CN105367569A - 一种化合物及其作为利奥西呱中间体的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种化合物,可用作利奥西呱及其衍生物的中间体。还公开了一种利用该中间体来制备利奥西呱的新方法,得到的利奥西呱产率和纯度高,有效地减少了副反应的发生,节约了生产成本。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域,具体涉及一种化合物5-取代-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-4,6-二胺、其作为中间体用于制备抗血栓栓塞性疾病药物利奥西呱(Riociguat)及其衍生物的应用。
技术背景
利奥西呱,英文名称Riociguat,中文名称为4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基(甲基)氨基甲酸甲酯、或者N-[4,6-二氨基-2-[1-[(2-氟苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶-3-基]-5-嘧啶基]-N-甲基氨基甲酸甲酯,其结构式如式I所示,CAS号为625115-55-1,该化合物最先报道于WO03095451,作为可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂起作用,且可以作为药剂用于预防或治疗心血管疾病,例如用于治疗高血压及心脏衰竭、稳定及不稳定的心绞痛。该药物由拜耳公司开发,用于治疗慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)、肺动脉高压(PAH),2013年被FDA批准上市。
专利WO03095451中首先公开了一条利奥西呱的合成路线,如下所示,
其中需要经过4,5,6-三氨基嘧啶化合物VI中的5号位氨基与氯甲酸甲酯反应得到中间体嘧啶氨基甲酸酯VII,最后采用碘甲烷等在氨基甲酸酯上进行选择性烷基化来得到目标物利奥西呱I。该条路线由于在嘧啶环上同时存在三个氨基,烷基化必然存在反应选择性问题,导致非目标氨基甲基化或者烷基化反应,产生结构和理化性质与利奥西呱相似的杂质比如VI中的4号位和/或6号位氨基与氯甲酸甲酯反应后得到的最终产物,给后期纯化或者杂质去除带来很大的困难,难以达到对原料药高纯度的质量要求。
专利CN102939289报道了一条新的工艺路线制备利奥西呱,如下所示:
该路线通过钯和锡试剂偶联,再还原硝基得到利奥西呱关键中间体4,5,6-三氨基嘧啶化合物VI,但是仍然避免不了像WO03095451中那样还得经过VI中嘧啶环的5号位氨基与氯甲酸甲酯反应来得到中间体嘧啶氨基甲酸酯,最后再形成利奥西呱,同样导致了上述的问题。而且,该路线采用了锡试剂,在医药领域是绝对慎用的。
发明内容
为了解决上述制备利奥西呱的合成工艺中存在的易发生副反应、易产生杂质、产品纯化困难等问题,本发明提供了一种新的制备利奥西呱的方法,其可以高效率地生产高纯度的利奥西呱。
为实现上述目的,本发明采用如下技术方案:改变现有技术的合成路线,提供全新的中间体化合物,从而以较低成本制备出高品质的利奥西呱。
因此,本发明的一个目的在于提供一种结构式II所示的化合物5-取代-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-4,6-二胺:
其中嘧啶环上5号位的取代基为LG,选自卤素或者磺酸基RSO3-,所述卤素选自氟、氯、溴、碘,所述R为C1-C6烷基或环烷基、取代或者未取代的芳香基,所述C1-C6烷基或环烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、环戊基、环己基等,所述取代或者未取代的芳香基选自苯基、苄基、对甲氧基苯基、对甲基苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、4-碘苯基、4-三氟甲基苯基、2,5-二氯苯基、3-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、4-溴甲基苯基、3-氰基苯基、2-溴-4-氟苯基、2,4-二氯苯基、5,6,7,8-四氢-2-萘基、4-叔丁基苯基、2,4,6-三甲基苯基等。
优选地,LG选自溴、碘、甲磺酸基CH3SO3-,此时化合物II分别为:
5-溴-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-4,6-二胺;
5-碘-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-4,6-二胺;
5-甲磺酸基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-4,6-二胺。
本发明的另一个目的在于提供一种上述化合物II的制备方法,该方法包括下述步骤:
在有机溶剂中,将结构式IV所示的1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒(简称脒中间体IV)与LG取代的丙二腈V在碱促进剂作用下进行环合反应,制得化合物II,其中LG的意义与上述限定的相同。
合成途径如下所示:
其中,所述有机溶剂选自二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、甲苯、二甲苯、二甲基乙酰胺(DMAC)、丙酮(AC)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、六甲基磷酰胺(HMPA)、四甲基尿素(TMU)、磷酸三乙酯(TEP)、磷酸三甲酯(TMP)、乙酸乙酯、乙酸异戊酯、以及它们两种以上的混合物;所述的碱促进剂为氢化钠、氢化钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、以及它们两种以上的混合物。
其中,环合反应温度为20-120℃。
本发明的再一个目的在于提供一种上述化合物II作为中间体用于制备利奥西呱及其衍生物的应用,当用于制备利奥西呱,提供一种制备利奥西呱的方法,包括如下步骤:
使化合物II与结构式III所示的N-甲基氨基甲酸甲酯发生亲核取代反应,制得结构式I所示的利奥西呱。合成途径如下所示:
该亲核取代反应可以在碱存在下进行,其中所述的碱为有机碱或者无机碱,其中无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢化钠中的一种或者两种以上混合物,所述的有机碱为三乙胺、DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)、三丁胺、吡啶中的一种或者两种以上混合物。
上述制备利奥西呱的方法中,碱用量与化合物II的摩尔比为1-5:1。
作为另一种选择,该亲核取代反应也可以不使用碱,此时化合物II和化合物III自身起到了缚酸剂的作用。
上述制备利奥西呱的方法中,化合物II与化合物III的摩尔比为1:1-5。
上述制备利奥西呱的方法中,反应在0-50℃温度下进行。
本发明设计的利奥西呱及其衍生物的制备方法中,通过在中间体II的嘧啶环上5号位引入更易参加亲核取代反应的离去基团LG,解决了利奥西呱合成过程中反应选择性问题,不致引起大量的副产物产生;同时反应条件温和,避免使用强碱危险试剂。而且,反应收率较高,所得到的产品纯度好,容易达到药品标准,从而降低了生产成本,具有显著的经济意义。
附图说明
图1为实施例4-6所得的利奥西呱的核磁共振图谱;
图2为实施例4-6所得的利奥西呱的质谱图。
具体实施方式
以下结合具体实施例及附图,对本发明作进一步说明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
本文中涉及到多种物质的添加量、含量及浓度,其中所述的百分含量,除特别说明外,皆指质量百分含量。
本文的实施例中,如果对于反应温度或操作温度没有做出具体说明,则该温度通常指室温。
在本发明中,术语“结构式n所示的化合物”、“结构式n所示的中间体”、“化合物n”和“中间体n”表示相同的意义,都是指编号为n的化合物,其中n是指编号I、II、III、IV、V。类似地,本文中有时将利奥西呱称为利奥西呱I,它们表示相同的意义。
本文中,为简要起见,有时将化合物II简称为“嘧啶环中间体II”或“中间体II”,它们表示相同的化合物;类似地,有时将中间体IV简称为“脒中间体IV”,它们表示相同的化合物。
化合物V和II中的取代基LG在化合物IV与化合物V的环合反应中不参与反应;但在化合物II与化合物III的亲核取代反应中作为离去基团。LG选自卤素或者磺酸基RSO3-,所述卤素选自氟、氯、溴、碘;优选氯、溴、碘;更优选溴、碘。所述R为C1-C6烷基或环烷基、取代或者未取代的芳香基,所述C1-C6烷基或环烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、环戊基、环己基等,所述取代或者未取代的芳香基选自苯基、苄基、对甲氧基苯基、对甲基苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、4-碘苯基、4-三氟甲基苯基、2,5-二氯苯基、3-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、4-溴甲基苯基、3-氰基苯基、2-溴-4-氟苯基、2,4-二氯苯基、5,6,7,8-四氢-2-萘基、4-叔丁基苯基、2,4,6-三甲基苯基等,更优选R是甲基。
优选地,用于上述化合物IV与化合物V的环合反应的有机溶剂可以是任何能够溶解脒中间体IV和中间体V、但不参与化学反应的有机溶剂或混合溶剂。例如,所述有机溶剂选自二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、甲苯、二甲苯、二甲基乙酰胺(DMAC)、丙酮(AC)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、六甲基磷酰胺(HMPA)、四甲基尿素(TMU)、磷酸三乙酯(TEP)、磷酸三甲酯(TMP)、乙酸乙酯、乙酸异戊酯、以及它们两种以上的混合物;更优选有机溶剂选自DMF、DMSO、甲苯、乙酸乙酯、以及它们两种以上的混合物。
优选地,用于上述化合物IV与化合物V的环合反应是在碱促进剂的作用下进行的,碱促进剂选自氢化钠、氢化钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、以及它们两种以上的混合物;更优选叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钠、碳酸钾。
优选地,上述化合物IV与化合物V的环合反应的反应温度为20-120℃。反应温度的下限为20℃,优选为22、25、28、30、32、35或40℃;其上限为120℃,优选为110、100、95、90、85、80、75、70、65或60℃。如果反应温度低于20℃,则反应速度过慢,或者反应不完全,影响生产效率;另一方面,如果反应温度超过120℃,则反应速度过快,有可能导致杂质的产生,影响中间体III的纯度和收率。
在一种具体实施方式中,化合物II与化合物III之间的亲核取代反应是在碱的催化下进行的,所述的碱为有机碱或者无机碱,其中无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢化钠中的一种或者两种以上混合物;所述的有机碱为三乙胺、DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)、三丁胺、吡啶中的一种或者两种以上混合物。
当使用碱作为催化剂时,碱用量与化合物II的摩尔比为1-5:1,比如可以是1:1、1.5:1、2:1、2.5:1、3:1、3.5:1、4:1、4.5:1或者5:1。本领域技术人员可以根据具体使用的试剂通过实验确定。
在另一种具体实施方式中,化合物II与化合物III之间的亲核取代反应不需要使用额外添加的碱作为催化剂,因为化合物II和化合物III本身就可以用作缚酸剂。
优选地,在本发明制备利奥西呱的方法中,化合物II与化合物III的摩尔比为1:1-5。即化合物III的相对用量要等于或高于化合物II的用量,这是因为化合物II的成本高于化合物III,基于化学平衡的原理,从经济角度考虑,化合物III的用量不低于化合物II。比如,化合物II与化合物III的摩尔比可以是1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4、1:4.5或者1:5。本领域技术人员可以根据具体使用的试剂通过实验确定。
化合物II与化合物III之间的亲核取代反应是在0-50℃温度下进行。反应温度的下限为0℃,优选为5、10、15或20℃;其上限为50℃,优选为48、45、43、40、38或35℃。如果反应温度低于0℃,则反应速度过慢,或者反应不完全,影响生产效率;另一方面,如果反应温度超过50℃,则反应速度过快,有可能导致副反应的发生,影响利奥西呱的纯度和收率。
本发明设计的合成工艺所得到的利奥西呱产率和纯度很高,有效地减少了副反应的发生,提高了药物品质,降低了生产成本。
实施例
一、试剂
试剂:溴代丙二腈,2-甲磺酸基丙二腈、2-碘代丙二腈、1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒、N-甲基氨基甲酸甲酯,均为化学纯,可直接使用或根据需要经过简单纯化;溶剂乙腈、甲苯、DMF、DMSO等以及其他试剂均为分析纯,直接使用;叔丁醇钾、甲醇钠、碳酸钾、三乙胺均为分析纯,这些试剂均购自中国医药(集团)上海化学试剂公司。
二、检测方法
1HNMR核磁共振仪采用BRUKER-400MHz.
质谱仪为液质联用仪(LCMS),型号:Agilent6120B,检测器:DAD,流动相A为水,流动相B为1%甲酸水溶液。检测条件:
时间(min) | A | B | 流速(ml/min) | 压力(bar) |
0 | 80 | 20 | 1.0 | 400 |
30 | 20 | 80 | 1.0 | 400 |
31 | 10 | 90 | 1.0 | 400 |
40 | 10 | 90 | 1.0 | 400 |
实施例1
5-溴-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-4,6-二胺(化合物II,LG为溴)的制备
100毫升三口瓶中加入1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒(化合物IV)(2.7g,10mmol)、甲醇钠(0.7g,15mmol)和甲苯35mL,室温搅拌下加入2-溴代丙二腈(1.43g,10mmol),用氮气置换三次,加热回流反应5小时,然后冷却到室温,有固体析出,过滤,滤饼用冷甲苯(20mL)洗涤。得到3.39g黄色固体,即为5-溴-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-4,6-二胺,收率82%。
1HNMR(DMSO-d6):δ=8.92(dd,1H),8.76(dd,1H),7.63(m,2H),7.54(m,2H),7.10(m,1H),6.76(brs,4H),5.68(s,2H)。
实施例2
5-甲磺酸基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-4,6-二胺(化合物II,LG为甲磺酸基)的制备
100毫升三口瓶中加入1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒(IV)(2.7g,10mmol)、叔丁醇钾(1.68g,15mmol)和35mLN,N-二甲基甲酰胺,室温搅拌下加入2-甲磺酸基丙二腈(1.6g,10mmol),用氮气置换三次,加热到80℃,搅拌反应5小时,冷却到室温,有固体析出,过滤,滤饼用冷甲苯(20mL)洗涤。得到3.65g黄色固体,即为5-甲磺酸基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-4,6-二胺,收率85%。
1HNMR(DMSO-d6):δ=8.92(dd,1H),8.72(dd,1H),7.64(m,2H),7.54(m,2H),7.10(m,1H),6.94(brs,4H),5.68(s,2H),3.59(s,3H)。
实施例3
5-碘-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-4,6-二胺(化合物II,LG为碘)的制备
100毫升三口瓶中加入1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒(IV)(2.7g,10mmol),碳酸钾(0.7g,15mmol)和30mL二甲基亚砜,室温搅拌下加入2-碘代丙二腈(1.91g,10mmol),用氮气置换三次,室温搅拌反应48小时,加入30mL水,有固体析出,滤饼用甲苯(20mL)洗涤,得到3.13g黄色固体,即为5-碘-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-4,6-二胺,收率68%。
1HNMR(DMSO-d6):δ=8.92(dd,1H),8.76(dd,1H),7.63(m,2H),7.54(m,2H),7.10(m,1H),6.76(brs,4H),5.72(s,2H)。
实施例4
利奥西呱I的制备
100毫升反应瓶中,加入实施例1中制备的化合物II(2.07g,5mmol)和30mLN,N-二甲基甲酰胺,缓慢加入碳酸钾(1.38g,10mmol),室温搅拌溶解后,升温至50℃搅拌,将N-甲基氨基甲酸甲酯III(0.45g,5mmol)溶于10mLN,N-二甲基甲酰胺中,缓慢滴加到反应体系中,滴毕维持反应温度,继续搅拌反应2小时,反应结束,冷却至室温,将反应体系缓慢倒入冷水中,有类黄色固体析出,过滤,滤饼用冷甲苯(20mL)洗涤,干燥,得到1.94g利奥西呱,收率85%。
MS:423(M+H)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(dd,J=8.1,1.6Hz,1H),8.60(dd,J=4.5,1.8Hz,1H),7.41–7.30(m,2H),7.29–7.18(m,1H),7.11(dd,J=8.5,6.4Hz,2H),6.39(d,J=8.2Hz,4H),5.81(s,2H),3.66(s,0.75H),3.54(s,2.25H),3.01(s,3H)
实施例5
利奥西呱I的制备
100毫升反应瓶中,加入实施例3中制备的化合物II(2.31g,5mmol)和30mLN,N-二甲基甲酰胺,缓慢加入三乙胺(0.51g,5mmol),室温搅拌溶解后,将N-甲基氨基甲酸甲酯III(0.9g,10mmol)溶于10mLN,N-二甲基甲酰胺中,缓慢滴加到反应体系中,滴毕维持室温继续搅拌反应3小时,反应结束,将反应体系缓慢倒入冷水中,有类黄色固体析出,过滤,滤饼用冷甲苯(20mL)洗涤,干燥,得到2g利奥西呱,收率90%。
实施例6
利奥西呱I的制备
100毫升反应瓶中,加入实施例2中制备的化合物II(2.15g,5mmol)和30mLN,N-二甲基甲酰胺,缓慢加入三乙胺(0.51g,5mmol),室温搅拌溶解后,冷却到0℃搅拌,将N-甲基氨基甲酸甲酯III(0.9g,10mmol)溶于10mLN,N-二甲基甲酰胺中,缓慢滴加到反应体系中,室温下继续搅拌反应2小时,反应结束,将反应体系缓慢倒入冰水中,有类黄色固体析出,过滤,滤饼用冷甲苯(20mL)洗涤,干燥,得到2g利奥西呱,收率90%。
Claims (10)
1.式II所示的化合物:
其中LG选自卤素或者磺酸基RSO3-,所述卤素选自氟、氯、溴、碘,所述R选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、环戊基、环己基、苯基、苄基、对甲氧基苯基、对甲基苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、4-碘苯基、4-三氟甲基苯基、2,5-二氯苯基、3-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、4-溴甲基苯基、3-氰基苯基、2-溴-4-氟苯基、2,4-二氯苯基、5,6,7,8-四氢-2-萘基、4-叔丁基苯基、2,4,6-三甲基苯基。
2.如权利要求1所述的化合物,其为
5-溴-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-4,6-二胺;
5-碘-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-4,6-二胺;或者
5-甲磺酸基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-4,6-二胺。
3.一种制备如权利要求1所述化合物的方法,包括如下步骤:
在有机溶剂中,将式IV所示的1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒与式V所示的LG取代的丙二腈在碱促进剂作用下进行环合反应,制得化合物II,其中LG选自卤素或者磺酸基RSO3-,所述卤素选自氟、氯、溴、碘,所述R选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、环戊基、环己基、苯基、苄基、对甲氧基苯基、对甲基苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、4-碘苯基、4-三氟甲基苯基、2,5-二氯苯基、3-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、4-溴甲基苯基、3-氰基苯基、2-溴-4-氟苯基、2,4-二氯苯基、5,6,7,8-四氢-2-萘基、4-叔丁基苯基、2,4,6-三甲基苯基,合成途径如下所示:
其中,所述有机溶剂选自二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、甲苯、二甲苯、二甲基乙酰胺(DMAC)、丙酮(AC)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、六甲基磷酰胺(HMPA)、四甲基尿素(TMU)、磷酸三乙酯(TEP)、磷酸三甲酯(TMP)、乙酸乙酯、乙酸异戊酯、以及它们两种以上的混合物;所述的碱促进剂为氢化钠、氢化钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、以及它们两种以上的混合物。
4.根据权利要求3所述的方法,其特征在于,环合反应温度为20-120℃。
5.一种制备利奥西呱的方法,包括如下步骤:
使化合物II与式III所示的N-甲基氨基甲酸甲酯发生亲核取代反应,制得式I所示的利奥西呱,合成途径如下所示:
6.根据权利要求5所述的方法,其特征在于,亲核取代反应温度范围为0-50℃。
7.根据权利要求5所述的方法,其特征在于,化合物II与化合物III的摩尔比为1:1-5。
8.根据权利要求5所述的方法,其特征在于,亲核取代反应中不添加碱。
9.根据权利要求5所述的方法,其特征在于,亲核取代反应在碱存在下进行,其中所述的碱为有机碱或者无机碱,其中无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢化钠中的一种或者两种以上混合物,所述的有机碱为三乙胺、DBU、三丁胺、吡啶中的一种或者两种以上混合物。
10.根据权利要求9所述的方法,其特征在于,碱用量与化合物II的摩尔比为1-5:1。
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