CN105367568A

CN105367568A - 一种制备利奥西呱的方法

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Publication number: CN105367568A
Application number: CN201510795441.XA
Authority: CN
Inventors: 申屠晓波; 黄悦
Original assignee: SHANGHAI JINGXIN BIOLOGICAL MEDICAL CO Ltd; Zhejiang Jingxin Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: SHANGHAI JINGXIN BIOLOGICAL MEDICAL CO Ltd; Zhejiang Jingxin Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2015-11-18
Filing date: 2015-11-18
Publication date: 2016-03-02
Anticipated expiration: 2035-11-18
Also published as: CN105367568B

Abstract

本发明公开了一种制备利奥西呱的新方法，包括如下步骤：制备结构式V所示的中间体N-取代苄基-N-甲基-2-氨基丙二腈，制备结构式III所示的5-(N-甲基)(R取代)苄氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-4,6-二胺，制备结构式II所示的5-甲氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-4,6-二胺，制备结构式I所示的利奥西呱。该方法得到的利奥西呱产率和纯度很高，有效地减少了副反应的发生，节约了生产成本。

Description

一种制备利奥西呱的方法

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种制备抗血栓栓塞性疾病药物利奥西呱(Riociguat)的新方法。

技术背景

利奥西呱，英文名称Riociguat，中文名称为4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基(甲基)氨基甲酸甲酯、或者N-[4,6-二氨基-2-[1-[(2-氟苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶-3-基]-5-嘧啶基]-N-甲基氨基甲酸甲酯，其结构式如式I所示，CAS号为625115-55-1，该化合物最先报道于WO03095451，作为可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂起作用，且可以作为药剂用于预防或治疗心血管疾病，例如用于治疗高血压及心脏衰竭、稳定及不稳定的心绞痛。该药物由拜耳公司开发，用于治疗慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)、肺动脉高压(PAH)，2013年被FDA批准上市。

专利WO03095451中首先公开了一条利奥西呱的合成路线，如下所示，

其中需要经过4,5,6-三氨基嘧啶化合物VI中的5号位氨基与氯甲酸甲酯反应得到中间体嘧啶氨基甲酸酯VII，最后采用碘甲烷等在氨基甲酸酯上进行选择性烷基化来得到目标物利奥西呱I。该条路线由于在嘧啶环上同时存在三个氨基，烷基化必然存在反应选择性问题，导致非目标氨基甲基化或者烷基化反应，产生结构和理化性质与利奥西呱相似的杂质比如VI中的4号位和/或6号位氨基与氯甲酸甲酯反应后得到的最终产物，给后期纯化或者杂质去除带来很大的困难，难以达到对原料药高纯度的质量要求。

专利CN102939289报道了一条新的工艺路线制备利奥西呱，如下所示：

该路线通过钯和锡试剂偶联，再还原硝基得到利奥西呱关键中间体4,5,6-三氨基嘧啶化合物VI，但是仍然避免不了像WO03095451中那样还得经过VI中嘧啶环的5号位氨基与氯甲酸甲酯反应来得到中间体嘧啶氨基甲酸酯，最后再形成利奥西呱，同样导致了上述的问题。而且，该路线采用了锡试剂，在医药领域是绝对慎用的。

专利CN104892459对上述工艺路线进行了进一步改进，采用N-甲基-N-甲酸甲酯-2-氨基丙二腈为起始原料与中间体脒IV进行闭环反应来直接生产利奥西呱，该路线避免了最后氨基甲酸酯和烷基化反应中的位置选择性问题，减少了相应的杂质形成，但是原料N-甲基-N-甲酸甲酯-2-氨基丙二腈及产物利奥西呱在闭环反应中处于高温状态，其中的氨基甲酸酯基团易遇高温降解而导致其他副反应产生。

发明内容

为了解决上述制备利奥西呱的合成工艺中存在的易发生副反应、易产生杂质、产品纯化困难等问题，本发明提供了一种新的制备利奥西呱的方法，其可以高效率地生产高纯度的利奥西呱。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种制备利奥西呱的方法，包括如下步骤：

步骤1，制备结构式V所示的N-取代苄基-N-甲基-2-氨基丙二腈(或称2-取代苄基(甲基)氨基丙二腈)，其中取代基R可以为氢、C1-C6直链或支链烷基、甲氧基，所述C1-C6直链或支链烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基等，R取代位置可以是苄基苯环上剩余5个取代位的任意一个以上位置、优选4号位；优选地，R为氢，即苄基上不发生取代。

中间体V的制备方法有多种，比如，可以采用下述3种合成途径进行制备：

1-1.将取代的丙二腈VII与甲胺进行亲核取代反应制得中间体2-甲氨基丙二腈VI，再对中间体VI进行苄基保护，得到中间体V；

1-2.将取代的丙二腈VII直接与N-甲基(R取代)苄胺进行反应，制得中间体V；

1-3.将取代的丙二腈VII与(R取代)苄胺进行亲核取代反应，制得2-(R取代)苄氨基丙二腈VII-1，再将中间体VII-1与卤代甲烷进行甲基化反应，得到中间体V。

其中取代的丙二腈VII中取代基为离去基团LG，选自卤素或者磺酸基R¹SO₃-，所述卤素选自氟、氯、溴、碘，所述R¹为C1-C6烷基或环烷基、取代或者未取代的芳香基，所述C1-C6烷基或环烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、环戊基、环己基等，所述取代或者未取代的芳香基选自苯基、苄基、对甲氧基苯基、对甲基苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、4-碘苯基、4-三氟甲基苯基、2,5-二氯苯基、3-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、4-溴甲基苯基、3-氰基苯基、2-溴-4-氟苯基、2,4-二氯苯基、5,6,7,8-四氢-2-萘基、4-叔丁基苯基、2,4,6-三甲基苯基等；更优选取代的丙二腈VII是溴代丙二腈。三种合成途径如下所示：

步骤2，制备结构式III所示的5-(N-甲基)(R取代)苄氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-4,6-二胺，其中R的意义与步骤(1)中限定的相同。

中间体III的制备方法有多种，比如，可以采用下述合成途径进行制备：

将步骤(1)中制备的中间体V与结构式IV所示的1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒(简称脒中间体IV)进行环合反应，得到苄基保护的嘧啶环中间体III。

步骤3，制备结构式II所示的5-甲氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-4,6-二胺。

中间体II的制备方法有多种，比如，可以采用下述合成途径进行制备：

将步骤(2)得到的嘧啶环中间体III进行还原反应，脱苄基保护，得到中间体II。

步骤4，制备结构式I所示的利奥西呱。

通过使步骤(3)得到的中间体II进行氨基甲酸酯化反应，得到利奥西呱。其中，氨基甲酸酯化反应有多种方式，比如，可以采用下述合成途径：

4-1.中间体II与氯甲酸甲酯在有机碱或者无机碱存在下进行氨基甲酸酯反应，得到利奥西呱I，所述的有机碱为三乙胺、DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)、三丁胺、吡啶中的一种或者两种以上混合物，所述的无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢化钠中的一种或者两种以上混合物；

4-2.中间体II与碳酸二甲酯进行氨基甲酸酯反应，得到利奥西呱I；

4-3.中间体II与卤代甲烷在缚酸剂以及二氧化碳存在下进行氨基甲酸酯反应，得到利奥西呱I，所述的卤代甲烷选自氯代甲烷、溴代甲烷、碘代甲烷，所述的缚酸剂选自碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)中的一种或者两种以上混合物。

步骤2-4的合成途径如下所示：

优选地，步骤(2)中脒中间体IV与中间体V的环合反应(或称关环反应)是在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、二甲基乙酰胺(DMAC)、丙酮(AC)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、六甲基磷酰胺(HMPA)、四甲基尿素(TMU)、磷酸三乙酯(TEP)、磷酸三甲酯(TMP)、乙酸乙酯、乙酸异戊酯、以及它们两种以上的混合物；反应温度为20-100℃。

优选地，步骤(3)中的还原脱苄基保护是通过钯碳(Pd/C)加氢反应进行的，钯碳加氢反应的压力为0.1-10MPa。

本发明的制备方法中，通过制备中间体II和中间体III，将嘧啶环上5号位的氨基进行N-烷基化，使得氮原子更活泼，当中间体III与氯甲酸甲酯或者碳酸二甲酯等进行氨基甲酸酯化反应时，5号位的氨基更加优先于4号位和6号位氨基进行反应，解决了反应选择性问题，从而避免产生非目标氨基(即4号位和6号位氨基)的甲基化或者烷基化反应，不致产生相应的杂质；而且，该路线解除了反应物及产物在高温反应中发生分解的隐忧。这样，得到的最终产物产率和纯度很高，便于提纯，大大节约了生产成本。

附图说明

图1为实施例9-11中所得的利奥西呱的核磁共振图谱；

图2为实施例9-11中所得的利奥西呱的质谱图。

具体实施方式

以下结合具体实施例及附图，对本发明作进一步说明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。

本文中涉及到多种物质的添加量、含量及浓度，其中所述的百分含量，除特别说明外，皆指质量百分含量。

本文的实施例中，如果对于反应温度或操作温度没有做出具体说明，则该温度通常指室温。

在本发明中，术语“结构式n所示的化合物”、“结构式n所示的中间体”、“化合物n”和“中间体n”表示相同的意义，都是指编号为n的化合物，其中n是指编号I、II、III、IV、V、VI、VII。类似地，本文中有时将利奥西呱称为利奥西呱I，它们表示相同的意义。

本文中，为简要起见，有时将中间体III简称为“嘧啶环中间体III”，它们表示相同的化合物；类似地，有时将中间体IV简称为“脒中间体IV”，它们表示相同的化合物。

本文中，(R取代)苄基是指苄基的苯环上含有取代基R(或称R取代基)，R取代位置可以是苄基苯环上除甲基外的剩余5个取代位的任意一个以上位置，优选4号位，当R为氢时，苄基上不含取代基，即为苄基。相对应地，(R取代)苄氨基是指苄氨基的苯环上含有R取代基，当R为氢时，苄氨基上不含取代基，即为苄氨基。

本文中，“苄基保护”或“脱苄基保护”是指“(R取代)苄基保护”或“脱(R取代)苄基保护”，R取代基始终保持在苯环上。

本文中，术语“氨基甲酸酯反应”和“氨基甲酸酯化反应”表示相同的意义。

结构式V、VII-1、III中的苯环上取代基R可以为氢、C1-C6直链或支链烷基、甲氧基，所述C1-C6直链或支链烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基等；优选地，R为氢。

化合物VII中的LG代表离去基团，其选自卤素或者磺酸基R¹SO₃-，所述卤素选自氟、氯、溴、碘，优选氯、溴、碘；所述R¹为C1-C6烷基或环烷基、取代或者未取代的芳香基，所述C1-C6烷基或环烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、环戊基、环己基等，所述取代或者未取代的芳香基选自苯基、苄基、对甲氧基苯基、对甲基苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、4-碘苯基、4-三氟甲基苯基、2,5-二氯苯基、3-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、4-溴甲基苯基、3-氰基苯基、2-溴-4-氟苯基、2,4-二氯苯基、5,6,7,8-四氢-2-萘基、4-叔丁基苯基、2,4,6-三甲基苯基等。

优选地，用于步骤(2)的环合反应的有机溶剂可以是任何能够溶解脒中间体IV和中间体V、但不参与化学反应的有机溶剂或混合溶剂。例如，所述有机溶剂选自二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、二甲基乙酰胺(DMAC)、丙酮(AC)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、六甲基磷酰胺(HMPA)、四甲基尿素(TMU)、磷酸三乙酯(TEP)、磷酸三甲酯(TMP)、乙酸乙酯、乙酸异戊酯、以及它们两种以上的混合物；更优选有机溶剂选自DMF、DMSO、乙酸乙酯、以及它们两种以上的混合物。

优选地，步骤(2)的环合反应的反应温度为20-100℃。反应温度的下限为20℃，优选为22、25、28、30、32、35或40℃；其上限为100℃，优选为95、90、85、80、75、70、65或60℃。如果反应温度低于20℃，则反应速度过慢，或者反应不完全，影响工作效率；另一方面，如果反应温度超过100℃，则反应速度过快，有可能导致杂质的产生，影响中间体III的纯度和收率。

优选地，步骤(3)中钯碳加氢反应的压力为0.1-10MPa。反应压力的下限为0.1-10MPa，优选为0.3、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5或3MPa；为其上限为10MPa，优选为9.5、9.0、8.5、8.0、7.5、7.0、6.5或6.0MPa。如果反应压力低于0.1MPa，则反应速度过慢，影响工作效率；另一方面，如果反应压力超过10MPa，则反应速度并不会取得相应比例的提高，而且对反应设备的压力要求较高，生产成本趋于增加。

对于步骤(1)的中间体V的制备方式，本领域技术人员可以做出多种选择，并且对每种方式所使用的试剂和反应条件进行常规选择或者通过实验确定。

步骤(4)的氨基甲酸酯化反应是将中间体II的嘧啶环上5号位的甲氨基上引入甲酸酯基。本领域技术人员可以对这种氨基甲酸酯反应做出多种选择，并且对每种方式所使用的试剂和反应条件进行常规选择或者通过实验确定。

本发明设计的合成工艺所得到的利奥西呱产率和纯度很高，有效地减少了副反应的发生，提高了药物品质，降低了生产成本。

实施例

一、试剂

试剂：溴代丙二腈、甲胺盐酸盐、苄氯、氯甲酸甲酯，甲基苄胺、苄胺、碘甲烷、碳酸二甲酯均为化学纯，可直接使用或根据需要经过简单纯化；溶剂乙腈、乙酸乙酯、DMF、DMSO、二氯甲烷、吡啶、叔丁醇等均为分析纯，直接使用；碳酸钾、碳酸氢钠、无水硫酸钠、甲醇钠、钯碳等均为分析纯，直接使用。试剂均购自中国医药(集团)上海化学试剂公司。

二、检测方法

¹HNMR核磁共振仪采用BRUKER-400MHz。

质谱仪(液质联用(LCMS))，型号：Agilent6120B，检测器为DAD，流动相A为水，流动相B为1％甲酸水溶液。检测条件：

时间(min)	A	B	流速(ml/min)	压力(bar)
					0	80	20	1.0	400
30	20	80	1.0	400
					31	10	90	1.0	400
40	10	90	1.0	400

实施例1

2-甲氨基丙二腈VI的合成

在250mL三口瓶中加入溴代丙二腈(7.25g，50mmol)和乙腈(100mL)，冷却到0℃，加入碳酸钾(13.8g,100mmol)，分批加入甲胺盐酸盐(10.2g,75mmol)，搅拌2小时后过滤除去固体，母液浓缩，用乙酸乙酯(100mL)溶解，用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL×2)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到3.8g棕色固体，即为2-甲氨基丙二腈，可直接用于下一步反应。

1-H-NMR:(DMSO-d6,400M),5.0(S，1H),3.7(s,1H),3.0(s,3H)

实施例2

2-苄基(甲基)氨基丙二腈V的合成

在250mL三口瓶中，将实施例1中制备的2-甲氨基丙二腈(1.9g，20mmol)加入乙腈(20mL)中，冷却到0℃，然后加入碳酸钾(5.52g,40mmol)，再加入苄氯(2.77，22mmol)，搅拌2小时后过滤除去固体，母液浓缩，用乙酸乙酯(100ml)溶解，用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL×2)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到3.5g棕色固体，即为2-苄基(甲基)氨基丙二腈，可直接用于下一步反应。

1-H-NMR:(DMSO-d6,400M),7.1-7.3(m,5H),5.0(s,2H),4.0(s,1H),3.2(s,3H)

实施例3

2-苄基(甲基)氨基丙二腈V的合成

在250mL三口瓶中加入溴代丙二腈(7.25g，50mmol)和乙腈(100mL)，冷却到0℃，加入碳酸钾(13.8g,100mmol)，分批加入N-甲基苄胺(6.05g,50mmol)，搅拌2小时后过滤除去固体，母液浓缩，用乙酸乙酯(100mL)溶解，用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL×2)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到7.4g棕色固体，即为2-苄基甲基(氨基)丙二腈，直接用于下一步反应。

实施例4

2-苄基(甲基)氨基丙二腈V的合成

在250mL三口瓶中加入溴代丙二腈(7.25g，50mmol)和乙腈(100mL)，冷却到0℃，加入碳酸钾(13.8g,100mmol)，分批加入苄胺(5.35g,50mmol)，搅拌2小时后过滤除去固体，母液浓缩，用乙酸乙酯(100mL)溶解，用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL×2)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到棕色油状物。将上述油状物直接溶于50mL二氯甲烷中，加入碳酸钾(13.8g,100mmol)，缓慢滴加溶于10mL二氯甲烷中的碘甲烷(7.1g,50mol)，室温搅拌4小时，过滤除去固体，加入100mL水萃取，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到棕色油状物，即为2-苄基(甲基)氨基丙二腈，直接用于下一步反应。

实施例5

5-(N-甲基)苄氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-4,6-二胺(即中间体III)的合成

250毫升三口瓶中加入2-苄基(甲基)氨基丙二腈V(7.4g,40mmol)、1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒(化合物IV)(10.68g,40mmol)、DMF(50mL)、甲醇钠(108mg,20mmol)，用氮气置换三次，加热到100℃，反应5小时。然后冷却到室温，加入水(100mL)，有固体析出，收集固体。用DMF-乙酸乙酯(1:1,50mL)混合溶剂重结晶，得到13.6g黄色固体，即为产物中间体III，收率75％。

MS:455(M+H)

1-H-NMR(DMSO-d6,400M)

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ，9.00(dd,J＝8.1,1.7Hz,1H),8.73(dd,J＝4.5,1.6Hz,1H),8.32(s,1H),7.56–7.31(m,5H),6.17(bs,4H),5.80(s,2H),4.65(s,1H),3.65(3H)

实施例6

250毫升三口瓶中加入2-苄基(甲基)氨基丙二腈V(7.4g,40mmol)、1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒(化合物IV)(10.68g,40mmol)、DMSO(50mL)、甲醇钠(108mg,20mmol)，用氮气置换三次，室温反应20小时，加入水(100mL)，用乙酸乙酯萃取，浓缩有机相，300目硅胶柱层析(柱型号24*500mm；流动相：二氯甲烷：甲醇＝10:1)，得到1.86g黄色固体，即为产物中间体III，收率10％。

实施例7

5-甲氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-4,6-二胺(中间体II)的合成

250mL三口瓶中加入上述实施例5或实施例6中所得到的中间体III(10g，220mmol)，加入钯碳(Pd/C)(10％,200mg)和DMF(40mL)，常压(0.1MPa)加氢反应5小时，HPLC检测无原料残留。过滤除去钯碳，溶液中加入水(80mL)，有固体析出，得到灰色产物6g，即为5-甲氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-4,6-二胺(中间体II)，收率75％。

¹HNMR(DMSO-d₆)：δ＝8.84(dd，1H)，8.72(dd，1H)，7.64(m，2H)，7.52(m，2H)，7.10(m，1H)，6.42(brs，4H)，6.02(brs，1H)，5.52(s，2H)，2.82(s，3H)。

MS:365(M+H)

实施例8

250mL三口瓶中加入上述实施例5或实施例6中所得到的中间体III(10g，220mmol)，加入钯碳(Pd/C)(10％,200mg)和DMF(40mL)，10MPa加氢反应1小时，HPLC检测无原料残留。过滤除去钯碳，溶液中加入水(80mL)，有固体析出，得到灰色产物6.4g，即为中间体II，收率80％。

实施例9

利奥西呱I的合成：

250mL三口瓶中加入上述实施例7或实施例8中所得到的中间体II(7.28g,20mmol)、DMF(30mL)和吡啶(1.6g,40mmol)，冷却到0-5℃，加入氯甲酸甲酯(2.35g,25mmol)，滴加完毕搅拌30分钟。加水(60mL)，有固体析出，过滤收集固体，固体用甲醇(30mL)洗涤，50℃烘干得到5g产物，即为利奥西呱，收率60％。

MS＝423(M+H)

1-H-NMR(DMSO-d6,400M)

1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),8.60(dd,J＝4.5,1.8Hz,1H),7.41–7.30(m,2H),7.29–7.18(m,1H),7.11(dd,J＝8.5,6.4Hz,2H),6.39(d,J＝8.2Hz,4H),5.81(s,2H),3.66(s,0.75H),3.54(s,2.25H),3.01(s,3H)

实施例10

利奥西呱I的合成：

250mL三口瓶中加入上述实施例7或实施例8中所得到的中间体II(3.64g,10mmol)、叔丁醇50mL，室温条件下加入碳酸二甲酯(3.6g,40mmol)，滴加完毕搅拌72小时。浓缩溶剂，加入20mL水，有固体析出，过滤收集固体，固体用甲醇(30mL)洗涤，50℃烘干，得到1.27g产物，即为利奥西呱，收率30％。

实施例11

利奥西呱I的合成：

250mL三口瓶中加入上述实施例7或实施例8中所得到的中间体II(3.64g,10mmol)和DMF(30mL)，室温条件下通入二氧化碳30min，反应体系变浑浊，保持二氧化碳的持续通入，加入碘甲烷(1.42g,10mmol)，完毕搅拌2小时。加入20mL水，有固体析出，过滤收集固体，固体用甲醇(30mL)洗涤，50℃烘干，得到2.74g产物，即为利奥西呱，收率62％。

Claims

1.一种制备利奥西呱的方法，包括如下步骤：

步骤1，制备结构式V所示的中间体N-取代苄基-N-甲基-2-氨基丙二腈，其中取代基R为氢或甲氧基；

步骤2，制备结构式III所示的5-(N-甲基)(R取代)苄氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-4,6-二胺，其中R的意义与步骤(1)中限定的相同：将步骤(1)中制备的中间体V与结构式IV所示的1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒进行环合反应，得到苄基保护的嘧啶环中间体III；

步骤3，制备结构式II所示的5-甲氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-4,6-二胺：将步骤(2)得到的嘧啶环中间体III进行还原反应，脱苄基保护，得到中间体II；

步骤4，制备结构式I所示的利奥西呱：通过使步骤(3)得到的中间体II进行氨基甲酸酯化反应，得到利奥西呱，

其中步骤2-4如下所示：

2.根据权利要求1的方法，其特征在于，步骤(1)中中间体V的制备方法选自下述合成途径：

将取代的丙二腈VII与甲胺进行亲核取代反应制得中间体2-甲氨基丙二腈VI，再对中间体VI进行苄基保护，得到中间体V；

将取代的丙二腈VII直接与N-甲基(R取代)苄胺进行反应，制得中间体V；或者

将取代的丙二腈VII与(R取代)苄胺进行亲核取代反应，制得2-(R取代)苄氨基丙二腈VII-1，再将中间体VII-1与卤代甲烷进行甲基化反应，得到中间体V，

其中取代的丙二腈VII中取代基为离去基团LG，选自卤素或者磺酸基R¹SO₃-，所述卤素选自氟、氯、溴、碘，所述R¹选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、环戊基、环己基、苯基、苄基、对甲氧基苯基、对甲基苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、4-碘苯基、4-三氟甲基苯基、2,5-二氯苯基、3-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、4-溴甲基苯基、3-氰基苯基、2-溴-4-氟苯基、2,4-二氯苯基、5,6,7,8-四氢-2-萘基、4-叔丁基苯基、2,4,6-三甲基苯基，

三种合成途径如下所示：

3.根据权利要求1的方法，其特征在于，步骤(4)中利奥西呱的制备方法选自下述合成途径：

中间体II与氯甲酸甲酯在有机碱或者无机碱存在下进行氨基甲酸酯反应，得到利奥西呱，所述的有机碱为三乙胺、DBU、三丁胺、吡啶中的一种或者两种以上混合物，所述的无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢化钠中的一种或者两种以上混合物；

中间体II与碳酸二甲酯进行氨基甲酸酯反应，得到利奥西呱；或者

中间体II与卤代甲烷在缚酸剂以及二氧化碳存在下进行氨基甲酸酯反应，得到利奥西呱I，所述的卤代甲烷选自氯代甲烷、溴代甲烷、碘代甲烷，所述的缚酸剂选自碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、DBU中的一种或者两种以上混合物。

4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述取代的丙二腈是溴代丙二腈。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其特征在于，中间体V和中间体III的结构式中的R为氢。

6.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，步骤(2)中1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒IV与中间体V的环合反应是在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、二甲基乙酰胺(DMAC)、丙酮(AC)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、六甲基磷酰胺(HMPA)、四甲基尿素(TMU)、磷酸三乙酯(TEP)、磷酸三甲酯(TMP)、乙酸乙酯、乙酸异戊酯、以及它们两种以上的混合物。

7.根据权利要求6的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自DMF、DMSO、乙酸乙酯、以及它们两种以上的混合物。

8.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述环合反应的反应温度为20-100℃。

9.根据权利要求1的方法，其特征在于，步骤(3)中所述的还原反应采用钯碳加氢的方式进行。

10.根据权利要求8的方法，其特征在于，步骤(3)中脱苄基保护，钯碳加氢反应的压力为0.1MPa-10MPa。