CN105367489A - 一种以磺胺吡啶为原料合成柳氮磺吡啶的方法 - Google Patents

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徐伏彪
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Abstract

本发明公开了一种柳氮磺吡啶的合成方法。该合成方法为，第一步将磺胺吡啶在盐酸和亚硝酸异戊酯作用下于THF溶剂中使用管式反应器进行重氮化反应，得到重氮盐；第二步，将重氮盐与水杨酸在氢氧化钠水溶液中发生偶合反应。本发明的合成方法中，以磺胺吡啶为起始原料，由先至后依次经重氮化反应、偶合反应，得到柳氮磺吡啶。重氮化反应-偶合反应具有较高的转化率且副反应较少，由此提高产品的纯度，保证了收率。另外，磺胺吡啶来源易得，降低了生产成本，具有较大的工业生产价值。

Description

一种以磺胺吡啶为原料合成柳氮磺吡啶的方法
技术领域
本发明涉及柳氮磺吡啶的技术领域，尤其涉及一种以磺胺吡啶为原料合成柳氮磺吡啶的方法。
背景技术
柳氮磺吡啶(SASP)，又名为5-[对-(2-吡啶胺磺酰基)苯]偶氮水杨酸。分子式为C18H14N4O5S，分子量：398.39。其分子结构式如下：
SASP主要用于治疗非特异性溃疡性结肠炎，本品对结缔组织有特别的亲和力，并以肠壁中释放磺胺吡啶和5-氨基水杨酸而起治疗作用，临床还用于治疗风湿性关节炎。该产品尽管是老产品，但市场需求仍很大，尤其是对其质量要求越来越高。
现有技术中，但对其提纯方法的研究披露甚少。英国专利GB11296655公开了一种柳氮磺吡啶的合成方法，该方法以4-(4-乙酰氧基-3-羰基甲氧基苯基偶氮)-苯磺酰氯(化合物5)为起始原料，在吡啶作用下和2-氨基吡啶缩合生成化合物6，然后化合物6在盐酸作用下水解生成1，合成路线具体如下：
此方法的起始原料4-(4-乙酰氧基-3-羰基甲氧基苯基偶氮)-苯磺酰氯目前没有市售且合成较为困难方法，来源较少；另外，该方法由于存在水解反应，其收率和产品的纯度不够理想。
发明内容
有鉴于此，本发明提供一种以磺胺吡啶为原料合成柳氮磺吡啶的方法，经该方法得到的提纯产品的纯度较高和收率。
一种以磺胺吡啶为原料合成柳氮磺吡啶的方法，包括以下步骤：
(1)将磺胺吡啶在盐酸和亚硝酸异戊酯作用下于THF溶剂中使用管式反应器进行重氮化反应，得到重氮盐(化合物A)，反应式如下，
(2)将所述化合物A与水杨酸在氢氧化钠水溶液中发生偶合反应，得到柳氮磺吡啶(化合物B)
前述步骤(1)中，作为本发明的管式反应器可采用本领域通用的，对其具体型号及规格不做限定。较佳地，管式反应器的管长为4～6m。反应原料进入管式反应器的进料速率为42～55mL/min，反应原料在管式反应器中的停留时间为15～40s。可以理解的是，停留时间即为完成反应的时间。
管式反应器不仅能显著缩短反应时间，还能显著提高收率。
催化剂盐酸和重氮化试剂亚硝酸异戊酯的用量在本发明中无特殊限定。例如，较佳地，以磺胺吡啶的物质量为1计，盐酸的物质量为1.5～3，亚硝酸异戊酯的物质量为1.06～1.14。为提供该反应的收率，反应温度可以为0～5℃。温度过高容易导致产物重氮化盐不太稳定。。
重氮化反应结束后，可不对反应液进行分离操作。可将反应得到的混合液直接添加至下步的反应中。
前述步骤(2)中，基于提高总收率之目的，以磺胺吡啶的物质量为1计，水杨酸的物质量为1～1.5，优选为1.3。氢氧化钠的用量根据水和反应pH的不同而做出相应的调节。这里，反应pH较好地为10～11。偶合反应的温度以5～10℃为宜，于此温度下反应时间为1～3h。
作为本发明的分离操作，无特殊的限定。但基于提高纯度之目的操作简单的手段，可向偶合反应产物液中加入有机溶剂，再加入酸调节pH至酸性，而后降温至析出晶体。
这里，有机溶剂选自THF、DMF、丙酮中的任意一种或两种以上，优选THF。酸性的pH优选为2.5～3.5，调节pH所用酸采用任何形式的酸。析出晶体的温度优选为25～35℃。
本发明的合成方法中，以磺胺吡啶为起始原料，由先至后依次经以亚硝酸异戊酯为重氮化试剂和THF为溶剂的重氮化反应、偶合反应，得到柳氮磺吡啶。重氮化反应-偶合反应具有较高的转化率且副反应较少，由此提高产品的纯度，保证了收率。另外，磺胺吡啶来源易得，降低了生产成本，具有较大的工业生产价值。
具体实施方式
下面结合实施例来进一步说明本发明的技术方案。
实施例1
将磺胺吡啶和物质量为1.5的盐酸(以磺胺吡啶的物质量为1计)充分混合，形成A反应液；将物质量为1.14(以磺胺吡啶的物质量为1计)亚硝酸异戊酯和质量为5的THF(以磺胺吡啶的物质量为1)计充分混合形成B反应液。将A反应液和B反应液经蠕动泵以42mL/min进料速率分别向管式反应器输送，经Y形管混合后进入管式反应器(控制其中温度为0℃)。待停留40s后，出料。采用公知的方法分离出重氮盐中间体，将此命名为A。
在反应瓶中置入物质量为1的水杨酸和部分氢氧化钠(以磺胺吡啶的物质量为1计)。待控温至5℃后，将上述A慢慢开始滴入至上述反应瓶中，并同时滴加剩余氢氧化钠溶液以控制反应液的pH值为10，使反应启动。该氢氧化钠的用量为2(以磺胺吡啶的物质量为1计)。待反应3h，停止反应。向反应混合液中加入丙酮，再加入酸调节pH至2.5，升温回流一段时间。再降温至25℃以析出晶体。过滤出该晶体，并对晶体进行洗涤数次，得到柳氮磺吡啶。本例收率为90.4％，经HLPC测试纯度为97.0％。
实施例2
将磺胺吡啶和物质量为3的盐酸(以磺胺吡啶的物质量为1计)充分混合，形成A反应液；将物质量为1.06(以磺胺吡啶的物质量为1计)亚硝酸异戊酯和质量为10的THF(以磺胺吡啶的物质量为1)计充分混合形成B反应液。将A反应液和B反应液经蠕动泵以55mL/min进料速率分别向管式反应器输送，经Y形管混合后进入管式反应器(控制其中温度为5℃)。待停留15s后，出料。采用公知的方法分离出重氮盐中间体，将此命名为A。
在反应瓶中置入物质量为1.5的水杨酸和部分氢氧化钠(以磺胺吡啶的物质量为1计)。待控温至10℃后，将上述A慢慢开始滴入至上述反应瓶中，并同时滴加剩余氢氧化钠溶液以控制反应液的pH值为11，使反应启动。该氢氧化钠的用量为6(以磺胺吡啶的物质量为1计)。待反应1h，停止反应。向反应混合液中加入DMF，再加入酸调节pH至3.5，升温回流一段时间。再降温至30℃以析出晶体。过滤出该晶体，并对晶体进行洗涤数次，得到柳氮磺吡啶。本例收率为91.6％，经HLPC测试纯度为97.4％。
实施例3
将磺胺吡啶和物质量为2.2的盐酸(以磺胺吡啶的物质量为1计)充分混合，形成A反应液；将物质量为1.10(以磺胺吡啶的物质量为1计)亚硝酸异戊酯和质量为7的THF(以磺胺吡啶的物质量为1)计充分混合形成B反应液。将A反应液和B反应液经蠕动泵以42mL/min进料速率分别向管式反应器输送，经Y形管混合后进入管式反应器(控制其中温度为3℃)。待停留40s后，出料。采用公知的方法分离出重氮盐中间体，将此命名为A。
在反应瓶中置入物质量为1.25的水杨酸和部分氢氧化钠(以磺胺吡啶的物质量为1计)。待控温至7℃后，将上述A慢慢开始滴入至上述反应瓶中，并同时滴加剩余氢氧化钠溶液以控制反应液的pH值为10.5，使反应启动。该氢氧化钠的用量为4(以磺胺吡啶的物质量为1计)。待反应3h，停止反应。向反应混合液中加入THF，再加入酸调节pH至3，升温回流一段时间。再降温至30℃以析出晶体。过滤出该晶体，并对晶体进行洗涤数次，得到柳氮磺吡啶。本例收率为93.3％，经HLPC测试纯度为98.5％。
实施例4
将磺胺吡啶和物质量为2的盐酸(以磺胺吡啶的物质量为1计)充分混合，形成A反应液；将物质量为1.1(以磺胺吡啶的物质量为1计)亚硝酸异戊酯和质量为7的THF(以磺胺吡啶的物质量为1)计充分混合形成B反应液。将A反应液和B反应液经蠕动泵以47mL/min进料速率分别向管式反应器输送，经Y形管混合后进入管式反应器(控制其中温度为3℃)。待停留27s后，出料。采用公知的方法分离出重氮盐中间体，将此命名为A。
在反应瓶中置入物质量为1.3的水杨酸和部分氢氧化钠(以磺胺吡啶的物质量为1计)。待控温至7℃后，将上述A慢慢开始滴入至上述反应瓶中，并同时滴加剩余氢氧化钠溶液以控制反应液的pH值为10，使反应启动。该氢氧化钠的用量为4(以磺胺吡啶的物质量为1计)。待反应1.5h，停止反应。向反应混合液中加入THF，再加入酸调节pH至3，升温回流一段时间。再降温至30℃以析出晶体。过滤出该晶体，并对晶体进行洗涤数次，得到柳氮磺吡啶。本例收率为94.9％，经HLPC测试纯度为98.6％。
对比例
步骤(1)中不采用管式反应器，其它均同实施例4。本例中，本例收率为90.2％，经HLPC测试纯度为98.6％。
从上述对比例和实施例4的收率来看，实施例4中采用管式反应器显著提高而来收率。
由于本发明中所涉及的各工艺参数的数值范围在上述实施例中不可能全部体现，但本领域的技术人员完全可以想象到只要落入上述该数值范围内的任何数值均可实施本发明，当然也包括若干项数值范围内具体值的任意组合。此处，出于篇幅的考虑，省略了给出某一项或多项数值范围内具体值的实施例，此不应当视为本发明的技术方案的公开不充分。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细工艺设备和工艺流程，但本发明并不局限于上述详细工艺设备和工艺流程，即不意味着本发明必须依赖上述详细工艺设备和工艺流程才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (9)

1.一种以磺胺吡啶为原料合成柳氮磺吡啶的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将磺胺吡啶在盐酸和亚硝酸异戊酯作用下于THF溶剂中使用管式反应器进行重氮化反应，得到重氮盐(化合物A)，反应式如下，
(2)将所述化合物A同水杨酸在氢氧化钠水溶液中发生偶合反应，得到柳氮磺吡啶(化合物B)，反应式如下，
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中：
反应原料进入管式反应器的进料速率为42～55mL/min，反应原料在管式反应器中的停留时间为15～40s；
优选地，所述管式反应器的管长为4～6m。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中：
优选地，所述重氮化反应的反应温度为0～5℃；
所述盐酸的物质量为1.5～3，以磺胺吡啶的物质量为1计；
优选地，所述亚硝酸异戊酯的物质量为1.06～1.14，以磺胺吡啶的物质量为1计；
优选地，所述THF的质量为5～10，以磺胺吡啶的物质量为1计。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中：
所述水杨酸的物质量为1～1.5，以磺胺吡啶的物质量为1计。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中：
所述氢氧化钠的物质量为2～6，以磺胺吡啶的物质量为1计。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中：
所述偶合反应的温度为5～10℃，反应时间为1～3h。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中：
所述偶合反应在pH为10～11下进行。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中之后还包括采用从偶合反应的反应产物中分离出柳氮磺吡啶；所述分离具体为，将所得偶合反应产物液中加入有机溶剂，再加入酸调节pH至酸性，而后降温至析出晶体，该晶体为柳氮磺吡啶。
9.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂选自THF、DMF、丙酮中的任意一种或两种以上；
优选地，所述酸性pH为2.5～3.5；
优选地，析出晶体的温度为25～35℃。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108264481A (zh) * 2017-01-03 2018-07-10 江苏瑞科医药科技有限公司 柳氮磺吡啶晶型及其制备方法
CN112979540A (zh) * 2019-12-17 2021-06-18 浙江瑞博制药有限公司 重氮偶合工艺
CN115010660A (zh) * 2022-07-15 2022-09-06 天和药业股份有限公司 一种柳氮磺吡啶的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1566097A (zh) * 2003-07-01 2005-01-19 上海三维制药有限公司 5－〔对－（2－吡啶胺磺酰基）苯〕偶氮水杨酸纯化工艺

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1566097A (zh) * 2003-07-01 2005-01-19 上海三维制药有限公司 5－〔对－（2－吡啶胺磺酰基）苯〕偶氮水杨酸纯化工艺

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
金灿、林晓清、苏为科: "柳氮磺胺吡啶的合成工艺改进", 《合成化学》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108264481A (zh) * 2017-01-03 2018-07-10 江苏瑞科医药科技有限公司 柳氮磺吡啶晶型及其制备方法
CN112979540A (zh) * 2019-12-17 2021-06-18 浙江瑞博制药有限公司 重氮偶合工艺
CN112979540B (zh) * 2019-12-17 2024-04-05 浙江瑞博制药有限公司 重氮偶合工艺
CN115010660A (zh) * 2022-07-15 2022-09-06 天和药业股份有限公司 一种柳氮磺吡啶的制备方法

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