CN105348251A - 一种3,4-亚甲二氧基苯胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种应用于化学合成领域中的3,4-亚甲二氧基苯胺的制备方法，所述方法包括如下步骤：（1）将稀硝酸加入反应罐中升温；（2）向上述反应罐中缓慢滴加1,2-亚甲二氧基苯，同时剧烈搅拌，滴加完毕后保温；（3）降温后过滤得到湿品3,4-亚甲二氧基硝基苯，纯化水洗涤至pH值中性，真空干燥，得到3,4-亚甲二氧基硝基苯；（4）将3,4-亚甲二氧基硝基苯与镍催化剂、反应溶剂投入高压反应釜中，升温，通入氢气，反应结束后滤除催化剂，减压蒸馏去除低沸物后进行高真空蒸馏，收集馏分，得到3,4-亚甲二氧基苯胺。该方法具有采用硝化、氢化还原工艺，三废处理少，收率高，选择性好，产品容易处理，产品收率高和质量好，硝酸与氢化催化剂和氢化有机溶剂可回收套用等优点。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成领域中的一种以1,2-亚甲二氧基苯为原料制备3,4-亚甲二氧基苯胺的方法。
背景技术
3,4-亚甲二氧基苯胺，又称胡椒胺，分子式为C7H7NO2，胡椒胺是一种非常重要的染料和医药中间体，以它为原料可以开发出多种高附加值的下游产品，如合成抗氧化剂和药物中间体芝麻酚，制备抗菌药奥索利酸和西诺沙星，合成治疗肝脏疾病的药物以及抗肿瘤的药物，胡椒胺的应用非常广泛，国内外均有较大的市场需求。
目前胡椒胺的制备主要有两条制备工艺路线，一种为以1,2-亚甲二氧基苯为原料经卤化、重氮化的方法进行制备，另一种为以1,2-亚甲二氧基苯为原料经硝化、还原的方法进行制备。但卤化重氮化工艺在后步的成品与未反应的中间体很难分离，无法实现工业化，目前工业化大多采用硝化、还原工艺，而还原工艺中的硫化碱方法收率低，在碱性介质下，氨基化合物容易被氧化，应用很少；金属还原环境污染严重，废水废渣处理十分困难。因此，研制开发一种3,4-亚甲二氧基苯胺的制备方法是目前亟待解决的新课题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种3,4-亚甲二氧基苯胺的制备方法，该方法以1,2-亚甲二氧基苯为原料，其中硝化反应采用高温恒温缓慢给料及快速搅拌，反应过程比较平和，避免了因温度暴涨而造成的副反应增多和质量收率差的不利影响，该方法收率高、成本低、操作简单、实现了硝酸与氢化催化剂和氢化有机溶剂的回收套用、适合工业化大生产，生产出的3,4-亚甲二氧基苯胺含量高、杂质少。
本发明的目的是这样实现的：一种3,4-亚甲二氧基苯胺的制备方法，所述方法包括如下步骤：
（1）将稀硝酸加入反应罐中升温；
（2）向上述反应罐中缓慢滴加1,2-亚甲二氧基苯，同时剧烈搅拌，滴加完毕后保温；
（3）降温后过滤得到湿品3,4-亚甲二氧基硝基苯，纯化水洗涤至pH值中性，真空干燥，得到3,4-亚甲二氧基硝基苯；
（4）将3,4-亚甲二氧基硝基苯与镍催化剂、反应溶剂投入高压反应釜中，升温，通入氢气，反应结束后滤除催化剂，减压蒸馏去除低沸物后进行高真空蒸馏，收集馏分，得到3,4-亚甲二氧基苯胺；
在步骤（1）中，所述的稀硝酸浓度为15%-30%，优选浓度为20%-25%，所述升温达到的温度为50-70℃，优选温度为50-60℃；所述的1,2-亚甲二氧基苯与硝酸的摩尔比1:1.5-3，优选的1,2-亚甲二氧基苯与硝酸的摩尔比1:2.0-3；在步骤（2）中，所述的缓慢滴加的速度为0.2-0.5g/min，优选滴加的速度为0.3-0.4g/min；所述剧烈搅拌的速度为300-600r/min，优选剧烈搅拌的速度为400-600r/min；所述的保温时间为0.3-1小时，优选保温时间为0.5小时；在步骤（1）中，所述的稀硝酸为浓硝酸稀释配制或回收套用，稀硝酸可套用的批次为10-30批；在步骤（3）中，所述降温至温度范围为15-25℃，优选降温至20℃；所述干燥为在40℃真空0.09MPa下进行干燥；在步骤（4）中，所述的反应溶剂选自乙醇、丙酮、甲苯、乙酸乙酯中的一种或几种，所述的反应溶剂可回收套用；在步骤（4）中，所述升温达到的温度为50-90℃，优选升温达到的温度为60℃，所述的通氢为在一定压力下持续通氢反应，然后间歇通氢至氢气压不变为止；所述持续通氢的压力为1.5-4.0MPa，优选压力为2.5MPa；所述持续通氢反应的时间为1.5-2.5小时，优选2小时；在步骤（4）中，所述的镍催化剂为骨架镍催化剂，所述的镍催化剂为新鲜镍触媒或上批回收套用镍触媒或新鲜镍触媒与回收套用镍触媒的混合物，所述的镍催化剂可套用的批次为60-120批；在步骤（4）中，所述的馏分为在80-160Pa、100-120℃收集的馏分，所述的将3,4-亚甲二氧基硝基苯与镍催化剂、反应溶剂投入高压反应釜中为将3,4-亚甲二氧基硝基苯与镍催化剂、反应溶剂依次投入高压反应釜中。
本发明的要点在于提供了一种以1,2-亚甲二氧基苯为原料制备3,4-亚甲二氧基苯胺的方法，其原理是：（1）1,2-亚甲二氧基苯的亚甲二氧基是第一类定位基，反应活性较高，可以直接硝酸硝化，中间体3,4-亚甲二氧基硝基苯直接从反应液中析出，减少环境污染，稀硝酸硝化转化率95%以上；（2）硝化反应，采用高温恒温缓慢给料及快速搅拌，反应过程比较平和，从而避免了因温度暴涨而造成的副反应增多和质量收率差的不利影响；（3）氢化还原，优选价格便宜的骨架镍，有效降低成本，提高活性和环境效益；（4）实现了硝酸与氢化催化剂和氢化有机溶剂的回收套用，进一步降低成本；（5）该方法经过中试试生产表明，中试效果与小试效果相当，本专利实施后，3,4-亚甲二氧基苯胺纯度可达99%以上，收率可达95%以上。
一种3,4-亚甲二氧基苯胺的制备方法与现有技术相比，具有采用硝化、氢化还原工艺，三废处理少，收率高，选择性好，产品容易处理，产品收率高和质量好，硝酸与氢化催化剂和氢化有机溶剂可回收套用等优点，将广泛的应用于化学合成领域中。
附图说明
图1为本发明前步反应的合成路线图。
图2为本发明后步反应的合成路线图。
具体实施方式
实施例一
将纯量81.9g（1.3mol）的25%稀硝酸加入反应罐中，升温至一定温度，所述升温至一定温度的选择情况见表1；向反应罐以0.4g/min速度缓慢滴加63.65g（0.52mol）1,2-亚甲二氧基苯，同时以400r/min的速度剧烈搅拌，滴加完毕后保温0.5小时，降温至20℃过滤得到湿品3,4-亚甲二氧基硝基苯，纯化水洗涤至pH值中性，在40℃真空0.09MPa下进行干燥，得到3,4-亚甲二氧基硝基苯中间体，收率及纯度情况见表1。将3,4-亚甲二氧基硝基苯、骨架镍催化剂和乙醇依次投入高压反应釜，然后排出空气，升温至60℃时开始通入氢气，在2.5MPa压力下持续通氢反应2h，然后间歇通氢至氢气压不变为止，滤除催化剂后进行减压蒸馏，蒸除低沸物水和溶剂后再进行高真空蒸馏，收集80-160Pa、100-110℃馏分，得到成品3,4-亚甲二氧基苯胺，收率及纯度情况见表1。
表1：升温至一定温度的选择情况及3,4-亚甲二氧基硝基苯、3,4-亚甲二氧基苯胺的收率与纯度情况
| 序号 | 升温温度℃ | 3,4-亚甲二氧基硝基苯收率% | 纯度% | 3,4-亚甲二氧基苯胺摩尔收率% | 纯度% |
| 1 | 30-35 | 75.6 | 98.4 | 72.6 | 98.50 |
| 2 | 40-45 | 80.2 | 98.7 | 77 | 98.60 |
| 3 | 50-60 | 99.8 | 99.2 | 95.9 | 99.40 |
| 4 | 65-70 | 94.8 | 98.5 | 90.7 | 98.20 |
实施例二
将纯量81.9g（1.3mol）的25%稀硝酸加入反应罐中，升温至50-60℃，向反应罐以一定速度缓慢滴加63.65g（0.52mol）1,2-亚甲二氧基苯，所述滴加1,2-亚甲二氧基苯的速度的选择情况见表2；同时以400r/min的速度剧烈搅拌，滴加完毕后保温0.5小时，降温至20℃过滤得到湿品3,4-亚甲二氧基硝基苯，纯化水洗涤至pH值中性，在40℃真空0.09MPa下进行干燥，得到3,4-亚甲二氧基硝基苯中间体，收率及纯度情况见表2。将3,4-亚甲二氧基硝基苯、骨架镍催化剂和乙醇依次投入高压反应釜，然后排出空气，升温至60℃时开始通入氢气，在2.5MPa压力下持续通氢反应2h，然后间歇通氢至氢气压不变为止，滤除催化剂后进行减压蒸馏，蒸除低沸物水和溶剂后再进行高真空蒸馏，收集80-160Pa、100-110℃馏分，得到成品3,4-亚甲二氧基苯胺，收率及纯度情况见表2。
表2：滴加1,2-亚甲二氧基苯的速度的选择情况及3,4-亚甲二氧基硝基苯、3,4-亚甲二氧基苯胺的收率与纯度
| 序号 | 滴加速度g/min | 3,4-亚甲二氧基硝基苯收率% | 纯度% | 3,4-亚甲二氧基苯胺摩尔收率% | 纯度% |
| 1 | 0.2 | 93.6 | 98.9 | 90.1 | 98.10 |
| 2 | 0.3 | 98.7 | 98.6 | 95 | 98.50 |
| 3 | 0.4 | 99.8 | 99.2 | 95.9 | 99.40 |
| 4 | 0.5 | 92.1 | 98.5 | 88.6 | 98.30 |
实施例三
将纯量81.9g（1.3mol）的25%稀硝酸加入反应罐中，升温至50-60℃，向反应罐以0.4g/min速度缓慢滴加63.65g（0.52mol）1,2-亚甲二氧基苯，同时以一定速度剧烈搅拌，所述搅拌的速度的选择情况见表3；滴加完毕后保温0.5小时，降温至20℃过滤得到湿品3,4-亚甲二氧基硝基苯，纯化水洗涤至pH值中性，在40℃真空0.09MPa下进行干燥，得到3,4-亚甲二氧基硝基苯中间体，收率及纯度情况见表3。将3,4-亚甲二氧基硝基苯、骨架镍催化剂和乙醇依次投入高压反应釜，然后排出空气，升温至60℃时开始通入氢气，在2.5MPa压力下持续通氢反应2h，然后间歇通氢至氢气压不变为止，滤除催化剂后进行减压蒸馏，蒸除低沸物水和溶剂后再进行高真空蒸馏，收集80-160Pa、100-110℃馏分，得到成品3,4-亚甲二氧基苯胺，收率及纯度情况见表3。
表3：搅拌的速度的选择情况及3,4-亚甲二氧基硝基苯、3,4-亚甲二氧基苯胺的收率与纯度
| 序号 | 搅拌的速度r/min | 3,4-亚甲二氧基硝基苯收率% | 纯度% | 3,4-亚甲二氧基苯胺摩尔收率% | 纯度% |
| 1 | 200 | 88.8 | 98.6 | 85.6 | 98.70 |
| 2 | 300 | 98.2 | 98.4 | 94.9 | 98.80 |
| 3 | 400 | 99.8 | 99.2 | 95.9 | 99.40 |
| 4 | 500 | 99.6 | 99.1 | 95.5 | 99.40 |
| 5 | 600 | 99.7 | 99.4 | 95.7 | 99.30 |
实施例四
将纯量81.9g（1.3mol）的25%稀硝酸加入反应罐中，升温至50-60℃，向反应罐以0.4g/min速度缓慢滴加一定量的1,2-亚甲二氧基苯，所述1,2-亚甲二氧基苯不同滴加量的选择情况情况见表4；同时以400r/min的速度剧烈搅拌，滴加完毕后保温0.5小时，降温至20℃过滤得到湿品3,4-亚甲二氧基硝基苯，纯化水洗涤至pH值中性，在40℃真空0.09MPa下进行干燥，得到3,4-亚甲二氧基硝基苯中间体，收率及纯度情况情况见表4。将3,4-亚甲二氧基硝基苯、骨架镍催化剂和乙醇依次投入高压反应釜，然后排出空气，升温至60℃时开始通入氢气，在2.5MPa压力下持续通氢反应2h，然后间歇通氢至氢气压不变为止，滤除催化剂后进行减压蒸馏，蒸除低沸物水和溶剂后再进行高真空蒸馏，收集80-160Pa、100-110℃馏分，得到成品3,4-亚甲二氧基苯胺，收率及纯度情况见表4。
表4：1,2-亚甲二氧基苯不同滴加量的选择情况及3,4-亚甲二氧基硝基苯、3,4-亚甲二氧基苯胺的收率与纯度
| 序号 | 1,2-亚甲二氧基苯的不同加入量 | 3,4-亚甲二氧基硝基苯收率% | 纯度% | 3,4-亚甲二氧基苯胺摩尔收率% | 纯度% |
| 1 | 105.84g，0.87mol（n=1.5） | 97.7 | 98.2 | 93.8 | 98.60 |
| 2 | 79.38g，0.65mol（n=2.0） | 99.2 | 98.7 | 95.1 | 99.00 |
| 3 | 63.65g，0.52mol（n=2.5） | 99.8 | 99.2 | 95.9 | 99.40 |
| 4 | 52.91g，0.43mol（n=3.0） | 99.3 | 99.4 | 95.1 | 98.90 |
| 5 | 39.69g，0.325mol（n=4.0） | 96.4 | 98.5 | 92.6 | 98.40 |
实施例五
将纯量81.9g（1.3mol）的25%稀硝酸加入反应罐中，升温至50-60℃，向反应罐以0.4g/min速度缓慢滴加63.65g（0.52mol）的1,2-亚甲二氧基苯；同时以400r/min的速度剧烈搅拌，滴加完毕后保温0.5小时，降温至20℃过滤得到湿品3,4-亚甲二氧基硝基苯，纯化水洗涤至pH值中性，在40℃真空0.09MPa下进行干燥，得到3,4-亚甲二氧基硝基苯中间体，收率及纯度情况情况见表5。将3,4-亚甲二氧基硝基苯、骨架镍催化剂和溶剂依次投入高压反应釜，所述溶剂的选择情况见表5，然后排出空气，升温至60℃时开始通入氢气，在2.5MPa压力下持续通氢反应2h，然后间歇通氢至氢气压不变为止，滤除催化剂后进行减压蒸馏，蒸除低沸物水和溶剂后再进行高真空蒸馏，收集80-160Pa、100-110℃馏分，得到成品3,4-亚甲二氧基苯胺，收率及纯度情况见表,5。
表5：溶剂的选择情况及3,4-亚甲二氧基硝基苯、3,4-亚甲二氧基苯胺的收率与纯度
| 序号 | 溶剂的种类 | 3,4-亚甲二氧基硝基苯收率% | 纯度% | 3,4-亚甲二氧基苯胺摩尔收率% | 纯度% |
| 1 | 乙醇 | 99.8 | 99.2 | 95.9 | 99.40% |
| 2 | 甲苯 | 99.8 | 99.2 | 95.1 | 99.20% |
实施例六
将纯量81.9g（1.3mol）的25%稀硝酸加入反应罐中，升温至50-60℃，向反应罐以0.4g/min速度缓慢滴加63.65g（0.52mol）的1,2-亚甲二氧基苯；同时以400r/min的速度剧烈搅拌，滴加完毕后保温0.5小时，降温至20℃过滤得到湿品3,4-亚甲二氧基硝基苯，纯化水洗涤至pH值中性，在40℃真空0.09MPa下进行干燥，得到3,4-亚甲二氧基硝基苯中间体，收率及纯度情况情况见表6。将3,4-亚甲二氧基硝基苯、骨架镍催化剂和乙醇依次投入高压反应釜，然后排出空气，升温至60℃时开始通入氢气，在一定压力下持续通氢反应2h，所述压力的选择情况见表6，然后间歇通氢至氢气压不变为止，滤除催化剂后进行减压蒸馏，蒸除低沸物水和溶剂后再进行高真空蒸馏，收集80-160Pa、100-110℃馏分，得到成品3,4-亚甲二氧基苯胺，收率及纯度情况见表6。
表6：压力的选择情况及3,4-亚甲二氧基硝基苯、3,4-亚甲二氧基苯胺的收率与纯度
| 序号 | 压力MPa | 3,4-亚甲二氧基硝基苯收率% | 纯度% | 3,4-亚甲二氧基苯胺摩尔收率% | 纯度% |
| 1 | 2.5 | 99.8 | 99.2 | 95.9 | 99.40 |
| 2 | 3.0 | 99.8 | 99.2 | 95 | 99.20 |
| 3 | 3.5 | 99.8 | 99.2 | 95.1 | 99.30 |
实施例七
将纯量81.9g（1.3mol）的25%稀硝酸加入反应罐中，升温至50-60℃，向反应罐以0.4g/min速度缓慢滴加63.65g（0.52mol）的1,2-亚甲二氧基苯；同时以400r/min的速度剧烈搅拌，滴加完毕后保温0.5小时，降温至20℃过滤得到湿品3,4-亚甲二氧基硝基苯，纯化水洗涤至pH值中性，在40℃真空0.09MPa下进行干燥，得到3,4-亚甲二氧基硝基苯中间体，收率及纯度情况情况见表7。将3,4-亚甲二氧基硝基苯、骨架镍催化剂和乙醇依次投入高压反应釜，然后排出空气，升温至60℃时开始通入氢气，在2.5MPa压力下持续通氢反应2h，然后间歇通氢至氢气压不变为止，滤除催化剂后进行减压蒸馏，蒸除低沸物水和溶剂后再进行高真空蒸馏，收集馏分，所述收集馏分的压力和温度的选择情况见表7，得到成品3,4-亚甲二氧基苯胺，收率及纯度情况见表,7。
表7：收集馏分的压力和温度的选择情况及3,4-亚甲二氧基硝基苯、3,4-亚甲二氧基苯胺的收率与纯度
| 序号 | 收集馏分的压力和温度 | 3,4-亚甲二氧基硝基苯收率% | 纯度% | 3,4-亚甲二氧基苯胺摩尔收率% | 纯度% |
| 1 | 80-160Pa、100-110℃ | 99.8 | 99.2 | 95.9 | 99.40 |
| 2 | 90-150Pa、105-120℃ | 99.8 | 99.2 | 95.5 | 99.30 |
| 3 | 60-120Pa、100-105℃ | 99.8 | 99.2 | 95.1 | 99.10 |
实施例八
将回收套用的纯量81.9g（1.3mol）的25%稀硝酸加入反应罐中，升温至50-60℃，向反应罐以0.4g/min速度缓慢滴加63.65g（0.52mol）的1,2-亚甲二氧基苯；同时以400r/min的速度剧烈搅拌，滴加完毕后保温0.5小时，降温至20℃过滤得到湿品3,4-亚甲二氧基硝基苯，纯化水洗涤至pH值中性，在40℃真空0.09MPa下进行干燥，得到3,4-亚甲二氧基硝基苯中间体，收率99.1%及纯度99.1%。将3,4-亚甲二氧基硝基苯、回收套用的骨架镍催化剂和回收套用的乙醇依次投入高压反应釜，然后排出空气，升温至60℃时开始通入氢气，在2.5MPa压力下持续通氢反应2h，然后间歇通氢至氢气压不变为止，滤除催化剂后进行减压蒸馏，蒸除低沸物水和溶剂后再进行高真空蒸馏，收集80-160Pa、100-110℃馏分，得到成品3,4-亚甲二氧基苯胺，收率95.2%及纯度99.1%。
Claims (10)
1.一种3,4-亚甲二氧基苯胺的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
（1）将稀硝酸加入反应罐中升温；
（2）向上述反应罐中缓慢滴加1,2-亚甲二氧基苯，同时剧烈搅拌，滴加完毕后保温；
（3）降温后过滤得到湿品3,4-亚甲二氧基硝基苯，纯化水洗涤至pH值中性，真空干燥，得到3,4-亚甲二氧基硝基苯；
（4）将3,4-亚甲二氧基硝基苯与镍催化剂、反应溶剂投入高压反应釜中，升温，通入氢气，反应结束后滤除催化剂，减压蒸馏去除低沸物后进行高真空蒸馏，收集馏分，得到3,4-亚甲二氧基苯胺。
2.根据权利要求书1所述的一种3,4-亚甲二氧基苯胺的制备方法，其特征在于，在步骤（1）中，所述的稀硝酸浓度为15%-30%，优选浓度为20%-25%，所述升温达到的温度为50-70℃，优选温度为50-60℃。
3.根据权利要求书1所述的一种3,4-亚甲二氧基苯胺的制备方法，其特征在于，所述的1,2-亚甲二氧基苯与硝酸的摩尔比1:1.5-3，优选的1,2-亚甲二氧基苯与硝酸的摩尔比1:2.0-3。
4.根据权利要求书1所述的一种3,4-亚甲二氧基苯胺的制备方法，其特征在于，在步骤（2）中，所述的缓慢滴加的速度为0.2-0.5g/min，优选滴加的速度为0.3-0.4g/min；所述剧烈搅拌的速度为300-600r/min，优选剧烈搅拌的速度为400-600r/min；所述的保温时间为0.3-1小时，优选保温时间为0.5小时。
5.根据权利要求书1所述的一种3,4-亚甲二氧基苯胺的制备方法，其特征在于，在步骤（1）中，所述的稀硝酸为浓硝酸稀释配制或回收套用，稀硝酸可套用的批次为10-30批。
6.根据权利要求书1所述的一种3,4-亚甲二氧基苯胺的制备方法，其特征在于，在步骤（3）中，所述降温至温度范围为15-25℃，优选降温至20℃；所述干燥为在40℃真空0.09MPa下进行干燥。
7.根据权利要求书1所述的一种3,4-亚甲二氧基苯胺的制备方法，其特征在于，在步骤（4）中，所述的反应溶剂选自乙醇、丙酮、甲苯、乙酸乙酯中的一种或几种，所述的反应溶剂可回收套用。
8.根据权利要求书1所述的一种3,4-亚甲二氧基苯胺的制备方法，其特征在于，在步骤（4）中，所述升温达到的温度为50-90℃，优选升温达到的温度为60℃，所述的通氢为在一定压力下持续通氢反应，然后间歇通氢至氢气压不变为止；所述持续通氢的压力为1.5-4.0MPa，优选压力为2.5MPa；所述持续通氢反应的时间为1.5-2.5小时，优选2小时。
9.根据权利要求书1所述的一种3,4-亚甲二氧基苯胺的制备方法，其特征在于，在步骤（4）中，所述的镍催化剂为骨架镍催化剂，所述的镍催化剂为新鲜镍触媒或上批回收套用镍触媒或新鲜镍触媒与回收套用镍触媒的混合物，所述的镍催化剂可套用的批次为60-120批。
10.根据权利要求书1所述的一种3,4-亚甲二氧基苯胺的制备方法，其特征在于，在步骤（4）中，所述的馏分为在80-160Pa、100-120℃收集的馏分，所述的将3,4-亚甲二氧基硝基苯与镍催化剂、反应溶剂投入高压反应釜中为将3,4-亚甲二氧基硝基苯与镍催化剂、反应溶剂依次投入高压反应釜中。
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| CN101245060A (zh) * | 2008-03-17 | 2008-08-20 | 武穴市龙翔药业有限公司 | 一种制备n-烷基-(3,4-亚甲二氧基)苯胺的方法 |
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