CN105330660A - 一种利伐沙班有关物质、其中间体、制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种利伐沙班有关物质、其中间体、制备方法和用途。本发明的利伐沙班有关物质的结构式如式Ⅰ所示,其制备方法包括下列步骤:有机溶剂中,在碱的作用下,将如式III所示的化合物或其盐酸盐与如式IV所示的化合物进行酰化反应,制得如式I所示的利伐沙班的有关物质;所述的如式III所示的化合物或其盐酸盐与如式IV所示的化合物的摩尔比为1:3~1:3.5;所述的酰化反应的温度为0℃~30℃。本发明的利伐沙班有关物质是利伐沙班质量控制的必需品,能够有效鉴定利伐沙班合成中产生的杂质,从而控制利伐沙班的药品质量。
Description
技术领域
本发明具体的涉及一种利伐沙班有关物质、其中间体、制备方法和用途。
背景技术
利伐沙班,化学名为5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑啉-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺,分子式C19H18ClN3O5S,分子量435.88,CAS登记号366789-02-8,是由拜耳公司(Bayer)研制开发。2008年首次在加拿大上市,2009年进入中国市场,2011年7月获FDA批准在美国上市。利伐沙班在临床上主要用于进行择期髋关节或膝关节置换手术的成年患者,以预防静脉血栓形成,降低非瓣膜性房颤患者发生卒中和全身性栓塞的风险,其结构如下所示:
专利WO2013123893报道利伐沙班的合成方法为:以4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮为起始原料在固体光气的作用下制得如式V所示的化合物,然后与2-[(2S)-2-环氧乙烷基甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮缩合制得如式VI所示的化合物,再脱除氨基保护基得到如式II所示的化合物,最后与如式IV所示的化合物反应制得利伐沙班,具体合成路线如下所示:
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的利伐沙班合成中产生杂质,不能有效鉴定和质量控制的技术问题,而提供了一种利伐沙班有关物质、其中间体、制备方法和用途。本发明的利伐沙班有关物质是利伐沙班质量控制的必需品,能够有效鉴定利伐沙班合成中产生的杂质,从而控制利伐沙班的药品质量。
发明人在重复专利WO2013123893中的工艺路线合成的利伐沙班的过程中,发现利伐沙班中会含有一个溶解度非常小的开环杂质,重结晶等常规纯化方法难以将其除尽,并且,由于该杂质的含量太低,且溶解度差,无法提取出来确定结构,最后发明人经过多次试验收集利伐沙班重结晶母液,对其进行结构鉴定,并且该杂质的存在对利伐沙班的质量影响很大,故有效地控制和除去该杂质是利伐沙班质量控制的关键。发明人经大量的实验发现,利伐沙班的质量控制在分析方法的建立上必须使用此开环杂质对照品进行定位,因而开环杂质是利伐沙班质量控制的必需品。此外,杂质的存在还有可能引起严重的副反应,因而本领域迫切需要有效鉴定利伐沙班合成中产生的杂质。
本发明最终通过以下技术方案解决上述技术问题的。
本发明提供了一种如式I所示的利伐沙班有关物质;
本发明还提供了一种上述如式I所示的利伐沙班有关物质的制备方法:其包括下列步骤:有机溶剂中,在碱的作用下,将如式III所示的化合物或其盐酸盐与如式IV所示的化合物进行酰化反应,制得如式I所示的利伐沙班的有关物质;所述的如式III所示的化合物或其盐酸盐与如式IV所示的化合物的摩尔比为1:3~1:3.5;所述的酰化反应的温度为0℃~30℃;
其中,所述的酰化反应的方法优选下列条件:将有机溶剂、碱和如式III所示的化合物或其盐酸盐混合,再与如式IV所示的化合物的有机溶液混合(优选滴加如式IV所示的化合物的有机溶液),进行酰化反应,制得如式I所示的利伐沙班的有关物质;所述的如式III所示的化合物或其盐酸盐与如式IV所示的化合物的摩尔比为1:3~1:3.5;所述的酰化反应的温度为0℃~30℃。
所述的酰化反应的温度较佳地为10~20℃。
所述的酰化反应的有机溶剂可为本领域此类反应常规的有机溶剂,只要不影响反应进行,即可,较佳地为卤代烃类溶剂、芳香烃类溶剂和酯类溶剂中的一种或多种。所述的卤代烃类溶剂较佳地为二氯甲烷。所述的芳香烃类溶剂较佳地为甲苯。所述的酯类溶剂较佳地为乙酸乙酯和/或乙酸丁酯。
所述的碱可为本领域此类反应常规的碱,较佳地为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠和碳酸钾中的一种或多种,更佳地为三乙胺。
所述的如式IV所示的化合物的有机溶液中的溶质为如式IV所示的化合物,所述的如式IV所示的化合物的有机溶液中的有机溶剂的种类不作具体限定,只要不影响反应的进行,即可,较佳地为芳烃类溶剂、卤代烃类溶剂和酯类溶剂中的一种或多种。所述的芳烃类溶剂较佳地为甲苯。所述的卤代烃类溶剂较佳地为二氯甲烷。所述的酯类溶剂较佳地为乙酸乙酯。所述的如式IV所示的化合物的有机溶液中的所述的如式IV所示的化合物的含量较佳地为20%~35%(优选29%),所述的百分比是指如式IV所示的化合物的质量占所述的如式IV所示的化合物的有机溶液的总质量的质量百分比。
所述的如式III所示的化合物或其盐酸盐与所述的碱的摩尔比优选为1:3~1:4。所述的酰化反应中的有机溶剂与如式III所示的化合物或其盐酸盐的体积质量比较佳地为10mL/g~50mL/g。
所述的酰化反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC或NMR)进行监控,一般以如式III所示的化合物或其盐酸盐消失时作为反应终点,所述的酰化反应的时间较佳地为0.5~1小时。
所述的酰化反应结束后,较佳地,还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为本领域此类反应后处理常规的方法和条件,较佳地为:将酰化反应结束后的反应液,用饱和的碳酸氢盐溶液(优选饱和的碳酸氢钠溶液)洗涤,有机层干燥、过滤,滤液浓缩后经柱层析纯化(流动相优选二氯甲烷:甲醇=20:1,体积比),即可。
其中,所述的如式I所示的利伐沙班有关物质的制备方法,其还可进一步包含下列步骤:溶剂或无溶剂中,在50℃~120℃的条件下,将水合肼与如式II所示的化合物进行如下所示的反应,制得如式III所示的化合物;或者,溶剂或无溶剂中,在50℃~120℃的条件下,将水合肼与如式II所示的化合物进行如下所示的反应,制得如式III所示的化合物,然后在有机溶剂中,将制得的所述的如式III所示的化合物与盐酸进行成盐反应,制得如式III所示的化合物的盐酸盐;
当制备如式III所示的化合物时,所述的反应的温度较佳地为80℃~100℃。当制备如式III所示的化合物时,所述的反应中的溶剂较佳地为水和/或有机溶剂。当制备如式III所示的化合物时用到有机溶剂时,所述的制备如式III所示的化合物的反应中的有机溶剂可为本领域此类反应常规的有机溶剂,只要不影响反应进行,即可,较佳地为C1~C4的醇类溶剂、醚类溶剂和杂芳烃类溶剂中的一种或多种。所述的C1~C4的醇类溶剂较佳地为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种。所述的醚类溶剂较佳地为二氧六环。所述的杂芳烃类溶剂较佳地为吡啶。所述的水合肼与如式II所示的化合物的摩尔比较佳地为2:1~25:1,更佳地为5:1~15:1。当制备如式III所示的化合物时,所述的反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC或NMR)进行监控,一般以如式II所示的化合物消失时作为反应终点,所述的反应的时间较佳地为8~12小时。
当制备如式III所示的化合物时,所述的反应结束后,其还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为本领域此类反应后处理常规的方法和条件,较佳地为:将上述反应结束后的反应液,浓缩(优选减压浓缩),柱层析纯化(优选二氯甲烷/甲醇/氨水=10/1/0.05,体积比),即可。
当制备如式III所示的化合物的盐酸盐时,所述的成盐反应的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条件。所述的成盐反应中的有机溶剂较佳地为醇类溶剂、酮类溶剂和腈类溶剂中的一种或多种。所述的醇类溶剂较佳地为异丙醇。所述的酮类溶剂较佳地为丙酮。所述的腈类溶剂较佳地为乙腈。当制备如式III所示的化合物的盐酸盐时,所述的盐酸加入方式可以是浓盐酸经稀释后或配置成水溶液后加入,也可以不稀释以浓盐酸的形式直接加入。所述的浓盐酸中HCl的浓度可以为本领域各种常规浓度,较佳地为36%~37%,所述的百分比是指氯化氢的质量占盐酸总质量的百分比。当所述的浓盐酸被配置成水溶液时,HCl在所配置的水溶液中的摩尔浓度较佳地为1mol/L~6mol/L,更佳地为2mol/L~4mol/L,所述的摩尔浓度是指HCl的物质的量与水溶液的体积的百分比。当制备如式III所示的化合物的盐酸盐时,所述的成盐反应中的所述的盐酸中的HCl,与如式III所示的化合物的摩尔比较佳地为1:1~6:1,更佳的为2:1~4:1。所述的成盐反应中的有机溶剂与如式III所示的化合物的体积质量比较佳地为1mL/g~5mL/g,更佳地为1.5mL/g~3mL/g。所述的成盐反应的温度较佳地为0~5℃。所述的成盐反应的时间较佳地为4~6h(更佳地为5h)。
本发明还提供了一种如式III所示的利伐沙班有关物质的中间体或其酸式盐;
其中,所述的如式III所示的利伐沙班有关物质的中间体的酸式盐较佳地为如式III所示的利伐沙班有关物质的中间体的盐酸盐。
本发明还提供了一种如式III所示的利伐沙班有关物质的中间体或其盐酸盐的制备方法:
当制备如式III所示的化合物时,其包括下列步骤:溶剂或无溶剂中,在50℃~120℃的条件下,将水合肼与如式II所示的化合物进行如下所示的反应,制得如式III所示的化合物;
当制备如式III所示的化合物的盐酸盐时,其包括下列步骤:溶剂或无溶剂中,在50℃~120℃的条件下,将水合肼与如式II所示的化合物进行如下所示的反应,制得如式III所示的化合物,然后在有机溶剂中,将所述的如式III所示的化合物与盐酸进行成盐反应,制得如式III所示的化合物的盐酸盐;
所述的反应的方法的条件同前述的制备如式3所示的化合物的反应的方法的条件。所述的成盐反应的方法的条件同前述的制备如式3所示的化合物的盐的成盐反应的方法的条件。
本发明中,所述的如式I所示的利伐沙班有关物质,较佳地,其合成路线如下所示:
本发明还提供了一种如前所述的如式I所示的化合物的用途,其中,该化合物用作利伐沙班质量控制的有关物质对照品,或用于利伐沙班的杂质鉴定。
本发明中,所述的如式I所示的利伐沙班有关物质的盐的制备方法和条件还可按照本领域成盐反应的常规方法和条件制备。
在不违背本领域常识的基础上,上述各优选条件,可任意组合,即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于:
本发明的利伐沙班有关物质是利伐沙班质量控制的必需品,能够有效鉴定利伐沙班合成中产生的杂质,并对有关物质进行定量控制。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明,但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,按照常规方法和条件,或按照商品说明书选择。
下列实施例中,1H-NMR谱使用Bruker-400核磁共振仪,内标是四甲基硅烷,1HNMR化学位移(δ)以PPM记录(10-6)。质谱用Agilent6210液相色谱-飞行时间质谱联用仪。
下列实施例中及效果实施例中各HPLC检测及液相色谱-质谱联用中的液相色谱检测的仪器均为Agilent6210液相色谱,液相色谱检测条件均相同,为利伐沙班的测定中常规的液相色谱的条件。
下述实施例中的利伐沙班产品是指经重结晶纯化后得到的利伐沙班产品。
实施例1(S)-2-(2-{[4-(5-甲氨基-2-噁唑啉-3-基)苯基]氨基}乙氧基)乙酰肼的制备(如式III所示的化合物)
将如式II所示的化合物(10g,34mmol)加至反应瓶中,依次加入50mL甲醇和水合肼(25mL,424mmol),升温至80℃反应12h。减压浓缩得黄色油状物,柱层析纯化(流动相:DCM/MeOH/NH3H2O=10/1/0.05)得类白色固体(5.5g,收率49.5%,HPLC纯度:99.1%)。
ESI-MS(m/z):324[M+H]+,346[M+Na]+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.55(s,2H),2.75~2.85(m,2H),3.18~3.22(t,2H),3.56~3.59(t,2H),3.73~3.77(m,1H),3.91(s,2H),3.93~3.98(t,1H),4.23(s,2H),4.50~4.56(m,1H),5.56~5.59(t,1H),6.61~6.64(d,2H),7.24~7.26(d,2H),9.00(s,1H)。
实施例2(S)-2-(2-{[4-(5-甲氨基-2-噁唑啉-3-基)苯基]氨基}乙氧基)乙酰肼盐酸盐的制备(如式III所示的化合物的盐酸盐)
将如式III所示的化合物(2g,6.2mmol)加至反应瓶中,加入乙腈10ml溶解,滴加1.1mL(12.4mmol)浓盐酸(36%~37%),冰浴下析晶5h,过滤得白色固体(1.98g,收率80.6%,HPLC纯度:99.5%)。
实施例3式I化合物的制备
在反应瓶中加入如式III所示的化合物(3.24g,10mmol)、三乙胺(3g,30mmol)、二氯甲烷(120mL),于0℃搅拌下,滴加如式IV所示的化合物的29%的甲苯溶液(其中含有如式IV所示的化合物30mmol,甲苯溶液总质量18.6g,百分比为如式IV所示的化合物的质量占甲苯溶液总质量的百分比),约30min加毕,升温至10℃继续反应0.5h。加入40ml饱和碳酸氢钠溶液,分层,有机层由无水NaSO4干燥,过滤,滤液减压浓缩,剩余物经柱层析纯化(流动相:DCM/MeOH=20/1)得白色固体(3.8g,收率50%,HPLC纯度96.97%)。
ESI-MS(m/z):756[M+H]+,778[M+Na]+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.61~3.64(t,2H),3.67~3.70(d,2H),3.87~3.91(m,1H),3.94~3.97(t,2H),4.02(s,2H),4.20~4.24(t,1H),4.83~4.89(m,1H),6.54~6.55(d,1H),6.91~6.92(d,1H),7.17~7.22(m,2H),7.44~7.46(d,2H),7.64~7.71(m,4H),8.91~8.93(t,1H),9.82(s,1H),10.42(s,1H)。
实施例4式I化合物的制备
在反应瓶中加入如式III所示的化合物(1.62g,5mmol)、N,N-二异丙基乙胺(1.94g,15mmol)、二氯甲烷(80mL),室温搅拌下,滴加如式IV所示的化合物的29%的甲苯溶液(其中含有如式IV所示的化合物15mmol,甲苯溶液总质量9.3g,百分比为如式IV所示的化合物的质量占甲苯溶液总质量的百分比),加毕,升温至20℃继续反应1h。加入20ml饱和碳酸氢钠溶液,分层,有机层由无水NaSO4干燥,过滤,滤液减压浓缩,剩余物经柱层析纯化(流动相:DCM/MeOH=20/1)得白色固体(2.1g,收率56%,HPLC纯度:94.9%)。
实施例5式I化合物的制备
在反应瓶中加入如式III所示的化合物(1.62g,5mmol)、三乙胺(2g,20mmol)、乙酸乙酯(60mL),室温下滴加如式IV所示的化合物的29%的甲苯溶液(其中含有如式IV所示的化合物17.5mmol,甲苯溶液总质量10.85g,百分比为如式IV所示的化合物的质量占甲苯溶液总质量的百分比),加毕,升温至30℃继续反应0.5h。减压浓缩,加入10ml饱和碳酸氢钠溶液打浆,过滤,滤饼经柱层析纯化(流动相:DCM/MeOH=20/1)得白色固体(1.9g,收率50%,HPLC纯度:96.3%)。
实施例6式I化合物的制备
在反应瓶中加入如式III所示的化合物的盐酸盐(1.8g,5mmol)、三乙胺(2g,20mmol)、二氯甲烷(60mL),于0℃搅拌下,滴加如式IV所示的化合物的29%的甲苯溶液(其中含有如式IV所示的化合物17.5mmol,甲苯溶液总质量10.85g,百分比为如式IV所示的化合物的质量占甲苯溶液总质量的百分比),加毕,室温20℃继续反应0.5h。加入20ml饱和碳酸氢钠溶液,分层,有机层由无水NaSO4干燥,过滤,滤液减压浓缩,剩余物经柱层析纯化(流动相:DCM/MeOH=20/1)得白色固体(1.8g,收率48%,HPLC纯度:96.1%)。
对比实施例7
在反应瓶中加入如式III所示的化合物(1.62g,5mmol)、三乙胺(1g,10mmol)、二氯甲烷(80mL),于0℃搅拌下,滴加如式IV所示的化合物的29%的甲苯溶液(其中含有如式IV所示的化合物10mmol,甲苯溶液总质量6.2g,百分比为如式IV所示的化合物的质量占甲苯溶液总质量的百分比),加毕,继续反应0.5h。减压浓缩,加入10ml饱和碳酸氢钠溶液打浆,过滤得黄色固体,HPLC检测主产物为如式5所示的双取代产物,式I化合物的HPLC纯度为12%。
如式5所示的双取代产物的质谱数据:
ESI-MS(m/z):612[M+H]+,634[M+Na]+。
如式5所示的双取代产物的NMR数据:
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.23~3.27(m,2H),3.55~3.59(t,2H),3.65~3.68(t,2H),3.72~3.76(m,2H),4.07(s,2H),4.04~4.08(t,1H),4.73~4.79(m,1H),5.57~5.60(t,1H),6.52~6.54(d,2H),7.17~7.23(m,4H),7.68~7.72(dd,2H),8.88~8.91(t,1H),9.90(s,1H),10.44(s,1H)。
对比实施例8
在反应瓶中加入如式III所示的化合物(1.62g,5mmol)、三乙胺(0.5g,5mmol)、二氯甲烷(50mL),于0℃搅拌下,滴加如式IV所示的化合物的29%的甲苯溶液(其中含有如式IV所示的化合物5mmol,甲苯溶液总质量3.1g,百分比为如式IV所示的化合物的质量占甲苯溶液总质量的百分比),加毕,继续反应0.5h。减压浓缩,加入10ml饱和碳酸氢钠溶液打浆,过滤得黄色固体,HPLC检测主产物为如式6所示的单取代产物和如式5所示的双取代产物,式I化合物的HPLC纯度为9%。
如式6所示的单取代产物的质谱数据:
ESI-MS(m/z):468[M+H]+,490[M+Na]+。
如式6所示的单取代产物的NMR数据:
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.18~3.22(dd,2H),3.56~3.59(t,4H),3.72~3.75(dd,1H),3.91(s,2H),4.03~4.09(m,1H),4.23(s,2H),4.72~4.79(m,1H),5.59~5.62(t,1H),6.61~6.63(d,2H),7.18~7.20(t,1H),7.22(s,2H),7.68~7.69(d,1H),8.88~8.91(t,1H),8.99(s,1H)。
实施例95-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑啉-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺(利伐沙班)的制备
在250ml反应瓶中加入如式II所示的化合物(10.56g,36.25mmol)、三乙胺(4.04g,39.88mmol)、二氯甲烷(100mL)于0℃下搅拌溶清。滴加如式IV所示的化合物的29%的甲苯溶液(其中含有如式IV所示的化合物38mmol,甲苯溶液总质量23.6g,百分比为如式IV所示的化合物的质量占甲苯溶液总质量的百分比),室温反应0.5h。加入饱和碳酸氢钠水溶液(90mL)和正庚烷(200mL),过滤烘干得淡黄色利伐沙班粗品,经DMF-水结晶得利伐沙班产品(12.59g,收率81.0%,HPLC纯度99.91%)。
ESI-MS(m/z):436[M+H]+,438[M+H]+;
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:3.62(m,2H),3.72(m,2H),3.86(m,1H),3.98(m,2H),4.19(m,3H),4.84(m,1H),7.17(m,1H),7.40(m,2H),7.56(m,2H),7.68(m,1H),8.89(s,1H)。
效果实施例1
将实施例9中制得的利伐沙班粗品进行液相色谱检测,检测结果见表1。表1、实施例9制得的利伐沙班粗品的HPLC谱图中各峰的保留时间、峰高、
峰面积、相对面积的信息
表1中,利伐沙班的色谱峰的峰编号为7,如式Ⅰ所示的化合物的色谱峰的峰编号为13。
将实施例3中制得的如式I所示的化合物进行液相色谱检测,检测结果见表2。
表2、实施例3制得的如式I所示的化合物的HPLC谱图中各峰的保留时间、峰高、峰面积、相对面积的信息
表2中,如式Ⅰ所示的化合物的色谱峰的峰编号为5。
将实施例9中制得的利伐沙班产品进行液相色谱检测,检测结果见表3。
表3、实施例9制得的利伐沙班产品的HPLC谱图中各峰的保留时间、峰高、峰面积、相对面积的信息
表3中,利伐沙班的色谱峰的峰编号为1。
表1中峰编号为7的化合物、表3中峰编号为1的化合物它们的色谱峰保留时间一致,都是利伐沙班的色谱峰。
表1中峰编号为13的化合物、表2中峰编号为5的化合物,它们的色谱峰保留时间一致,都是如式I所示的化合物的色谱峰。
综合以上各例的结果可见,本发明的利伐沙班有关物质能够有效鉴定利伐沙班合成中产生的杂质,并计算出其在利伐沙班产品中的含量,从而控制利伐沙班的药品质量。而且,实施例12中制得的利伐沙班产品HPLC纯度大于99.9%,式Ⅰ所示的化合物的杂质含量小于0.01%(HPLC纯度)。
实施例10利伐沙班中杂质式Ⅰ所示化合物的鉴定
在250ml反应瓶中加入如式2所示的化合物(10.56g,36.25mmol)、三乙胺(4.04g,39.88mmol)、二氯甲烷(100ml)于0℃下搅拌溶清。滴加如式4所示的化合物的29%的甲苯溶液,百分比为如式4所示的化合物的质量相对于溶液总质量的质量百分比,溶液总质量23.6g,其中如式4所示的化合物的摩尔数为38mmol,室温反应0.5h。加入饱和碳酸氢钠水溶液(90ml)和正庚烷(200ml),过滤烘干得淡黄色利伐沙班粗品(13.6g,收率87%,HPLC纯度:97.3%),经DMF-水结晶得利伐沙班精制品(12.59g,收率81.0%,HPLC纯度99.91%),对以上利伐沙班结晶滤液进行液相色谱-质谱联用检测,液相色谱-质谱联用检测结果中的液相色谱结果表4所示:
表4:
表4中,利伐沙班的峰编号为4。对表1中的峰编号为6的峰进一步进行液相色谱-质谱联用中的质谱检测,质谱检测结果如下:MS(m/z):756[M+H]+,778[M+Na]+。这个质谱数据与实施例3中制得的式Ⅰ所示化合物的质谱数据一致,说明本发明中制备式Ⅰ所示化合物的方法所制备的式Ⅰ所示化合物就是表4中的色谱峰峰编号为6的杂质,也即表1中色谱峰峰编号为13的杂质。
Claims (10)
1.一种如式I所示的利伐沙班有关物质;
2.一种如权利要求1所述的如式I所示的利伐沙班有关物质的制备方法,其特征在于包括下列步骤:有机溶剂中,在碱的作用下,将如式III所示的化合物或其盐酸盐与如式IV所示的化合物进行酰化反应,制得如式I所示的利伐沙班的有关物质;所述的如式III所示的化合物或其盐酸盐与如式IV所示的化合物的摩尔比为1:3~1:3.5;所述的酰化反应的温度为0℃~30℃;
3.如权利要求2所述的如式I所示的利伐沙班有关物质的制备方法,其特征在于:包括如下步骤:将有机溶剂、碱和如式III所示的化合物或其盐酸盐混合,再与如式IV所示的化合物的有机溶液混合,进行酰化反应,制得如式I所示的利伐沙班的有关物质;所述的如式III所示的化合物或其盐酸盐与如式IV所示的化合物的摩尔比为1:3~1:3.5;所述的酰化反应的温度为0℃~30℃。
4.如权利要求2或3所述的如式I所示的利伐沙班有关物质的制备方法,其特征在于,所述的酰化反应的温度为10~20℃;和/或,所述的酰化反应的有机溶剂为卤代烃类溶剂、芳香烃类溶剂和酯类溶剂中的一种或多种;和/或,所述的碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠和碳酸钾中的一种或多种;和/或,所述的如式IV所示的化合物的有机溶液中的溶质为如式IV所示的化合物,所述的如式IV所示的化合物的有机溶液中的有机溶剂为芳烃类溶剂、卤代烃类溶剂和酯类溶剂中的一种或多种;和/或,所述的如式IV所示的化合物的有机溶液中的所述的如式IV所示的化合物的含量为20%~35%,所述的百分比是指如式IV所示的化合物的质量占所述的如式IV所示的化合物的有机溶液的总质量的质量百分比;和/或,所述的如式III所示的化合物或其盐酸盐与所述的碱的摩尔比为1:3~1:4;和/或,所述的酰化反应中的有机溶剂与如式III所示的化合物或其盐酸盐的体积质量比为10mL/g~50mL/g。
5.如权利要求2所述的如式I所示的利伐沙班有关物质的制备方法,其特征在于,所述的如式I所示的利伐沙班有关物质的制备方法,其还可进一步包含下列步骤:溶剂或无溶剂中,在50℃~120℃的条件下,将水合肼与如式II所示的化合物进行如下所示的反应,制得如式III所示的化合物;或者,溶剂或无溶剂中,在50℃~120℃的条件下,将水合肼与如式II所示的化合物进行如下所示的反应,制得如式III所示的化合物,然后在有机溶剂中,将制得的所述的如式III所示的化合物与盐酸进行成盐反应,制得如式III所示的化合物的盐酸盐;
6.如权利要求5所述的如式I所示的利伐沙班有关物质的制备方法,其特征在于,当制备如式III所示的化合物时,所述的反应的温度为80℃~100℃;和/或,当制备如式III所示的化合物时,所述的反应中的溶剂为水和/或有机溶剂,当制备如式III所示的化合物时用到有机溶剂时,所述的制备如式III所示的化合物的反应中的有机溶剂为C1~C4的醇类溶剂、醚类溶剂和杂芳烃类溶剂中的一种或多种;和/或,所述的水合肼与如式II所示的化合物的摩尔比为2:1~25:1;
当制备如式III所示的化合物的盐酸盐时,所述的成盐反应中的有机溶剂为醇类溶剂、酮类溶剂和腈类溶剂中的一种或多种;和/或,所述的成盐反应中的所述的盐酸中的HCl,与如式III所示的化合物的摩尔比为1:1~6:1;和/或,所述的成盐反应中的有机溶剂与如式III所示的化合物的体积质量比为1mL/g~5mL/g;和/或,所述的成盐反应的温度为0~5℃;和/或,所述的成盐反应的时间为4~6h。
7.一种如式III所示的利伐沙班有关物质的中间体或其酸式盐;
8.如权利要求7所述的如式III所示的利伐沙班有关物质的中间体或其酸式盐,其特征在于,所述的如式III所示的利伐沙班有关物质的中间体的酸式盐为如式III所示的利伐沙班有关物质的中间体的盐酸盐。
9.一种如权利要求7或8所述的如式III所示的利伐沙班有关物质的中间体或其盐酸盐的制备方法,其特征在于,
当制备如式III所示的化合物时,其包括下列步骤:溶剂或无溶剂中,在50℃~120℃的条件下,将水合肼与如式II所示的化合物进行如下所示的反应,制得如式III所示的化合物;
当制备如式III所示的化合物的盐酸盐时,其包括下列步骤:溶剂或无溶剂中,在50℃~120℃的条件下,将水合肼与如式II所示的化合物进行如下所示的反应,制得如式III所示的化合物,然后在有机溶剂中,将所述的如式III所示的化合物与盐酸进行成盐反应,制得如式III所示的化合物的盐酸盐;
所述的反应的方法的条件同权利要求5或6中制备如式III所示的化合物的反应的方法的条件;所述的成盐反应的方法的条件同权利要求5或6中制备如式III所示的化合物的盐的成盐反应的方法的条件。
10.一种如权利要求1所述的如式I所示的利伐沙班有关物质的用途,其特征在于,所述的如式I所示的化合物用作利伐沙班质量控制的有关物质对照品,或用于利伐沙班的杂质鉴定。
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