CN105308043A

CN105308043A - 丙型肝炎药物的晶型及其制备方法、其药物组合物和用途

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Publication number: CN105308043A
Application number: CN201480032682.2A
Authority: CN
Inventors: 劳海萍; 盛晓霞; 盛晓红
Original assignee: Hangzhou Pushai Pharmaceutical Technology Co ltd
Current assignee: Hangzhou Ling Ye Pharmaceutical Technology Co., Ltd
Priority date: 2014-05-29
Filing date: 2014-07-25
Publication date: 2016-02-03
Anticipated expiration: 2034-07-25
Also published as: CN105308043B; WO2015180253A1

Abstract

一种丙型肝炎(HCV)药物TMC435的新晶型，以及其制备方法、其药物组合物及其在制备用于治疗和/或预防丙型肝炎病毒感染的药物中的用途。

Description

丙型肝炎药物的晶型及其制备方法、其药物組合物和用途技术领域

请属于药物化学结晶技术领域。具体而言，涉及丙型肝炎药物 TMC435的新晶型，还涉及所述新晶型的制备方法、其药物组合物和用途。

背景技术

TMC435 (英文名称 Simeprevir) 是新一代丙型肝炎病毒（HCV) NS3/4A蛋白酶抑制剂，由 Medivir公司和杨森（Janssen)公司开发。 TMC435与聚乙二醇化干扰素和利巴韦林联合用药，用于治疗慢性丙型肝炎成年患者并可伴有代偿性肝病（包括各个阶段的肝纤維化）。其作用原理是抑制 HCV的 NS3/4A蛋白酶，从而抑制 HCV在肝脏细胞中的复制。 2013年 9月， TMC435 (在日本商品名 Sovriad) 获日本劳动卫生福利部批准，用于基因型 -1慢性丙型肝炎病毒感染的治疗，这是 TMC435获得的全球首个监管批准。 2013年 11月获 FDA批准，商品名 OLYSIO。 OLYSIO是每日一次的口服胶嚢 (；含 150mg活性成分)，给药方式为： OLYSIO联合聚乙二醇化干扰素和利巴韦林联合治疗 12周，随后进行聚乙二醇干扰素和利巴韦林的联合治疗 12周或 36周。

TMC435的化学名称为：（2R,3aR,10Z,l laS,12aR,14aR)-N- (环丙基磺酰

基) -2,3,3a,4,5,6,7,8,9, 1 la, 12, 13, 14, 14a-十四氢 -2-[[7-甲氧基 -8-甲基 -2-[4-(1-甲基乙基) -2-噻唑基 ]-4-喹啉基]氧基] -5-甲基 -4, 14-二氧代环戊并 [c]环丙并 [g][l,6]二氮杂环十四烯 -12a(lH)-甲酰胺，分子 C₃₈H₄₇N₅O₇S₂，分子量 749.94，化学结构式如下所示：

专利文献 WO2007/014926A1公开了 TMC435化合物及其制备方法。

专利文献 WO2008/092954A2公开了 TMC435的六种晶型（晶型 I、晶型 II、晶型 III、晶型 IV、晶型 V和晶型 VI) 及其制备方法，公开了其溶解度、 XRPD、 FT-IR 和 DSC数据，并述及晶型 I为无水物和最稳定晶型。

本发明人研究发现已知的 TMC435化合物及其六种晶型存在以下缺陷：溶解度差，在室温水中的溶解度均小于 l g/mL, 不适合用于有较高溶解度要求的药物剂型。

鉴于现有技术尚存不足，有必要开发具有更多优势性能的 TMC435的新晶型。发明内容

本发明的目的是提供 TMC435的新晶型，并提供其制备方法、其药物组合物和用途。与已知的 TMC435的晶型相比，本发明的 TMC435的新晶型应具有一种或多种更优越的性能，例如：稳定性好例如晶型稳定性、热学稳定性、化学稳定性、机械稳定性、贮存稳定性等；溶解性好；溶出速度快；结晶度高；不易吸湿；易于纯化和处理；化学纯度高；低残留溶剂；低毒性；颗粒形貌佳；适宜的制剂可加工性例如流动性好、有利的粉体粘度、紧密度和可压实性；改善生物利用度和药效；延长保存期；适合制剂新剂型应用等方面，特別是在溶解度、稳定性等方面具有优势性能。

根据本发明的目的，本发明提供 TMC435的晶型 A (在本发明中简称作 "晶型 A") 及其制备方法。

使用 Cu-Κα辐射，所述晶型 A以 2Θ角度表示的 X-射线粉末衍射图具有以下特征峰： 10.2±0.2°、 11.7±0.2\ 12.9±0.2\ 14.5±0.2°、 18.0±0.2°和 20.5±0.2°。

在本发明优选的一个实施方案中，所述晶型 A以 2Θ角度表示的 X-射线粉末衍射图具有以下特征峰： 4.6±0.2°、 5.1±0.2°、 6.4±0.2°、 8.3±0.2°、 9.1±0.2°、 9.6±0.2°、 10.2±0.2°、 11.7±0.2\ 12.9±0.2\ 14.5±0.2°、 18.0±0.2°和 20.5±0.2°。

在本发明进一步优选的一个实施方案中，所述晶型 A以 2Θ角度表示的 X-射线粉末衍射图具有以下特征峰及其相对强度：

2Θ 相对强度％

4.6±0.2° 23.2

5.1±0.2° 25.9

6.4±0.2° 14.6

8.3±0.2° 18.0

9.1±0.2° 17.1

9.6±0.2° 16.0

10.2±0.2° 100.0

11.7±0.2° 28.7

12.9±0.2° 46.6

13.9±0.2° 13.7

14.5±0.2° 28.4

16.5±0.2° 10.1

18.0±0.2° 34.2

20.5±0.2° 32.5

非限制性地，在本发明的一个具体实施方案中，所述晶型 A具有如图 4所示的 X-射线粉末衍射图。

所述晶型 A具有至少一种如下的特性：

所述晶型 A的傅立叶红外光谱（FT-IR) 图在波数为 1714、 1631、 1613、 1598、

1506、 1433、 1351、 1264、 1165、 1123、 1112、 1037、 845和 821cm^_1处具有特征峰。

非限制性地，在本发明的一个具体实施方案中，所述晶型 A具有如图 6所示的 FT-IR图。

非限制性地，在本发明的一个具体实施方案中，所述晶型 A具有如图 5所示的差式扫描量热图 (DSC)和热重分析 (TGA)图。显示：晶型 A在约 188°C熔融，之后在约 223°C转晶，转晶得到的样品熔点约为 258°C ; 150°C之前基本无失重，为无水物，分解温度约为 272 °C。

TMC435晶型 A的制备方法，采用下述方法（1 ) 和（2) 中的任意一种：

( 1 ) 将 TMC435的甲醇溶液在〜 10°C~40°C下挥发析晶，将析出的晶体分离、干燥，得到所述 TMC435的晶型 A。

优选地，所述 TMC435的甲醇溶液中 TMC435的用量为室温下其在甲醇中的溶解度的 0.1~1倍，更优选为 0.5~1倍。优选地，所述析晶的温度为室温。优选地，所述析晶的时间为 1~7天，更优选为 1~3天。

挥发析晶的具体操作是：将样品的澄清溶液放在敞口玻璃小瓶中，敞口或加盖打孔，挥发除去溶剂，获得晶体。 (2) 将 TMC435的甲醇溶液冷却，在冷却后的温度下搅拌析晶，将析出的晶体分离、干燥，得到所述 TMC435的晶型 A。

优选地，所述 TMC435的甲醇溶液在冷却前的温度为 45°C~60°C。优选地，所述 TMC435的甲醇溶液中 TMC435的用量为冷却前的温度下其在甲醇中的溶解度 0.1~1 倍，更优选为 0.5~1倍。优选地，所述冷却后的温度为室温。优选地，所述析晶的时间为 0.5~72小时，更优选为 0.5~10小时。

上述 TMC435晶型 A的制备方法（1 ) 和（2) 中，所述 TMC435的甲醇溶液中，起始原料 TMC435可以是 TMC435的已知的化合物、晶型、无定型物或其混合物，例如根据专利文献 WO2007/014926A1实施例 5制备的 TMC435化合物、根据专利文献 WO2008/092954 A2制备的 TMC435的无定型物、晶型 I、晶型 II、晶型 III、晶型 IV、晶型 V或晶型 VI，起始原料 TMC435也可以是本发明的 TMC435的晶型 D、晶型11、晶型 G或晶型 F。

与已知的 TMC435晶型相比，本发明的 TMC435晶型 A具有以下有益性质：

( 1)在 25°C水中添加表面活性剂十二烷基硫酸钠的条件下， TMC435晶型 A比已知的 TMC435晶型具有更好的增溶效果和更高的溶解度；

(2) 在处方一致的情况下，本发明的 TMC435晶型 A的胶嚢剂比已知晶型 I的胶嚢剂的溶出速率快；

(3) TMC435晶型 A在 20%~80%相对湿度范围内的重量变化为 0.10%，而相同条件下已知 TMC435晶型 I的重量变化为 0.65%，说明 TMC435晶型 A更不易吸湿； (4) TMC435晶型 A在室温、相对湿度小于 10%RH的干燥器中放置 6个月，晶型和熔点都不变。

上述有益性质表明，与已知的 TMC435晶型相比，本发明的 TMC435晶型 A具有多种优势性能，应用效果更好，更适合作为药物制剂的活性成分。活性成分具有更高的溶解性以及胶嚢具有更好的溶出度，有利于提高药物的生物利用度，进而对药效产生积极影响；活性成分不易吸湿，可具有更好的颗粒流动性、更优良的制剂加工特性，有利于药物制造中的准确定量，提高制剂均一性；活性成分具有更低的吸湿性和长期贮存稳定性，能够更好地对抗药物制造和 /或存储等过程中由环境温度、湿度等因素引起的活性成分含量不均句、纯度降低和杂质增加等问题，降低由此带来的疗效下降风险和安全风险，并方便后期的储存和运输。

根据本发明的目的，本发明提供 TMC435的晶型 D (在本发明中简称作 "晶型 D") 及其制备方法。

使用 Cu-Κα辐射，所述晶型 D以 2Θ角度表示的 X-射线粉末衍射图具有以下特征峰： 7.8±0.2°、 9.0±0.2°、 10.4±0.2°、 15.6±0.2°、 18.1±0.2°和 18.7±0.2°。

在本发明优选的一个实施方案中，所述晶型 D以 2Θ角度表示的 X-射线粉末衍射图具有以下特征峰： 6.9±0.2°、 7.8±0.2°、 9.0±0.2°、 10.4±0.2°、 11.6±0.2°、 13.8±0.2°、 15.6±0.2°、 17.5±0.2°、 18.1±0.2°、 18.7±0.2°、 21.4±0.2°和 25.1±0.2°。

在本发明进一步优选的一个实施方案中，所述晶型 D以 2Θ角度表示的 X-射线粉末衍射图具有以下特征峰及其相对强度：

相对强度％

6.4±0.2° 17.4

6.9±0.2° 28.3

7.8±0.2° 70.8

8.6±0.2° 20.5

9.0±0.2。 91.8

10.4±0.2 100.0 11.6±0.2 34 7

13.8±0.2 34 0

14.4±0.2 25 6

15.6±0.2 39

17.5±0.2 26 3

18.1±0.2 58 2

18.7±0.2 38 8

21.4±0.2 31 3

22.4±0.2 16 2

23.3±0.2 18 3

25.1±0.2 32 0

非限制性地，在本发明的一个具体实施方案中，所述晶型 D具有如图 8所示的 X-射线粉末衍射图。

所述晶型 D具有至少一种如下的特性：

所述晶型 D的 FT-IR图在波数为 1712、 1666、 1630、 1612、 1598、 1515、 1436、 1351、 1265、 1123、 1074、 1040、 889和 753cm^-1处具有特征峰。

非限制性地，在本发明的一个具体实施方案中，所述晶型 D具有如图 10所示的 FT-IR图。

非限制性地，在本发明的一个具体实施方案中，所述晶型 D具有如图 9所示的差式扫描量热图 (DSC)和热重分析 (TGA)图谱。显示：晶型 D在约 169°C熔融，之后在约 212°C转晶，转晶得到的样品熔点约为 259°C ; 150°C之前基本无失重，为无水物，分解温度约为 271°C。

TMC435晶型 D的制备方法，包括以下步骤：形成 TMC435在乙醇和硝基甲烷的混合溶剂中的溶液，将所得溶液在〜 10°C~60°C下挥发析晶，将析出的晶体分离、干燥，得到所述 TMC435晶型 D。

优选地，所述混合溶剂中乙醇与硝基甲烷的体积比为 0.1: 1~10: 1，更优选为

0.25: 1-4: l o 优选地，所述 TMC435的溶液中 TMC435的用量为室温下其在乙醇和硝基甲烷混合溶剂中的溶解度的 0.1-1倍，更优选为 0.5~1倍。优选地，所述析晶的温度为室温。优选地，所述析晶的时间为 3~14天，更优选为 3~7天。

挥发析晶的具体操作是：将样品的澄清溶液放在敞口玻璃小瓶中，敞口或加盖打孔，挥发除去溶剂，获得晶体。

上述 TMC435晶型 D的制备方法中，起始原料 TMC435可以是 TMC435的已知的化合物、晶型、无定型物或其混合物，例如根据专利文献 WO2007/014926A1实施例 5制备的 TMC435化合物、根据专利文献 WO2008/092954A2制备的 TMC435的无定型物、晶型 I、晶型 II、晶型 III、晶型 IV、晶型 V或晶型 VI，起始原料 TMC435 也可以是本发明的 TMC435的晶型 A、晶型 H、晶型 G或晶型 F。

与已知的 TMC435晶型相比，本发明的 TMC435晶型 D具有以下有益性质：

( 1)在 25°C水中添加表面活性剂十二烷基硫酸钠的条件下， TMC435晶型 D比已知的 TMC435晶型具有更好的增溶效果和更高的溶解度；

(2) 在处方一致的情况下，本发明的 TMC435晶型 D的胶嚢剂比已知晶型 I的胶嚢剂的溶出速率快；

(3) TMC435晶型 D在室温、相对湿度小于 10%RH的干燥器中放置 6个月，晶型和熔点都不变。

上述有益性质表明，与已知的 TMC435晶型相比，本发明的 TMC435晶型 D具有多种优势性能，应用效果更好，更适合作为药物制剂的活性成分。活性成分具有更高的溶解性以及胶嚢具有更好的溶出度，有利于提高药物的生物利用度，进而对药效产生积极影响；活性成分在室温下具有较好的贮存稳定性，能够更好地对抗药物制造和 /或存储等过程中由环境因素引起的活性成分含量不均句、纯度降低和杂质增加等问题，降低由此带来的疗效下降风险和安全风险，并方便后期的储存和运输。

根据本发明的目的，本发明提供 TMC435的晶型 H (在本发明中简称作 "晶型 H") 及其制备方法。

使用 Cu-Κα辐射，所述晶型 H以 2Θ角度表示的 X-射线粉末衍射图具有以下特征峰： 4.1±0.2°、 8.2±0.2\ 10.2±0.2\ 11.4±0.2°、 14.8±0.2°和 17.6±0.2°。

在本发明优选的一个实施方案中，所述晶型 H以 2Θ角度表示的 X-射线粉末衍射图具有以下特征峰： 4.1±0.2°、 5.0±0.2°、 5.6±0.2°、 8.2±0.2\ 10.2±0.2\ 10.7±0.2°、 11.4±0.2°、 14.8±0.2°、 16.0±0.2°、 17.2±0.2\ 17.6±0.2°和 18.6±0.2°。

在本发明进一步优选的一个实施方案中，所述晶型 H以 2Θ角度表示的 X-射线粉末衍射图具有以下特征峰及其相对强度：

2Θ 相对强度％

4.1±0.2° 80.3

5.0±0.2。 23.5

5.6±0.2° 27.4

8.2±0.2° 100.0

10.2±0.2° 51.0

10.7±0.2° 20.6

11.4±0.2° 74.2

14.8±0.2° 42.9

16.0±0.2° 14.5

17.2±0.2° 21.9

17.6±0.2° 35.8

18.6±0.2° 16.1 。

非限制性地，在本发明的一个具体实施方案中，所述晶型 H具有如图 12所示的 X-射线粉末衍射图。

所述晶型 H具有至少一种如下的特性：

所述晶型 H的 FT-IR图在波数为 1715、 1663、 1632、 1610、 1596、 1509、 1435、 1414、 1351、 1268、 1124、 1019、 882和 781cm^_1处具有特征峰。

非限制性地，在本发明的一个具体实施方案中，所述晶型 H具有如图 14所示的 FT-IR图。

非限制性的，在本发明的一个具体实施方案中，所述晶型 H具有如图 13所示的差式扫描量热图 (DSC)和热重分析 (TGA)图谱。显示：晶型 H在约 172°C熔融，之后在约 219°C转晶，转晶得到的样品熔点约为 259°C ; 150°C之前基本无失重，为无水物，分解温度约为 269°C。

TMC435晶型 H的制备方法，包括以下步骤：将 TMC435无定型物在水和 1,4- 二氧六环的混合溶剂中形成混悬液，于〜 10°C~60°C下搅拌析晶，将析出的晶体分离、干燥，得到所述 TMC435晶型 H。

优选地，所述混合溶剂中水和 1,4-二氧六环的体积比为 0.1: 1 10: 1，更优选为

0.25: 1-4: l o 优选地，所述混悬液中 TMC435无定型物的量为室温下其在水和 1,4-二氧六环混合溶剂中的溶解度的 1.5~20倍，更优选为 1.5~10倍。优选地，所述析晶的温度为室温。优选地，所述析晶的时间为 3~14天，更优选为 3~7天。上述晶型 H的制备方法中，起始原料 TMC435无定型物可以是已知的，例如根据专利文献 WO2008/092954A2实施例 4制备的 TMC435无定型物。

与 TMC435的已知晶型相比，本发明的 TMC435晶型 H具有以下有益性质：

( 1)在 25°C水中添加表面活性剂十二烷基硫酸钠的条件下， TMC435晶型 H比已知的 TMC435晶型具有更好的增溶效果和更高的溶解度；

(2) 在处方一致的情况下，本发明的 TMC435晶型 H的胶嚢剂比已知晶型 I的胶嚢剂的溶出速率快；

(3) TMC435晶型 H在室温、相对湿度小于 10%RH的干燥器中放置 6个月，晶型和熔点都不变。

上述有益性质表明，与已知的 TMC435晶型相比，本发明的 TMC435晶型 H具有多种优势性能，应用效果更好，更适合作为药物制剂的活性成分。活性成分具有更高的溶解性以及胶嚢具有更好的溶出度，有利于提高药物的生物利用度，进而对药效产生积极影响；活性成分在室温下具有较好的贮存稳定性，能够更好地对抗药物制造和 /或存储等过程中由环境因素引起的活性成分含量不均句、纯度降低和杂质增加等问题，降低由此带来的疗效下降风险和安全风险，并方便后期的储存和运输。

根据本发明的目的，本发明提供 TMC435的晶型 G (在本发明中简称作 "晶型 G") 及其制备方法。

使用 Cu-Κα辐射，所述晶型 G以 2Θ角度表示的 X-射线粉末衍射图具有以下特征峰： 7.2±0.2°、 9.8±0.2°、 11.1±0.2°、 13.1±0.2°、 17.9±0.2°和 19.2±0.2°。

非限制性地，在本发明的一个具体实施方案中，所述晶型 G具有如图 11所示的

X-射线粉末衍射图。

TMC435晶型 G的制备方法，包括以下步骤：将 TMC435无定型物在水和 1,4- 二氧六环的混合溶剂中形成混悬液，于〜 10°C~60°C下搅拌析晶，将析出的晶体分离，得到所述 TMC435晶型 G。

0.25: 1-4: l o 优选地，所述混悬液中 TMC435无定型物的用量为室温下其在水和 1,4- 二氧六环混合溶剂中的溶解度的 1.5~20倍，更优选为 1.5~10倍。优选地，所述析晶的温度为室温。优选地，所述析晶的时间为 3~14天，更优选为 3~7天。

根据本发明的目的，本发明提供 TMC435的晶型 F (在本发明中简称作 "晶型 F") 及其制备方法。

使用 Cu-Ka辐射，所述晶型 F以 2Θ角度表示的 X-射线粉末衍射图具有以下特征峰： 3.9±0.2°、 7.5±0.2°、 11.2±0.2\ 12.3±0.2°、 12.6±0.2°和 16.3±0.2°。

非限制性的，在本发明的一个具体实施方案中，所述晶型 F具有如图 15所示的 X-射线粉末衍射图。

TMC435晶型 F的制备方法，包括以下步骤：将 TMC435的无定型物在正丁醇中形成混悬液，于〜 10°C~60°C下搅拌析晶，将析出的晶体分离，得到所述 TMC435晶型 F。

优选地，所述混悬液中 TMC435的无定型物的用量为室温下其在正丁醇中的溶解度的 1.5~20倍，更优选为 1.5~10倍。优选地，所述析晶的温度为室温。优选地，所述析晶的时间为 3~14天，更优选为 3~7天。

本发明 TMC435的晶型 A、晶型 D、晶型 H、晶型 G和晶型 F的上述制备方法中，所述 "搅拌"可以采用本领域的常规方法进行，例如磁力搅拌、机械搅拌等。搅拌速率为 50~1800转 /分，优选 300~900转 /分。

本发明 TMC435的晶型 A、晶型 D、晶型 H、晶型 G和晶型 F的上述制备方法中，采用本领域常规方法将析出的晶体进行分离，例如过滤、离心。过滤的具体操作为：将欲分离的样品置于滤纸上，减压抽滤；离心的具体操作为：将欲分离的样品置于离心管中，之后高速旋转直至固体全部沉至离心管底部，离心速率例如 6000转 / 分。可选地，对分离出的晶体进行洗涤，洗涤溶剂的种类优选与该晶型制备方法中所用的溶剂相同，洗涤溶剂的用量为该晶型制备方法中结晶溶剂用量的 2〜10倍。

本发明 TMC435的晶型 A、晶型 D和晶型 H的上述制备方法中，所述干燥，采用本领域的常规方法例如自然干燥、鼓风干燥或减压干燥；干燥设备为通风橱、鼓风烘箱或真空烘箱；干燥在减压或不减压下进行，优选为减压下进行；干燥温度约室温至 60°C，优选为室温至 40°C ; 干燥时间为 1~72小时，优选为 1~24小时。

本发明中，所述"室温"指约 10~30°C。

本发明中， "晶体"、 "晶型 "或"无定型物"指的是被所示的 X射线衍射图表征所证实的。本领域技术人员能够理解，其中的实验误差取决于仪器的条件、样品的准备和样品的纯度。特別是，本领域技术人员公知， X射线衍射图通常会随着仪器的条件而有所改变。特別需要指出的是， X射线衍射图的相对强度也可能随着实验条件的变化而变化，所以峰强度的顺序不能作为唯一或决定性因素。另外，峰角度的实验误差通常在 5%或更少，这些角度的误差也应该被考虑进去，通常允许有 ±0.2°的误差。另外，由于样品高度等实验因素的影响，会造成峰角度的整体偏移，通常允许一定的偏移。因而，本领域技术人员可以理解的是，任何具有与本发明图谱特征峰相同或相似的晶型均属于本发明范畴内。所述"单一晶型"是指经 X-射线粉末衍射检测是单一晶型。

本发明的 TMC435的晶型 A、晶型 D、晶型 H、晶型 G和晶型 F是纯的、单一的，基本没有混合任何其他晶型或无定型物。本发明中， "基本没有"当用来指新晶型时，指这个新晶型中含有的其他晶型或无定型物少于 20% (重量)，更指少于 10% (重量；)，尤其指少于 5% (；重量)，特別是指少于 1% (；重量；)。

本发明中，所述"无水物"是指样品经 TGA测量含有不多于 1.5% (重量比）或不多于 1.0% (重量比）的水。

根据本发明的目的，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗和 / 或预防有效量的一种或多种的本发明 TMC435的新晶型或者由本发明方法制备得到的 TMC435的新晶型，以及至少一种药学上可接受的载体或助剂；其中，所述 TMC435 的新晶型包括 TMC435的晶型 A、晶型 D、晶型 H、晶型 G和晶型 F。此外，所述药物组合物还可以包含 TMC435的其它可药用的晶型或无定型物、或者 TMC435可药用的盐及其晶型或无定型物。任选地，所述药物组合物还可以包含一种或多种其他的药物活性成分，例如其他的抗病毒化合物，尤其是抗 HCV化合物。

上述药物组合物可制成一定的剂型，优选经口服给药、肠胃外给药（包括皮下、肌肉内和静脉内）、直肠给药、透皮给药、含服给药、经鼻给药等形式的剂型，包括但不限于固体剂型、液体剂型、半液体剂型、气雾剂或栓剂等。例如，适合经口给药的剂型包括片剂、胶嚢剂、颗粒剂、散剂、丸剂、粉剂、锭剂、糖浆剂或混悬剂；适合肠胃外给药的剂型包括水性或非水性的溶液或乳液；适合直肠给药的剂型包括使用亲水性或疏水性载体的栓剂；适合透皮给药的剂型包括膏剂、霜剂；适合经鼻给药的剂型包括气雾剂、喷剂。根据需要，上述剂型可适于活性成分的快速释放、延迟释放或调节释放。优选地，所述药物组合物为片剂、胶嚢剂和颗粒剂。

本发明所述药学上可接受的载体或助剂包括固态的载体或助剂，例如包括但不限于：稀释剂，例如淀粉、预胶化淀粉、乳糖、粉状纤維素、微晶纤維素、磷酸氢钙、磷酸三钙、甘露醇、山梨醇、糖等；粘合剂，例如阿拉伯胶、瓜尔胶、明胶、聚乙烯。比咯烷酮、羟丙基纤維素、羟丙基甲基纤維素、聚乙二醇等；崩解剂，例如淀粉、羟基乙酸淀粉钠、预胶化淀粉、交联聚維酮、交联羧甲基纤維素钠、胶体二氧化硅等；润滑剂，例如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、苯甲酸钠、乙酸钠等；助流剂，例如胶体二氧化硅等；复合物形成剂，例如各种级別的环糊精和树脂；释放速度控制剂，例如羟丙基纤維素、羟甲基纤維素、羟丙基甲基纤維素、乙基纤維素、甲基纤維素、甲基丙烯酸甲酯、蜡等。本发明所述药学上可接受的载体或助剂还包括液态的载体或助剂，例如包括但不限于：水性、油性或醇类溶液的溶剂例如无菌水、生理盐水溶液、葡萄糖溶液、甘露糖醇溶液、植物油、鱼肝油、乙醇、丙醇、甘油等。此外，还可以使用聚乙二醇、聚丙二醇等载体。根据剂型的不同还可选择使用其他药学上可接受的载体或助剂，例如包括但不限于成膜剂、增塑剂、着色剂、调味剂、粘度调节剂、防腐剂、抗氧化剂、渗透剂、緩冲剂等。每一种载体或助剂必须是可接受的，能与配方中的其他成分兼容并且对于病患无害。

所述药物组合物可以使用本领域技术人员公知的方法来制备。制备药物组合物时，本发明 TMC435的晶型 A、晶型 D、晶型 H、晶型 G、晶型 F或其组合与一种或多种药学上可接受的载体或助剂相混合，任选地，与一种或多种其他的药物活性成分相混合。固体制剂可以通过混合、制粒等工艺来制备，液体或半液体剂型可以通过混合、溶解、分散、乳化等工艺来制备。

进一步地，本发明提供本发明 TMC435的新晶型或者由本发明制备方法得到的 TMC435的新晶型在制备用于治疗和 /或预防丙型肝炎病毒（HCV) 感染或与丙型肝炎病毒 (HCV)感染相关的肝脏疾病的药物中的用途，其中所述 TMC435的新晶型包括 TMC435的晶型 A、晶型 D、晶型 H、晶型 G和晶型 F; 所述与 HCV感染相关的肝脏疾病包括由 HCV引起的病症，包括渐进式肝纤維化、造成肝硬化的炎症或坏死、末期肝病和肝细胞癌瘤 (； HCC；)。

根据本发明的目的，本发明提供一种治疗和 /或预防丙型肝炎病毒（HCV) 感染或与丙型肝炎病毒（HCV)感染相关的肝脏疾病的方法，所述方法包括给予需要的患者治疗和 /或预防有效量的选自本发明的 TMC435的新晶型或其组合或其药物组合物，其中所述 TMC435的新晶型包括 TMC435的晶型 A、晶型 D、晶型 H、晶型 G 和晶型 F。所述与 HCV感染相关的肝脏疾病包括由 HCV引起的病症，包括渐进式肝纤維化、造成肝硬化的炎症或坏死、末期肝病和肝细胞癌瘤（HCC) 。所述患者包括但不限于哺乳动物，例如人。给予的量是指能有效抑制或降低 HCV感染或者有效抑制或降低 HCV感染相关疾病的量。通常有效的日剂量为 0.01 500毫克 /公斤体重，优选为 0.1 50毫克 /公斤体重。日剂量可以以单位剂量形式单次给予或以合适的间隔多次给予，每单位剂量形式含有 1 1000毫克，尤其是 5~200毫克，例如约 25毫克、或约 50毫克、或约 75毫克、或约 100毫克、或约 150毫克、或约 200毫克的 TMC435 活性成分。此外，先前已知的抗 HCV化合物，例如干扰素 -α (IFN-α) 、聚乙二醇化干扰素 -a和 /或三唑核苷以及任选的其他抗 HCV化合物，可以联合本发明 TMC435 的晶型 A、晶型 D、晶型 H、晶型 G、晶型 F或其组合，用作联合治疗中的药物；所述其他抗 HCV化合物选自 HCV聚合物抑制剂、 HCV蛋白酶抑制剂、在 HCV生命周期中的其他目标的抑制剂、免疫调节药物、其他抗病毒药物或它们的联合。优选所述联合治疗包括聚乙二醇化干扰素 -a、利巴韦林和本发明 TMC435的晶型 A、晶型 D、晶型 H、晶型 G、晶型 F或其组合。

附图说明

图 1参照 WO2008/092954A2制备的 TMC435晶型 I的 XRPD图谱。

图 2参照 WO2008/092954A2制备的 TMC435晶型 I的 DVS等温吸附图。

图 3参照 WO2008/092954A2制备的 TMC435无定型物的 XRPD图谱。

图 4本发明 TMC435晶型 A的 XRPD图谱。图 5本发明 TMC435晶型 A的 TGA/DSC图谱。

图 6本发明 TMC435晶型 A的 FT-IR图谱。

图 7本发明 TMC435晶型 A的 DVS等温吸附图。

图 8本发明 TMC435晶型 D的 XRPD图谱。

图 9本发明 TMC435晶型 D的 TGA/DSC图谱。

图 10 本发明 TMC435晶型 D的 FT-IR图谱。

图 11 本发明 TMC435晶型 G的 XRPD图谱。

图 12本发明 TMC435晶型 H的 XRPD图谱。

图 13本发明 TMC435晶型 H的 TGA/DSC图谱。

图 14 本发明 TMC435晶型 H的 FT-IR图谱。

图 15本发明 TMC435晶型 F的 XRPD图谱。

具体实施方式

本发明进一步参考以下实施例限定，所述实施例详细描述本发明的晶型、其制备方法和应用。通过这些实施例将有助于进一步理解本发明，但是不用于限制本发明。对本领域技术人员显而易见的是，对于材料和方法两者的许多改变可在不脱离本发明范围的情况下实施。

检测仪器及方法：

X-射线粉末衍射 (XPRD)：所使用的仪器为 Bruker D8 Advance diffractometer, 采用铜靶波长为 1.54nm的 Ka X-射线，在 40kV和 40mA的操作条件下、 Θ~2Θ测角仪、 Mo单色仪、 Lynxeye探测器。仪器在使用前用金刚砂校准。采集软件是 Diffrac Plus XRD Commanded 样品在室温条件下测试，把需要检测的样品放在无反射板上。详细检测条件如下：角度范围： 3-40°2θ，步长： 0.02°2Θ，速度： 0.2秒 /步。

差热分析（DSC) ：数据采自于 TAInstrumentsQ200MDSC，仪器控制软件是 ThermalAdvantage, 分析软件是 Universal Analysis。通常取 1~10毫克样品放置于铝盘内，以 10°C/min的升温速度在 40mL/min干燥 N₂保护下将样品从 0°C升至 300°C。

热重分析（TGA) ：数据采自于 TAInstrumentsQ500TGA，仪器控制软件是 ThermalAdvantage, 分析软件是 UniversalAnalysis。通常取 1~15毫克样品放置于白金坩埚内，采用分段高分辨检测的方式，以 10°C/min的升温速度在 40mL/min干燥 N₂ 的保护下将样品从室温升至 350°C。

等温吸附曲线 (DVS) : 数据采自于 TA Instruments Q5000 TGA，仪器控制软件是

Thermal Advantage, 分析软件是 Universal Analysis。通常取 1~10毫克的样品放置于白金坩埚内， TA软件记录样品在相对湿度从 0%到 80%到 0%变化过程中的重量变化。根据样品的具体情况，也会对样品采用不同的吸附和脱吸附步骤。

核磁共振氢谱（1H-NMR) 采自于 Bruker Avance II DMX 400MHZ 核磁共振波谱仪。称量 l~5mg样品，用 0.5mL氘代氯仿 (CDC1₃)溶解，配成 2~10 mg/mL的溶液。

傅里叶红外光谱分析（FT-IR) 数据采自于 Bruker Tensor 27，仪器控制软件和数据分析软件都是 OPUS。通常采用 ATR设备，在 όΟΟ ΟΟΟ^η-¹范围内，采集红外吸收光谱，样品和空白背景的扫描时间均为 32秒，仪器分辨率 ^m 。

高效液相色谱（HPLC) 分析数据采自于 Agilent 1260，化学工作站是 B.04。相应参数如下：色谱柱 Welch Xtimate C18, 5 μ m, 150 x 4.6 mm, 流速 1.0mL/min，溶样溶剂为乙腈和水体积比 3: 1的混合溶剂（添加 2滴四氢呋喃），流动相为水 (0.05%三氟乙酸)和乙腈体积比为 20:80的混合溶剂，波长 224nm，进样量 5ul和运行时间 30分钟。

实施例中所用的各种试剂如无特別说明均为商购获得。实施例中的超声操作可以促进样品溶解，设备为超声波清洗器， 40kHz功率下进行 15分钟。

制备例 1

TMC435可参照专利文献 WO2007014926 A1实施例 5的制备方法制得。具体为：将 17-[2-(4-异丙基噻唑 -2-基) -7-甲氧基 -8-甲基喹啉 -4-基氧基 ]-13-甲基 -2, 14-二氧代 -3,13-二氮杂三环[13.3.0.0⁴'⁶]十八碳-7-烯-4-羧酸(2.80& 4.335mmol)和羰基联咪唑 (1.54g, 9.5mmol) 在无水四氢呋喃 (50mL)中的溶液在氮气中回流搅拌 2小时。将反应混合物冷却至室温，加入环丙基 ^酰胺（2.00g, 16.505mmol) 和 DBU (1.43g, 9.405mmol)。溶液在 50°C加热 15小时，随后将反应混合物冷却至室温，减压浓缩。残余物在二氯甲烷和 1当量（1N) 盐酸间分配，有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，蒸发。用快速色谱法 (梯度：在二氯甲烷中的乙酸乙酯 (0~25%))纯化得到 1.60g(40%)灰白色粉末，进一步用水和异丙基醚洗涤，真空干燥得到 1.48g白色固体。 1H-NMR (CDC1₃): 0.99~1.52(m,14H), 1.64~2.05(m,4H), 2.77 (m,lH), 2.41(m,2H), 2.59(m,2H),2.69(s,3H),2.92(m,2H), 3.04(s,3H), 3.19 (m,lH), 3.40(m,2H), 3.98(s,3H), 4.60(t,J=13Hz,lH), 5.04(t,J=l lHz,lH), 5.37 (m,lH), 5.66(m,lH), 6.21(s,lH), 7.02(s,lH), 7.22(d,J=10Hz,lH), 7.45(s,lH), 7.99(d,J=10Hz, lH), 10.82(bs,lH)_o

制备例 2

TMC435晶型 I可参照专利文献 WO2008/092954A2实施例 3的制备方法制得。具体为：取 2.1gTMC435于 5mL正丁醇中回流，在煮沸的混悬液中加入 45mL正丁醇至得到澄清溶液。回流条件下搅拌溶液 48小时，自然冷却至室温。过滤，滤饼用正丁醇洗涤， 40°C真空干燥过夜，得到 TMC435晶型 I。

其 XRPD图谱如图 1所示，与 WO2008/092954A2公开的 TMC435晶型 I一致。其 DVS等温吸附图如图 2所示，显示相对湿度 20%~80%内的重量变化为 0.65%。制备例 3

TMC435无定型物可参照专利文献 WO2008/092954A2实施例 4的制备方法制得。具体为：取 1.0gTMC435晶型 I溶于 120mL二氯甲烷中，用 0.45μηι有机过滤膜过滤，滤液 40°C减压旋蒸析晶，将得到的固体 40°C真空干燥 24小时，得到 TMC435无定型物。

其 XRPD图谱如图 3所示，为 TMC435无定型物。

实施例 1

室温下，于 20mL玻璃小瓶内加入 35.1mgTMC435晶型 I和 l l.OmL甲醇，超声

15分钟得到无色澄清溶液 (该溶液中 TMC435晶型 I的用量为室温下其在甲醇中溶解度的 1倍），用 0.45μηι有机过滤膜过滤，将滤液置于 20mL玻璃小瓶中室温敞口挥发 3天析晶，过滤，滤饼 40°C真空干燥 24小时，得到本发明的 TMC435晶型 A。产量为 30.7mg; 产率为 87%。

其 XRPD图谱如图 4所示，为 TMC435晶型 A。

其 DSC和 TGA图谱如图 5所示。

其 FT-IR图谱如图 6所示。

其 DVS等温吸附图如图 7所示，显示相对湿度 20%~80%内的重量变化为 0.10%。实施例 2

室温下，于 20mL玻璃小瓶内加入 12.3mgTMC435无定型物和 7.7mL甲醇，超声 15分钟得到无色澄清溶液 (该溶液中 TMC435无定型物的用量为室温下其在甲醇中溶解度的 0.5倍），用 0.45μηι有机过滤膜过滤，滤液置于 20mL玻璃小瓶中 40°C敞口挥发 1天析晶，过滤，滤饼室温真空干燥 72小时，得到本发明的 TMC435晶型 A。产量为 9.7mg;产率为 79%。XRPD检测得到与图 4基本相同的 X射线粉末衍射图谱。实施例 3

室温下，于 20mL玻璃小瓶内加入 6.4mgTMC435晶型 I和 20.0mL甲醇，超声 15分钟得到无色澄清溶液 (该溶液中 TMC435无定型物的用量为室温下其在甲醇中溶解度的 0.1倍），用 0.45μηι有机过滤膜过滤，将滤液置于 20mL玻璃小瓶中 -10°C敞口挥发 7天析晶，过滤，滤饼 60°C真空干燥 1小时，得到本发明的 TMC435晶型 A。产量为 3.0mg ;产率为 47%。XRPD检测得到与图 4基本相同的 X射线粉末衍射图谱。

实施例 4

于 5mL玻璃小瓶内加入 32.0mgTMC435晶型 I和 lmL甲醇，水浴加热至 60°C，搅拌至样品完全溶解 (TMC435晶型 I的量为 60°C下其在甲醇中的溶解度的 1倍），关闭水浴自然冷却至室温后继续搅拌 0.5小时析晶，过滤，滤饼室温真空干燥 72小时，得到本发明的 TMC435晶型 A。产量为 28.6mg ; 产率为 89%。 XRPD检测得到与图 4基本相同的 X射线粉末衍射图谱。

实施例 5

于 5mL玻璃小瓶内加入 24.1mgTMC435无定型和 1.5mL甲醇，水浴加热至 50 °C , 搅拌至样品完全溶解 (TMC435晶型 I的量为 50°C下其在甲醇中的溶解度的 0.5 倍），关闭水浴自然冷却至室温后继续搅拌 10小时析晶，过滤，滤饼 40°C真空干燥 24小时，得到本发明的 TMC435晶型 A。产量为 19.2mg ; 产率为 80%。 XRPD检测得到与图 4基本相同的 X射线粉末衍射图谱。

实施例 6

于 5mL玻璃小瓶内加入 5.8mgTMC435无定型物和 1.2mL甲醇，水浴加热至 45

°C，搅拌至样品完全溶解 (TMC435晶型 I的量为 45°C下其在甲醇中的溶解度的 0.1 倍），关闭水浴自然冷却至室温后继续搅拌 72小时析晶，过滤，滤饼室温真空干燥 1小时，得到本发明的 TMC435晶型 A。产量为 3.2mg ; 产率为 55%。 XRPD检测得到与图 4基本相同的 X射线粉末衍射图谱。

实施例 7

室温下，于 5mL玻璃小瓶内加入 38.0mgTMC435晶型 I、 0.25mL乙醇和 l.OmL 硝基甲烷，超声 15分钟得到无色澄清溶液 (该溶液中 TMC435晶型 I的用量为室温下其在乙醇和硝基甲烷的体积比为 0.25: 1的混合溶剂中溶解度的 1倍），用 0.45μηι有机过滤膜过滤，将滤液置于 5mL玻璃小瓶中室温敞口挥发 7天析晶，过滤，滤饼 40 °〇真空干燥 24小时，得到本发明的 TMC435晶型 D。产量为 30.1mg ; 产率为 79%。

其 XRPD图谱如图 8所示，为 TMC435晶型 D。

其 DSC和 TGA图谱如图 9所示。

其 FT-IR图谱如图 10所示。

实施例 8

室温下，于 5mL玻璃小瓶内加入 24.8mgTMC435无定型物、 O. lmL乙醇和 l.OmL 硝基甲烷，超声 15分钟得到无色澄清溶液 (该溶液中 TMC435无定型物的用量为室温下其在乙醇和硝基甲烷的体积比为 0.1 : 1的混合溶剂中溶解度的 0.5倍），用 0.45μηι 有机过滤膜过滤，将滤液置于 5mL玻璃小瓶中 -10°C敞口挥发 14天析晶，过滤，滤饼室温真空干燥 72小时，得到本发明的 TMC435晶型 D。产量 15.6mg ; 产率 63%。 XRPD检测得到与图 8基本相同的 X射线粉末衍射图谱。

实施例 9

室温下，于 20mL玻璃小瓶内加入 10.2mgTMC435无定型物、 lO.OmL乙醇和 2.5mL 硝基甲烷，超声 15分钟得到无色澄清溶液 (该溶液中 TMC435无定型物的用量为室温下其在乙醇和硝基甲烷的体积比为 4: 1的混合溶剂中溶解度的 0.1倍），用 0.45μηι有机过滤膜过滤，将滤液置于 5mL玻璃小瓶中室温敞口挥发 14天析晶，过滤，滤饼 60°C真空干燥 1小时，得到本发明的 TMC435晶型 D。产量 3.6mg ;产率 35%。 XRPD 检测得到与图 8基本相同的 X射线粉末衍射图谱。

实施例 10

室温下，于 5mL玻璃小瓶内加入 3.7mgTMC435晶型 I、 l.OmL乙醇和 O. lmL硝基甲烷，超声 15分钟得到无色澄清溶液 (该溶液中 TMC435晶型 I的用量为室温下其在乙醇和硝基甲烷的体积比为 10: 1的混合溶剂中溶解度的 1倍），用 0.45μηι有机过滤膜过滤，将滤液置于 5mL玻璃小瓶中 60°C敞口挥发 3天析晶，过滤，滤饼 40°C真空干燥 1小时，得到本发明的 TMC435晶型 D。产量为 1.2mg ; 产率为 32%。 XRPD 检测得到与图 8基本相同的 X射线粉末衍射图谱。

实施例 11

室温下，于 5mL玻璃小瓶内加入 87.2mgTMC435无定型物、 0.1mLl,4-二氧六环和 l.OmL水，超声 15分钟得到白色混悬液 (该混悬液中 TMC435无定型物的用量为室温下其在水和 1,4-二氧六环的体积比为 10: 1的混合溶剂中溶解度的 20倍），室温下搅拌 7天，离心，得到的晶体即为本发明的 TMC435晶型 G。

TMC435晶型 G的 XRPD图谱如图 11所示。

将上述 TMC435晶型 G直接 40°C真空干燥 72小时，得到本发明的 TMC435晶型11。产量为 78.5mg ; 产率为 90%。

TMC435晶型 H的 XRPD图谱如图 12所示。

TMC435晶型 H的 DSC和 TGA图谱如图 13所示。

TMC435晶型 H的 FT-IR图谱如图 14所示。

实施例 12

室温下，于 5mL玻璃小瓶内加入 124.8mgTMC435无定型物、 0.25mLl,4-二氧六环和 l.OmL水，超声 15分钟得到白色混悬液 (该混悬液中 TMC435无定型物的用量为室温下其在水和 1,4-二氧六环的体积比为 4: 1的混合溶剂中溶解度的 10倍）， -10 °C下搅拌 14天，过滤，得到的晶体即为本发明的 TMC435晶型 G。 XRPD检测得到与图 11基本相同的 X射线粉末衍射图谱。

将上述 TMC435晶型 G直接 60°C真空干燥 24小时，得到本发明的 TMC435晶型11。产量为 112.5mg ; 产率为 90%。 XRPD检测得到与图 12基本相同的 X射线粉末衍射图谱。

实施例 13

室温下，于 5mL玻璃小瓶内加入 82.5mgTMC435无定型物、 1.0mLl,4-二氧六环和 O. lmL水，超声 15分钟得到白色混悬液 (该混悬液中 TMC435无定型物的用量为室温下其在水和 1,4-二氧六环的体积比为 0.1 : 1的混合溶剂中溶解度的 1.5倍）， 60 °C下搅拌 3天，过滤，得到的晶体即为本发明的 TMC435晶型 G。 XRPD检测得到与图 11基本相同的 X射线粉末衍射图谱。

将上述 TMC435晶型 G直接室温真空干燥 72小时，得到本发明的 TMC435晶型 H。产量为 30.0mg ;产率为 36%。 XRPD检测得到与图 12基本相同的 X射线粉末衍射图谱。

实施例 14

室温下，于 5mL玻璃小瓶内加入 37.6mgTMC435无定型物、 1.0mLl,4-二氧六环和 0.25mL水，超声 15分钟得到白色混悬液 (该混悬液中 TMC435无定型物的用量为室温下其在水和 1,4-二氧六环的体积比为 0.25: 1的混合溶剂中溶解度的 1.5倍），室温下搅拌 3天，过滤，得到的晶体即为本发明的 TMC435晶型 G。 XRPD检测得到与图 11基本相同的 X射线粉末衍射图谱。将上述 TMC435晶型 G直接 60°C真空干燥 1小时，得到本发明的 TMC435晶型 H。产量为 17.0mg ;产率为 45%。XRPD检测得到与图 12基本相同的 X射线粉末衍射图谱。

实施例 15

室温下，于 5mL玻璃小瓶内加入 25.1mgTMC435无定型物和 l.OmL正丁醇，超声 15分钟得到白色混悬液 (该混悬液中 TMC435无定型物的用量为室温下其在正丁醇中溶解度的 10倍），室温搅拌 7天，离心，得到的晶体即为本发明的 TMC435晶型 F。产量为 17.3mg ; 产率为 69%。

其 XRPD图谱如图 15所示，为 TMC435晶型 F。

实施例 16

室温下，于 5mL玻璃小瓶内加入 49.8mg TMC435无定型物和 l.OmL正丁醇，超声 15分钟得到白色混悬液 (该混悬液中 TMC435无定型物的用量为室温下其在正丁醇中溶解度的 20倍）， 60°C搅拌 3天，过滤，得到的晶体即为本发明的 TMC435晶型 F。产量为 40.2mg ; 产率为 81%。

实施例 17

室温下，于 5mL玻璃小瓶内加入 4.5mgTMC435无定型物和 1.2mL正丁醇，超声 15分钟得到白色混悬液 (该混悬液中 TMC435无定型物的用量为室温下其在正丁醇中溶解度的 1.5倍）， -10°C搅拌 14天，过滤，得到的晶体即为本发明的 TMC435晶型 F。产量为 2.2mg ; 产率为 49%。

实施例 18

制备含本发明 TMC435晶型 A的胶嚢剂。

将 72.0g本发明的 TMC435晶型 A、 1.2g月桂基 u酸钠、 1.2g无水胶体二氧化硅和 159.0g—水乳糖过筛，通过三維混合机混合 10分钟。将 1.2g过筛的硬脂酸镁加入该混合物中并混合 5分钟。将所得混合物填充到硬质明胶胶嚢中，制备得到 450粒含本发明 TMC435晶型 A的胶嚢剂，规格为 150毫克 /粒。

实施例 19

制备含本发明 TMC435晶型 D的胶嚢剂。

将实施例 18中的 " TMC435晶型 A"替换为 " TMC435晶型 D " ，其他操作同实施例 18，制备得到含本发明 TMC435晶型 D的胶嚢剂。

实施例 20

制备含本发明 TMC435晶型 H的胶嚢剂。

将实施例 18中的 " TMC435晶型 A"替换为 " TMC435晶型 H" ，其他操作同实施例 18，制备得到含本发明 TMC435晶型 H的胶嚢剂。

实施例 21

制备含本发明 TMC435晶型 G的胶嚢剂。

将实施例 18中的 " TMC435晶型 A"替换为 " TMC435晶型 G" ，其他操作同实施例 18，制备得到含本发明 TMC435晶型 G的胶嚢剂。

实施例 22

制备含本发明 TMC435晶型 F的胶嚢剂。

将实施例 18中的 " TMC435晶型 A"替换 "为 TMC435晶型 F " ，其他操作同实施例 18，制备得到含本发明 TMC435晶型 F的胶嚢剂。

5!于比例 1

对本发明的 TMC435的晶型 A、晶型 D和晶型 H，以及制备例 2制备的已知的 TMC435晶型 I，进行溶解度对比试验。具体操作如下： 25°C水浴中，将 10mg晶型样品、 25mg十二烷基 u酸钠和 25mL纯水搅拌成悬浊液， 2小时后，各取约 3mL悬浊液过滤，取滤液直接测 HPLC。结果见表 1。

表 1 晶型的溶解度对比试验结果

表 1的结果显示：在 25°C水中添加表面活性剂十二烷基硫酸钠的条件下，与已知的 TMC435晶型 I相比，本发明 TMC435的晶型 A、晶型 D和晶型 H都具有更高的溶解度和更好的增溶效果。

5!于比例 2

对本发明实施例 18制备的 TMC435晶型 A的胶嚢剂、实施例 19制备的 TMC435 晶型 D的胶嚢剂和实施例 20制备的 TMC435晶型 H的胶嚢剂，以及已知的 TMC435 晶型 I的胶嚢剂（取制备例 2制备的已知的 TMC435晶型 I，按实施例 18的配方和方法制备得到胶嚢剂），进行胶嚢剂（去胶嚢壳）的溶出性能对比试验。

参考《中国药典》 2010版中 "贝诺酯片"的溶出条件测定溶出度，采用桨法，以 900mL的 0.1%十二烷基 u酸钠水溶液作为溶出介质，温度 37°C，搅拌桨转速为 50转 / 分钟，分別于 5分钟、 15分钟、 1小时、 2小时和 24小时各取样 3mL，每次取样后用 0.1%十二烷基 u酸钠水溶液补足， HPLC测定各取样点样品的浓度。结果见表 2。胶嚢剂的溶出性能对比试验结果

表 2的结果显示：本发明的 TMC435晶型 A、晶型 D和晶型 H的胶嚢剂在 15 分钟时的溶出百分比均已达 85%以上，而已知的 TMC435晶型 I的胶嚢剂在 15min 时的溶出百分比小于 85%，故本发明的 TMC435晶型 A、晶型 D和晶型 H的胶嚢剂的溶出速率比已知的 TMC435晶型 I的胶嚢剂的溶出速率快。说明在制备速释制剂时，本发明的 TMC435晶型 A、晶型 D和晶型 H的制剂更易达到产品的要求。以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本领域的技术人员在本发明所揭露的技术范围内，不经创造性劳动想到的变化或替换都应涵盖在本发明的保护范围之内。本说明书中所引用的所有专利文献，均通过引用以其全文的方式并入本申请中。

Claims

权利要求书

1、结构式如下所示的 TM

使用 Cu-Κα辐射，所述 TMC435的晶型 A以 2Θ角度表示的 X-射线粉末衍射图具有以下特征峰： 10.2±0.2°、 11.7±0.2\ 12.9±0.2\ 14.5±0.2°、 18.0±0.2°和 20.5±0.2°。

2、根据权利要求 1所述的 TMC435的晶型 A，其特征在于，所述 TMC435的晶型 A 以 2Θ角度表示的 X-射线粉末衍射图具有以下特征峰： 4.6±0.2°、 5.1±0.2°、 6.4±0.2°、 8.3±0.2°、 9.1±0.2°、 9.6±0.2°、 10.2±0.2\ 11.7±0.2\ 12.9±0.2\ 14.5±0.2°、 18.0±0.2° 和 20.5±0.2°。
3、根据权利要求 2所述的 TMC435的晶型 A，其特征在于，所述 TMC435的晶型 A 以 2Θ角度表示的 X-射线粉末衍射图具有以下特征峰及其相对强度：

2Θ 相对强度％

4.6±0.2。 23.2

5.1±0.2° 25.9

6.4±0.2。 14.6

8.3±0.2° 18.0

9.1±0.2° 17.1

9.6±0.2。 16.0

10.2±0.2° 100.0

11.7±0.2° 28.7

12.9±0.2° 46.6

13.9±0.2° 13.7

14.5±0.2° 28.4

16.5±0.2° 10.1

18.0±0.2° 34.2

20.5±0.2° 32.5
4、权利要求 1~3中任一项所述 TMC435的晶型 A的制备方法，采用下述方法中的任意一种：

1 ) 将 TMC435的甲醇溶液在〜 10°C~40°C下挥发析晶，将析出的晶体分离、干燥，得到所述 TMC435的晶型 A；

优选地，所述 TMC435的甲醇溶液中 TMC435的用量为室温下其在甲醇中的溶解度的 0.1~1倍，更优选为 0.5~1倍；

优选地，所述析晶的温度为室温；

优选地，所述析晶的时间为 1~7天，更优选为 1~3天；

(2) 将 TMC435的甲醇溶液冷却，在冷却后的温度下搅拌析晶，将析出的晶体分离、干燥，得到所述 TMC435的晶型 A;

优选地，所述 TMC435的甲醇溶液在冷却前的温度为 45°C~60°C ;

优选地，所述 TMC435的甲醇溶液中 TMC435的用量为冷却前的温度下其在甲醇中的溶解度 0.1~1倍，更优选为 0.5~1倍；

优选地，所述冷却后的温度为室温；

优选地，所述析晶的时间为 0.5~72小时，更优选为 0.5~10小时。
5、结构式如下所示的 TM

使用 Cu-Κα辐射，所述 TMC435的晶型 D以 2Θ角度表示的 X-射线粉末衍射图具有以下特征峰： 7.8±0.2°、 9.0±0.2°、 10.4±0.2°、 15.6±0.2°、 18.1±0.2°和 18.7±0.2°。

6、根据权利要求 5所述 TMC435的晶型 D，其特征在于，所述 TMC435的晶型 D以 2Θ角度表示的 X-射线粉末衍射图具有以下特征峰： 6.9±0.2°、 7.8±0.2\ 9.0±0.2°、 10.4±0.2°、 11.6±0.2°、 13.8±0.2\ 15.6±0.2°、 17.5±0.2°、 18.1±0.2°、 18.7±0.2\ 21.4±0.2° 和 25.1±0.2°。
7、根据权利要求 6所述的 TMC435的晶型 D，其特征在于，所述 TMC435的晶型 D 以 2Θ角度表示的 X-射线粉末衍射图具有以下特征峰及其相对强度：

2Θ 相对强度％

6.4±0.2。 17.4

6.9±0.2。 28.3

7.8±0.2。 70.8

8.6±0.2° 20.5

9.0±0.2。 91.8

10.4±0.2° 100.0

11.6±0.2° 34.7

13.8±0.2° 34.0

14.4±0.2° 25.6

15.6±0.2° 39.5

17.5±0.2° 26.3

18.1±0.2 58.2

18.7±0.2 38.8

21.4±0.2 31.3

22.4±0.2 16.2

23.3±0.2 18.3

25.1±0.2 32.0
8、权利要求 5~7中任一项所述的 TMC435晶型 D的制备方法，包括以下步骤：形成 TMC435在乙醇和硝基甲烷的混合溶剂中的溶液，将所得溶液在〜 10°C~60°C下挥发析晶，将析出的晶体分离、干燥，得到所述 TMC435晶型 D ;

优选地，所述混合溶剂中乙醇与硝基甲烷的体积比为 0.1: 1~10: 1，更优选为 0.25: 1-4: 1 ;

优选地，所述 TMC435的溶液中 TMC435的用量为室温下其在乙醇和硝基甲烷混合溶剂中的溶解度的 0.1~1倍，更优选为 0.5~1倍；

优选地，所述析晶的温度为室温；

优选地，所述析晶的时间为 3~14天，更优选为 3~7天。
9、结构式如下所示的 TM

使用 Cu-Κα辐射，所述 TMC435的晶型 H以 2Θ角度表示的 X-射线粉末衍射图具有以下特征峰： 4.1±0.2°、 8.2±0.2\ 10.2±0.2°、 11.4±0.2°、 14.8±0.2°和 17.6±0.2°。

10、根据权利要求 9所述的 TMC435的晶型 H，其特征在于，所述 TMC435的晶型 H以 2Θ角度表示的 X-射线粉末衍射图具有以下特征峰: 4.1±0.2°、 5.0±0.2°、 5.6±0.2°、 8.2±0.2\ 10.2±0.2\ 10.7±0.2\ 11.4±0.2°、 14.8±0.2°、 16.0±0.2°、 17.2±0.2\ 17.6±0.2° 和 18.6±0.2°。
11、根据权利要求 10所述的 TMC435晶型 H，其特征在于，所述 TMC435的晶型 H 以 2Θ角度表示的 X-射线粉末衍射图具有以下特征峰及其相对强度：

2Θ 相对强度％

4.1±0.2° 80.3

5.0±0.2° 23.5

5.6±0.2° 27.4

8.2±0.2° 100.0

10.2±0.2° 51.0

10.7±0.2° 20.6

11.4±0.2 74.2

14.8±0.2 42.9

16.0±0.2 14.5

17.2±0.2 21.9

17.6±0.2 35.8

18.6±0.2 16.1

12、权利要求 9~11中任一项所述的 TMC435晶型 H的制备方法，包括以下步骤：将 TMC435无定型物在水和 1,4-二氧六环的混合溶剂中形成混悬液，于〜 10°C~60°C下搅拌析晶，将析出的晶体分离、干燥，得到所述 TMC435晶型 H;

优选地，所述混合溶剂中水和 1,4-二氧六环的体积比为 0.1: 1 10: 1，更优选为 0.25: 1-4: 1 ;

优选地，所述混悬液中 TMC435无定型物的量为室温下其在水和 1 ,4-二氧六环混合溶剂中的溶解度的 1.5 20倍，更优选为 1.5 10倍；

优选地，所述析晶的温度为室温；

优选地，所述析晶的时间为 3~14天，更优选为 3~7天。
13、一种药物组合物，其包含治疗和 /或预防有效量的一种或多种的选自权利要求 1-3中任一项所述 TMC435的晶型八、权利要求 5~7中任一项所述 TMC435的晶型1)、权利要求 9~11中任一项所述 TMC435的晶型11、根据权利要求 4所述制备方法得到的 TMC435 的晶型、根据权利要求 8所述制备方法得到的 TMC435的晶型 D或根据权利要求 12所述制备方法得到的 TMC435的晶型 H，以及至少一种药学上可接受的载体或助剂。
14、根据权利要求 13所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为片剂、胶嚢剂或颗粒剂。
15、权利要求 1~3中任一项所述 TMC435的晶型 A、权利要求 5~7中任一项所述 TMC435的晶型 D、权利要求 9~11中任一项所述 TMC435的晶型 H、根据权利要求 4所述制备方法得到的 TMC435的晶型 A、根据权利要求 8所述制备方法得到的 TMC435的晶型 D或根据权利要求 12所述制备方法得到的 TMC435的晶型 H在制备用于治疗和 /或预防丙型肝炎病毒感染或与丙型肝炎病毒感染相关的肝脏疾病的药物中的用途。
16、一种治疗和 /或预防丙型肝炎病毒感染或与丙型肝炎病毒感染相关的肝脏疾病的方法，所述方法包括给予需要的患者治疗和 /或预防有效量的一种或多种的选自权利要求 1~3中任一项所述 TMC435的晶型 A、权利要求 5~7中任一项所述 TMC435的晶型1)、权利要求 9~11中任一项所述 TMC435的晶型11、根据权利要求 4所述制备方法得到的 TMC435的晶型 A、根据权利要求 8所述制备方法得到的 TMC435的晶型 D、根据权利要求 12所述制备方法得到的 TMC435的晶型 H或者权利要求 13或 14所述的药物组合物。