CN105237526A - 一种抗艾滋病毒药物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种抗艾滋病毒药物及其制备方法，本发明公开了一种雷特格韦衍生物酯及其制备方法，该雷特格韦衍生物酯的化学名称是：N-(2’-(4’-(4’-氟苄基氨基甲酰基)-1’-甲基-6’-氧代-1’,6’-二氢嘧啶-2’-基)-5’-甲基-1’,3’,4’-恶二唑-2’-甲酰胺-5’-氧-{5-[1,4,8,11-四氮杂环十四烷基]甲基}苯基)-1,4,8,11-四氮杂环十四烷基]}-R-羧酸酯。其显示了比雷特格韦明显较高的活性（EC50）和选择性指数（SI=EC50/CC50），并显著增加了溶解性。
Description
技术领域
本发明涉及抗艾滋病毒药物，具体为雷特格韦与普乐沙福-N-烷酸缩合生成的缩合物；本发明还涉及该抗艾滋病毒药物的制备方法。
背景技术
艾滋病是一种危害性极大的传染病，由感染艾滋病病毒（HIV病毒）引起。HIV是一种能攻击人体免疫系统的病毒。它把人体免疫系统中最重要的T淋巴细胞作为主要攻击目标，大量破坏该细胞，使人体丧失免疫功能，因此，人体易于感染各种疾病，并可发生恶性肿瘤，病死率较高。
普乐沙福（结构式如下）为CXCR4趋化因子受体抑制剂，最初研发用作抗艾滋病毒药物，但是后来在早期临床试验中发现致白细胞增多症，现已开发用作干细胞激动剂，ErikDeClercq,BiochemicalPharmacology,77(2009):1655-1664揭露了普乐沙福的作用机理，其通过阻断CXCR4受体，阻止病毒进入细胞内。
雷特格韦是艾滋病抗病毒药物中第一个整合酶抑制剂，于2007年获得美国FDA批准上市，2008年在欧洲获批上市，用于治疗2岁及以上HIV感染者的抗病毒治疗。该药作用于HIV整合酶，阻止HIV复制而降低血液中HIV病毒载量。
我们在分析上述作用机制和相互关系的基础上，设计并合成了一系列化合物（以下简称为雷特格韦衍生物酯），在细胞培养试验中考察了这些化合物的抗病毒活性并与雷特格韦进行比较，结果令人惊奇地发现，雷特格韦衍生物酯显示了比雷特格韦明显较高的活性（EC50）和选择性指数（SI=EC50/CC50），有望成为更强效低毒的抗艾滋病药物。
发明内容
本发明的目的是提供一种高活性和选择性指数的抗艾滋病毒药物及其制备方法。
为了实现以上目的，本发明一种如下通式的雷特格韦衍生物酯及其药学上可接受的盐：
其中，R为烷基、芳基、芳烷基、氨基、酰基、烷氧基。
“烷基”指具有一个到指定数目碳原子的直连或支链饱和烃基。例如甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、正戊基、正庚基、十二烷基、十八烷基等。
“芳基”指从芳香烃去除一个或多个氢原子所衍生的有机基团。优选的芳基在芳烃中有6-12个碳原子作为环碳原子。
“芳烷基”指衍生自芳基烷的有机基团，其中烷基氢原子被上述定义的芳基取代。
以雷特格韦衍生物酯作为有效药物成分，优选一种或多种赋形剂或载体的雷特格韦衍生物酯混合物，用于治疗病毒性和相关疾病的药物组合物。
上述雷特格韦衍生物酯的制备方法如下。
（1）4,8-二(叔丁氧羰基)-1,4,8,11-四氮杂环十四烷（“二Boc”化合物）和1,4,8-三(叔丁氧羰基)-1,4,8,11-四氮杂环十四烷（“三Boc”化合物）
向1当量的1,4,8,11-四氮杂环十四烷的二氯甲烷溶液中，冰水浴冷却下加入1-10当量的二叔丁基二碳酸酯，溶液在室温下搅拌2-72小时。蒸干溶剂，通过硅胶柱层析分离得到“二Boc”化合物和“三Boc”化合物。
（2）5-[4,8-二(叔丁氧羰基)-1,4,8,11-四氮杂环十四烷基]-R-羧酸乙酯
取1当量的“二Boc”化合物，1-10当量的碳酸钾，加入5-20倍量的乙腈，0.5当量的5-溴-R-羧酸乙酯，将反应混合物搅拌回流2-72小时，放冷，过滤，蒸干溶剂，残渣溶于乙酸乙酯中，用饱和氯化钠洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩蒸干，通过硅胶柱层析分离得到目标化合物。
（3）5-[4,8-二(叔丁氧羰基)-11-(4-{[4,8,11-三(叔丁氧羰基)-1,4,8,11-四氮杂环十四烷基]-甲基}苯基)-1,4,8,11-四氮杂环十四烷基]-R-羧酸
取1当量的“三Boc”化合物和1当量的5-[4,8-二(叔丁氧羰基)-1,4,8,11-四氮杂环十四烷基]-R-羧酸乙酯，加入5-20倍量的乙腈，2-10当量的碳酸钾，1当量的α,α’-二氯二甲苯，0.01-0.5当量的碘化钠，将反应混合物在氮气保护下回流8-72小时，放冷，抽滤，滤液减压蒸干，残渣溶于乙酸乙酯中，用5%枸橼酸水溶液洗涤，再用水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，残渣溶于四氢呋喃中，加5NNaOH，0.01-0.5当量的TritonB，搅拌2-24小时，通过硅胶柱层析，得到目标化合物。
（4）N-(2’-(4’-(4’-氟苄基氨基甲酰基)-1’-甲基-6’-氧代-1’,6’-二氢嘧啶-2’-基)-5’-甲基-1’,3’,4’-恶二唑-2’-甲酰胺-5’-氧-{5-[4,8-二(叔丁氧羰基)-11-(4-{[4,8,11-三(叔丁氧羰基)-1,4,8,11-四氮杂环十四烷基]甲基}苯基)-1,4,8,11-四氮杂环十四烷基]}-R-羧酸酯
取1当量的5-[4,8-二(叔丁氧羰基)-11-(4-{[4,8,11-三(叔丁氧羰基)-1,4,8,11-四氮杂环十四烷基]-甲基}苯基)-1,4,8,11-四氮杂环十四烷基]-R-羧酸，加5-20倍量的二氯甲烷，加入0.01-0.5当量的DMAP，2-10当量的三乙胺，加入1当量的N-(2-(4-(4-氟苄基氨基甲酰基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)-5-甲基-1,3,4-恶二唑-2-甲酰胺溶于DMF/CH2Cl2的溶液，加入1-10当量的PyBOP，在氮气保护下在室温下搅拌过夜，减压蒸出溶剂，残渣溶于乙酸乙酯中，用5%枸橼酸水溶液洗涤，再用水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，经硅胶柱层析得到目标化合物。
（5）N-(2’-(4’-(4’-氟苄基氨基甲酰基)-1’-甲基-6’-氧代-1’,6’-二氢嘧啶-2’-基)-5’-甲基-1’,3’,4’-恶二唑-2’-甲酰胺-5’-氧-{5-[1,4,8,11-四氮杂环十四烷基]甲基}苯基)-1,4,8,11-四氮杂环十四烷基]}-R-羧酸酯
取1当量的N-(2’-(4’-(4’-氟苄基氨基甲酰基)-1’-甲基-6’-氧代-1’,6’-二氢嘧啶-2’-基)-5’-甲基-1’,3’,4’-恶二唑-2’-甲酰胺-5’-氧-{5-[4,8-二(叔丁氧羰基)-11-(4-{[4,8,11-三(叔丁氧羰基)-1,4,8,11-四氮杂环十四烷基]甲基}苯基)-1,4,8,11-四氮杂环十四烷基]}-R-羧酸酯，加入5-20当量1MHCl-Et2O溶液，室温搅拌过夜，减压蒸干，得到目标产物。
经核磁共振波谱和高分辨质谱分析，确证合成出的产物为上述目标结构的化合物。
典型地，R为正丁基，其化学名称是：N-(2’-(4’-(4’-氟苄基氨基甲酰基)-1’-甲基-6’-氧代-1’,6’-二氢嘧啶-2’-基)-5’-甲基-1’,3’,4’-恶二唑-2’-甲酰胺-5’-氧-{5-[1,4,8,11-四氮杂环十四烷基]甲基}苯基)-1,4,8,11-四氮杂环十四烷基]}-戊酸酯，该化合物结构式为：
本发明的雷特格韦衍生物酯，与雷特格韦相比具有以下显著优势：
（1）细胞培养试验表明，显著提高了半数有效浓度（EC50），并降低了半数致死浓度（CC50），从而显著增加了选择性指数（SI=EC50/CC50）；
（2）结构式中的大环多胺可与HCl成盐，大大增加了水溶性，而不必将雷特格韦制成雷特格韦钾盐以增加其水溶性。
具体实施方式
以下通过具体实施方式对本发明一种抗艾滋病毒药物及其制备方法作进一步详细说明。
本发明一种抗艾滋病毒药物及其制备方法，该抗艾滋病毒药物的化学名称是N-(2’-(4’-(4’-氟苄基氨基甲酰基)-1’-甲基-6’-氧代-1’,6’-二氢嘧啶-2’-基)-5’-甲基-1’,3’,4’-恶二唑-2’-甲酰胺-5’-氧-{5-[1,4,8,11-四氮杂环十四烷基]甲基}苯基)-1,4,8,11-四氮杂环十四烷基]}-R-羧酸酯，其通式化合物结构式为：
实施例1(1S,2S,3R,4R)-1’-羧酸-3’-[(1S)-1’’-乙酰胺基-2’’-乙基]丁基-4’-胍基环戊-2’-氧-{5-[1,4,8,11-四氮杂环十四烷基]甲基}苯基)-1,4,8,11-四氮杂环十四烷基]}-戊酸酯
（1）4,8-二(叔丁氧羰基)-1,4,8,11-四氮杂环十四烷（“二Boc”化合物）和1,4,8-三(叔丁氧羰基)-1,4,8,11-四氮杂环十四烷（“三Boc”化合物）
向10.0g（50.0mmol）的1,4,8,11-四氮杂环十四烷的二氯甲烷1250mL溶液中，冰水浴冷却下加入20.0g（90.0mmol，1.8当量）二叔丁基二碳酸酯，溶液在室温下搅拌4小时。蒸干溶剂，通过硅胶柱层析分离（MeOH/CH2Cl25:95）得到“二Boc”化合物和“三Boc”化合物。
（2）5-[4,8-二(叔丁氧羰基)-1,4,8,11-四氮杂环十四烷基]戊酸乙酯
取“二Boc”化合物7.7g（19.3mmol），碳酸钾8.0g，加入乙腈400mL，搅拌使混匀，加入0.5当量的5-溴戊酸乙酯（2.0g，9.6mmol），将反应混合物搅拌回流过夜，放冷，过滤，蒸干溶剂，残渣溶于乙酸乙酯中，用饱和氯化钠洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩蒸干，通过硅胶柱层析分离（MeOH/CH2Cl25:95）得到目标化合物。
（3）5-[4,8-二(叔丁氧羰基)-11-(4-{[4,8,11-三(叔丁氧羰基)-1,4,8,11-四氮杂环十四烷基]-甲基}苯基)-1,4,8,11-四氮杂环十四烷基]戊酸
取“三Boc”化合物4.0g（8.0mmol，1当量）和5-[4,8-二(叔丁氧羰基)-1,4,8,11-四氮杂环十四烷基]戊酸乙酯4.3g（8.0mmol，1当量），加入乙腈100mL，碳酸钾3.3g（24.1mmol，3当量），α,α’-二氯二甲苯2.1g（8.0mmol），碘化钠500mg，将反应混合物在氮气保护下回流过夜，放冷，抽滤，滤液减压蒸干，残渣溶于乙酸乙酯中，用5%枸橼酸水溶液洗涤，再用水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，残渣溶于四氢呋喃40mL中，加5NNaOH20mL，TritonB160mg，搅拌4小时，通过硅胶柱层析（MeOH/CH2Cl2梯度洗脱，5:95→20:80），得到目标化合物。
（4）N-(2’-(4’-(4’-氟苄基氨基甲酰基)-1’-甲基-6’-氧代-1’,6’-二氢嘧啶-2’-基)-5’-甲基-1’,3’,4’-恶二唑-2’-甲酰胺-5’-氧-{5-[4,8-二(叔丁氧羰基)-11-(4-{[4,8,11-三(叔丁氧羰基)-1,4,8,11-四氮杂环十四烷基]甲基}苯基)-1,4,8,11-四氮杂环十四烷基]}-戊酸酯
取5-[4,8-二(叔丁氧羰基)-11-(4-{[4,8,11-三(叔丁氧羰基)-1,4,8,11-四氮杂环十四烷基]-甲基}苯基)-1,4,8,11-四氮杂环十四烷基]戊酸3.27g（3.0mmol，1当量），加二氯甲烷20mL使溶解，加入DMAP0.50g，三乙胺10mL，加入N-(2-(4-(4-氟苄基氨基甲酰基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)-5-甲基-1,3,4-恶二唑-2-甲酰胺1.33g（3.0mmol，1当量）溶于DMF/CH2Cl2（1:1）的20mL溶液，加入PyBOP1.86g（3.6mmol，1.2当量），在氮气保护下在室温下搅拌过夜，减压蒸出溶剂，残渣溶于乙酸乙酯中，用5%枸橼酸水溶液洗涤，再用水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，经硅胶柱层析（MeOH/CH2Cl2梯度洗脱）得到目标化合物。
（5）N-(2’-(4’-(4’-氟苄基氨基甲酰基)-1’-甲基-6’-氧代-1’,6’-二氢嘧啶-2’-基)-5’-甲基-1’,3’,4’-恶二唑-2’-甲酰胺-5’-氧-{5-[1,4,8,11-四氮杂环十四烷基]甲基}苯基)-1,4,8,11-四氮杂环十四烷基]}-戊酸酯
取N-(2’-(4’-(4’-氟苄基氨基甲酰基)-1’-甲基-6’-氧代-1’,6’-二氢嘧啶-2’-基)-5’-甲基-1’,3’,4’-恶二唑-2’-甲酰胺-5’-氧-{5-[4,8-二(叔丁氧羰基)-11-(4-{[4,8,11-三(叔丁氧羰基)-1,4,8,11-四氮杂环十四烷基]甲基}苯基)-1,4,8,11-四氮杂环十四烷基]}-戊酸酯2.5g（1.63mmol），加入1MHCl-Et2O溶液16.3mL（10mL/1mmol），室温搅拌过夜，减压蒸干，得到目标产物。高分辨质谱（+ESI，m/z）：1030.3014[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,600MHz):δ8.01(brs,2H),7.04(m,2H),6.95(s,4H),6.85(m,2H),4.22(s,2H),3.62(s,4H),2.48-2.74(m,29H),2.35-2.36(m,11H),2.23(m,2H),2.01(brs,5H),1.39-1.56(m,12H),1.30(s,6H)；13C-NMR(DMSO-d6,150MHz):δ171.2,167.6,164.7,164.0,163.5,161.4,160.9,145.7,137.3,134.1,128.6,124.6,121.9,115.3,60.4,59.0,58.6,57.1,56.7,56.4,54.1,47.5,45.4,45.0,44.8,44.1,33.3,27.9,26.8,24.6,22.9,22.4,22.0,13.5。
实施例2N-(2’-(4’-(4’-氟苄基氨基甲酰基)-1’-甲基-6’-氧代-1’,6’-二氢嘧啶-2’-基)-5’-甲基-1’,3’,4’-恶二唑-2’-甲酰胺-5’-氧-{5-[1,4,8,11-四氮杂环十四烷基]甲基}苯基)-1,4,8,11-四氮杂环十四烷基]}-十八烷酸酯
同实施例1制备，将第（2）步的5-溴戊酸乙酯替换为18-溴-十八烷酸乙酯，得到目标化合物。高分辨质谱（+ESI，m/z）：1212.6408[M+H]+。
实施例3N-(2’-(4’-(4’-氟苄基氨基甲酰基)-1’-甲基-6’-氧代-1’,6’-二氢嘧啶-2’-基)-5’-甲基-1’,3’,4’-恶二唑-2’-甲酰胺-5’-氧-{5-[1,4,8,11-四氮杂环十四烷基]甲基}苯基)-1,4,8,11-四氮杂环十四烷基]}-甲基-苯基-戊酸酯
同实施例1制备，将第（2）步的5-溴戊酸乙酯替换为对溴甲基-苯戊酸乙酯，得到目标化合物。高分辨质谱（+ESI，m/z）：1020.4211[M+H]+。
下面通过试验例对本发明提供的雷特格韦衍生物酯的活性、选择性指数、溶解性作进一步比较说明。
试验例1
体外抗病毒评价
在MT4细胞感染HIV后，通过各化合物抑制合胞体形成的效力考察了抗HIV活性。将3×105MT4细胞与100μL不同浓度的供试品溶液（DMSO作为溶剂）一起进行预培养，随后用磷酸盐缓冲生理盐水稀释，在37℃培养1小时。然后向混合物中加入100μL病毒稀释液，再在37℃培养1小时。洗涤三次后，将细胞再混悬于存在或不存在供试品的培养基中。在37℃下在5%CO2中培养7天，在感染后第3天再给予含有或不含有供试品的培养基。各培养重复两次。使用倒置光学显微镜每天观察是否存在合胞体。通常，该测定中使用的病毒稀释液在感染后第5天形成合胞体。供试品的抑制浓度表示为对细胞没有直接毒性的50%抑制合胞体形成的浓度（EC50）。通过台盼蓝拒染法考察了供试品对未感染细胞的细胞毒性浓度，表示为导致50%细胞死亡的浓度（CC50）。
通过EC50和CC50计算选择性指数，选择性指数（SI）=EC50/CC50。
结果如表1所示。表中“戊酸酯”表示实施例1制备的N-(2’-(4’-(4’-氟苄基氨基甲酰基)-1’-甲基-6’-氧代-1’,6’-二氢嘧啶-2’-基)-5’-甲基-1’,3’,4’-恶二唑-2’-甲酰胺-5’-氧-{5-[1,4,8,11-四氮杂环十四烷基]甲基}苯基)-1,4,8,11-四氮杂环十四烷基]}-戊酸酯；“十八烷酸酯”表示实施例2制备的N-(2’-(4’-(4’-氟苄基氨基甲酰基)-1’-甲基-6’-氧代-1’,6’-二氢嘧啶-2’-基)-5’-甲基-1’,3’,4’-恶二唑-2’-甲酰胺-5’-氧-{5-[1,4,8,11-四氮杂环十四烷基]甲基}苯基)-1,4,8,11-四氮杂环十四烷基]}-十八烷酸酯；“甲基苯基戊酸酯”表示实施例3制备的N-(2’-(4’-(4’-氟苄基氨基甲酰基)-1’-甲基-6’-氧代-1’,6’-二氢嘧啶-2’-基)-5’-甲基-1’,3’,4’-恶二唑-2’-甲酰胺-5’-氧-{5-[1,4,8,11-四氮杂环十四烷基]甲基}苯基)-1,4,8,11-四氮杂环十四烷基]}-甲基-苯基-戊酸酯。
表1各化合物的抗病毒评价
| 化合物 | EC50（μmol/L） | CC50（μmol/L） | SI |
| 普乐沙福 | 5 | 50 | 10 |
| 戊酸酯 | 0.005 | 100 | 20000 |
| 十八烷酸酯 | 0.005 | 75 | 15000 |
| 甲基苯基戊酸酯 | 0.01 | 75 | 7500 |
| 雷特格韦 | 0.02 | 50 | 2500 |
上述结果表明将雷特格韦变为雷特格韦衍生物酯显著增加了效力和选择性指数。
试验例2
溶解度
取各化合物，分别考察其在室温下在水中的溶解度，结果如表2所示。表中“戊酸酯”表示实施例1制备的N-(2’-(4’-(4’-氟苄基氨基甲酰基)-1’-甲基-6’-氧代-1’,6’-二氢嘧啶-2’-基)-5’-甲基-1’,3’,4’-恶二唑-2’-甲酰胺-5’-氧-{5-[1,4,8,11-四氮杂环十四烷基]甲基}苯基)-1,4,8,11-四氮杂环十四烷基]}-戊酸酯；“十八烷酸酯”表示实施例2制备的N-(2’-(4’-(4’-氟苄基氨基甲酰基)-1’-甲基-6’-氧代-1’,6’-二氢嘧啶-2’-基)-5’-甲基-1’,3’,4’-恶二唑-2’-甲酰胺-5’-氧-{5-[1,4,8,11-四氮杂环十四烷基]甲基}苯基)-1,4,8,11-四氮杂环十四烷基]}-十八烷酸酯；“甲基苯基戊酸酯”表示实施例3制备的N-(2’-(4’-(4’-氟苄基氨基甲酰基)-1’-甲基-6’-氧代-1’,6’-二氢嘧啶-2’-基)-5’-甲基-1’,3’,4’-恶二唑-2’-甲酰胺-5’-氧-{5-[1,4,8,11-四氮杂环十四烷基]甲基}苯基)-1,4,8,11-四氮杂环十四烷基]}-甲基-苯基-戊酸酯。
表2各化合物的水中溶解度
| 溶剂 | 称样量（mg） | 溶剂用量 | 相当于1g在多少ml溶剂中溶解 | 溶解性 |
| 普乐沙福 | 36.7 | 0.1ml | 2.7ml | 易溶 |
| 戊酸酯 | 233.5 | 2.0ml | 8.6ml | 易溶 |
| 十八烷酸酯 | 231.2 | 1.8ml | 7.8ml | 易溶 |
| 甲基苯基戊酸酯 | 228.7 | 1.8ml | 7.9ml | 易溶 |
| 雷特格韦 | 7.6 | 10ml | 1315.8ml | 极微溶 |
上述结果表明将雷特格韦变为雷特格韦衍生物酯显著增加了溶解度。
本发明可制成各种制剂，如制剂例1～4。
制剂例1
硬胶囊剂
混合100mg雷特格韦衍生物酯、75mg微晶纤维素、50mg羟丙基纤维素和20mg交聚维酮和5mg硬脂酸镁，通过60目筛后，将这些粉末装入250mg的3号明胶胶囊制成胶囊剂。
制剂例2
片剂
混合100mg雷特格韦衍生物酯、13mg羧甲基纤维素钠、15mg交聚维酮、20mg羟丙基纤维素、50mg微晶纤维素、1mg微粉硅胶和1mg硬脂酸镁，通过压片机压片，制成1片200mg的片剂；根据需要可以对该片剂进行包衣。
制剂例3
溶液剂
取100mg雷特格韦衍生物酯、蔗糖12mg、苯甲酸钠0.2mg，加入注射用水5ml，经0.22μm滤膜过滤，装入玻璃瓶，121℃高压灭菌10min，即得。
制剂例4
注射液
取100mg雷特格韦衍生物酯，加入生理盐水2ml，用0.1N盐酸调节pH至约6-7，经0.22μm滤膜过滤，装入西林瓶，121℃高压灭菌15min，即得。
Claims (5)
1.一种雷特格韦衍生物酯及其药学上可接受的盐，其特征是：该雷特格韦衍生物酯的化学名称是：N-(2’-(4’-(4’-氟苄基氨基甲酰基)-1’-甲基-6’-氧代-1’,6’-二氢嘧啶-2’-基)-5’-甲基-1’,3’,4’-恶二唑-2’-甲酰胺-5’-氧-{5-[1,4,8,11-四氮杂环十四烷基]甲基}苯基)-1,4,8,11-四氮杂环十四烷基]}-R-羧酸酯，其化合物结构式为：
其中，R为烷基、芳基、芳烷基、氨基、酰基、烷氧基。
2.根据权利要求1所述的雷特格韦衍生物酯，“烷基”指具有一个到指定数目碳原子的直连或支链饱和烃基，例如甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、正戊基、正庚基、十二烷基、十八烷基等；“芳基”指从芳香烃去除一个或多个氢原子所衍生的有机基团，优选的芳基在芳烃中有6-12个碳原子作为环碳原子；“芳烷基”指衍生自芳基烷的有机基团，其中烷基氢原子被上述定义的芳基取代。
3.根据权利要求1所述的雷特格韦衍生物酯及其药学上可接受的盐，其中R为正丁基，化学名称是：N-(2’-(4’-(4’-氟苄基氨基甲酰基)-1’-甲基-6’-氧代-1’,6’-二氢嘧啶-2’-基)-5’-甲基-1’,3’,4’-恶二唑-2’-甲酰胺-5’-氧-{5-[1,4,8,11-四氮杂环十四烷基]甲基}苯基)-1,4,8,11-四氮杂环十四烷基]}-戊酸酯，其化合物结构式为：
。
4.根据权利要求1所述雷特格韦衍生物酯，其特征是：以雷特格韦衍生物酯作为有效药物成分，优选一种或多种赋形剂或载体的雷特格韦衍生物酯混合物，用于治疗艾滋病毒相关疾病的药物组合物。
5.一种权利要求1所述雷特格韦衍生物酯的制备方法，其特征是：先制备普乐沙福-N-R-羧酸，然后与雷特格韦缩合制得。
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2014
- 2014-06-20 CN CN201410276060.6A patent/CN105237526B/zh not_active Expired - Fee Related
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