CN105237495B - 一种Aplyzanzine A衍生化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种Aplyzanzine A衍生化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种Aplyzanzine A衍生化合物及其制备方法和应用，属于药物合成技术领域。为了解决现有的Aplyzanzine A类化合物具有抗菌活性的化合物较少的问题。提供一种该衍生化合物及其制备方法和应用，该方法包括在缩合剂的存在下，使式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物进行缩合反应，得到相应的最终产物式I化合物Aplyzanzine A衍生化合物。本发明的Aplyzanzine A衍生化合物是一类新颖的、具有较高抗菌活性且对金黄色葡萄球菌或大肠杆菌具有较好的抑制作用，能够用于制备具有抗菌活性的药物。且本发明化合物只需要采用一步法即可合成，具有工艺简单、易于操作的优点，有利于工业化产生。

Description

一种Aplyzanzine A衍生化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种Aplyzanzine A衍生化合物及其制备方法和应用，属于药物合成技术领域。
背景技术
海洋由于特殊的生态环境(高压、高盐、缺氧、避光等)，赋予了海洋生物独特的生存机制，代谢产生了大量的结构新颖、活性显著的次级代谢产物，成为创新药物以及先导化合物筛选发现的宝贵资源。海绵生物种类的多样性、代谢途径的独特性、生存环境的复杂性以及共生体的不确定性，决定了其次生代谢产物的丰富多样。在多年广泛探索中，人们从种类繁多的海绵中发现了萜类、含氮化合物(生物碱、氨基酸、核苷类、神经酰胺、环肽等)、聚醚类、大环内酯、过氧化合物、多烯多炔以及甾体等一系列化合物。这些化合物多具有广谱或特异性的抗肿瘤、抗病毒、抗微生物、防附着以及抑制各种生物酶等生理活性，其中不少化合物具有临床应用前景。因此对海绵研究及其生理活性物质的开发已成为海洋药物开发热点。
现有技术中已经有公开了Aplyzanzine A这种新型的二溴酪氨酸衍生物(J.Nat.Prod.2001,64,226-227)，是从印度洋-太平洋的Aplysina sp.海绵中分离得到的新型次级代谢产物，并对化合物进行了核磁和质谱的相关结构表征。但由于此类海绵来源有限，生物提取率低，不利于实际应用。现有技术中也报道了对Aplyzanzine A进行化学合成及对该化合物的抗菌性能进行了测试，表明该化合物具有一定的抗菌活性，最小抑菌浓度(MIC)为25μg/mL，但是，现有技术中主要是研究手性C上连接的N 原子上取代基对药物的活性影响，而并没有报道Aplyzanzine A中另一个N原子上取代基是否对药物的活性有影响，且在也没有其它文献进行过来类似的报道。因此，通过以Aplyzanzine A为对照，采用化学全合成的手段，合成一类Aplyzanzine A的衍生物使具有抗菌活性具有重要的意义，同时，开发一种操作简便、收率高、成本低廉的工艺路线具有重要的实际应用价值，希望，通过相关的抗菌活性实验筛选出与Aplyzanzine A活性相当或者更好的化合物，对开发新型的活性海洋物质具有重要的意义。
发明内容
本发明针对以上现有技术中存在的缺陷，提出一种Aplyzanzine A衍生化合物及其制备方法和应用，解决的问题是如何提供一类新颖的具有抗菌活性的化合物。
本发明的目的之一是通过以下技术方案得以实现的，一种Aplyzanzine A衍生化合物，该化合物结构式如下式Ⅰ所示：
上述式Ⅰ中，所述n为0～2的整数；
上述基中的R1和R2各自独立的选自C1-C4的烷基或苄基，且所述R1和R2不同时为甲基；
或者，上述基选自基、基、基、 基、基或基。
本发明的Aplyzanzine A衍生化合物，通过对Aplyzanzine A的结构进行研究发现，除了现有的通过对手性碳上的N原子上的取代基进行修饰来筛选相应的衍生物外，还发现可以通过对苯环上取代基的整体基团上N的取代基进行修饰也具有一定的抗菌活性，有些衍生化合物的抗菌活性甚至要远好于Aplyzanzine A化合物。因此，本发明人通过长期的研究筛选，得到了其中具有较高抗菌活性的Aplyzanzine A衍生化合物，尤其对金黄芭葡萄球菌及大肠杆菌具有较好的抑制作用，而成环状的基团的抗菌活性相对较高，相对于现有普遍公认的青霉素钠或硫酸庆大霉素的抑菌作用，本发明的Aplyzanzine A衍生化合物有些能够达到更好的效果。因此，本发明的Aplyzanzine A衍生化合物能够应用到制备抗菌活性的药物，具有广泛的应用前景。作为优选，上述所述C1-C4的烷基如选自甲基或乙基。
在上述的Aplyzanzine A衍生化合物中，作为进一步的优选，包括以下具体结构的化合物：
相比于采用烷基取代进行修饰，本发明采用环状结构或芳烷基进行修饰后的衍生物具有较好的抗菌活性。
本发明的目的之二是通过以下技术方案得以实现的，一种Aplyzanzine A衍生化合物的制备方法，该方法包括以下步骤：
在缩合剂的存在下，使式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物进行缩合反应，得到式Ⅰ化合物Aplyzanzine A衍生化合物；
其中，式Ⅱ化合物中的n、R1和R2均与式Ⅰ化合物中相应的n、R1和R2一一对应。
本发明的Aplyzanzine A衍生化合物的制备方法，通过采用合成的方法来制备目标产物，直接采用式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物进行一步法反应即可，相比于现有的从海洋生物中分泌出来的物质进行分离，大大的简化了工艺，有利于提高原料的有效利用率，且本领域技术人员公知，缩合反应的条件相对来说较温和，可操作性强，更有利于工业化生产中的安全操作。且本发明的方法中所用的原料也可以通过直接购买得到。
在上述Aplyzanzine A衍生化合物的制备方法中，作为优选，所述缩合剂为碳二亚胺类缩合剂，且所述缩合剂为碳二亚胺类缩合剂时，还加入HOBt。由于本发明的目标产物具有手性碳原子，本发明通过加入碳二亚胺类缩合剂和HOBt共同作用目的是为了防止手性翻转，保护产物的手性纯度效果。作为进一步的优选，所述碳二亚胺类缩合剂选自二环已基碳二亚胺及其盐酸盐、二异丙基碳二亚胺及其盐酸盐或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺及其盐酸盐。可以直接采用碳二亚胺类缩合剂，当然也可以直接采用相应的碳二亚胺类缩合剂的盐酸盐形式，同样能够合成相应的产物，如采 用二环已基碳二亚胺盐酸盐或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐等酸式盐。
在上述Aplyzanzine A衍生化合物的制备方法中，作为优选，所述缩合反应在酰胺类有机溶剂中进行，且所述酰胺类有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。通过在酰胺类有机溶剂中进行反应，能够有效的使原料溶解，提高反应的效果和使反应更温和的进行。对于酰胺类有机溶剂的用量并没有特殊的限定要求，按照本领域常规的用量即可。
在上述Aplyzanzine A衍生化合物的制备方法中，作为优选，所述缩合反应的温度为20℃～35℃。具有反应条件温和，易于操作的效果。
在上述Aplyzanzine A衍生化合物的制备方法中，所采用的原料按照常规的用量比例即可，并没有具体的限定要求。作为优选，所述式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物的摩尔比为1：1.05～1.20。使原料基本上以摩尔当量进行反应，一方面能够减少原料的浪费，降低生产成本，另一方面，有利于保证产物的质量要求。
在上述Aplyzanzine A衍生化合物的制备方法中，作为优选，所述式Ⅱ化合物的合成方法如下：
A、在缚酸剂存在下，使式Ⅴ化合物与式Ⅵ化合物二溴烷烃在酰胺类溶剂或酮类溶剂中进行反应，得到式Ⅶ化合物；
上述式Ⅵ化合物中n为0～2的整数；
B、在碱性条件下使式Ⅶ化合物与式Ⅷ化合物仲胺类化合物在能够与水互溶的溶剂中进行反应，反应结束后，加入酸性试剂进 行脱氨基保护基处理，然后，加入碱性试剂调pH值至碱性，得到式Ⅱ化合物；
上述式Ⅷ和式Ⅸ化合物中的R1和R2均与式Ⅰ化合物中相应的R1和R2一一对应。由于考虑到空间位阻效果，本发明通过先采用二溴烷烃来合成中间产物，目的是为了后续更易于引入不同的仲胺类基团，且溴烷烃的活性间于氯与碘之间，成本较低，活性适中，使反应更易于进行，同时，采用Boc保护基能够使在后续酸性条件下更易于脱除的效果。上述所述式Ⅴ化合物可以通过以下方法来合成：
在C1-C4的醇溶剂中，使式Ⅳ化合物酪胺与溴素进行反应，反应结束后，除去醇溶剂后，再加入碱液和Boc2O进行氨基保护反应，得到式Ⅴ化合物；
采用该方法来合成式Ⅴ化合物具有原料易于，易于操作的效果，所述碱液可以是碳酸钠溶液或氢氧化钠溶液均可。
在上述Aplyzanzine A衍生化合物的制备方法中，上述步骤A中所述缚酸剂可以是有机碱或无机碱，有机碱可以采用吡啶、三乙胺或哌啶等，无机碱可以采用碱金属的碳酸盐或碱金属的氢 氧化物等。作为进一步的优选，步骤A中所述缚酸剂选自碳酸钠、碳酸钾和碳酸氢钠中的一种或几种。能够有效去除反应过程中产生的HBr，起到较好的中和效果，使反应有利于向正方向进行，提高反应效率和总体收率。上述步骤A中所述酰胺类溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二乙基甲酰胺；所述酮类溶剂为丙酮或乙酮等。
在上述Aplyzanzine A衍生化合物的制备方法中，作为优选，步骤B中所述能够与水互溶的溶剂选自四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺。目的是为了使反应更有效的进行，使原料均能够溶解在该体系中，使反应原料更充分的接触，提高反应效率。
在上述Aplyzanzine A衍生化合物的制备方法中，作为优选，所述式Ⅲ化合物的合成方法如下：
a、在醋酸溶剂中，使式Ⅹ化合物酪胺酸与溴素进行反应，反应结束后，除去醋酸溶剂后，再加入甲醇和氯化亚砜溶剂进行回流反应，反应结束后，再除去氯化亚砜溶剂，再加入碱液和Boc2O进行氨基保护反应，得到式Ⅺ化合物；
b、在缚酸剂存在的条件下，使式Ⅺ化合物与甲基化试剂在酰胺类溶剂中进行甲基化反应，得到式Ⅻ化合物；
c、将式Ⅻ化合物加入甲醛和甲酸的混合体系中并加热至90℃～110℃进行反应，得到式Ⅲ化合物。该方法具有工艺简单，且所用的原料易得，上述步骤a中所述碱液可以是碳酸钠溶液或氢氧化钠溶液均可；步骤b中所述甲基化试剂优选采用甲醇，具有原料易于，且相对于硫酸二甲酯来说具有毒性低的优点。
本发明的目的之三是通过以下技术方案得以实现的，一种Aplyzanzine A衍生化合物的应用，所述Aplyzanzine A衍生化合物用于制备具有抗菌活性的药物。由于本发明的Aplyzanzine A衍生化合物具有较好抗菌活性，尤其是对金黄色葡萄球菌或大肠杆菌具有较好的抑制作用。当然，作为优选，所述药物包括活性成分式Ⅰ化合物和药学上可接受的辅料。所述药学上可接受的辅料可以是常用的填充剂、粘合剂和增塑剂和润滑剂等等。作为优选，所述填充剂可以是乳糖、蔗糖、微晶纤维素和淀粉等等，所述粘合剂可以是乙基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮等等，所述润滑剂可以是硬脂酸钙或滑石粉等等。当然，上述所述药物可以是颗粒、液体制剂或胶囊等等常规的剂型。
本发明的Aplyzanzine A衍生化合物的制备方法，可以采用以下的反应方程式来表示：
综上所述，本发明与现有技术相比，具有以下优点：
本发明的Aplyzanzine A衍生化合物是一类新颖的、具有较高抗菌活性且对金黄色葡萄球菌或大肠杆菌具有较好的抑制作用，与硫酸庆大霉素或青霉素钠相比，能够达到较高的抗菌作用效果，有些衍生化合物甚至高于硫酸庆大霉素或青霉素钠对相应菌的抑菌效果。能够用于制备具有抗菌活性的药物中，具有很好的市场前景。且本发明化合物只需要采用一步法即可合成，具有工艺简单、易于操作的优点，有利于工业化产生。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明，但是本发明并不限于这些实施例。
实施例1
式V化合物可以采用以下方法制备得到：
在250mL四口瓶中，加入酪胺16.6g(96mmol)和150mL甲醇(甲醇也可以采用乙醇、丙醇或异丙醇代替)，然后搅拌状态下，在常温条件下缓慢滴加溴素46.1g(288mmol)，滴加结束后，控制温度在60℃的条件下进行保温反应6h，反应结束后，进行减压旋蒸处理回收体系中的甲醇溶剂后，得到淡黄色固体中间产物，再加入质量浓度为30％氢氧化钠水溶液(当然也可以采用饱和的碳酸钠水溶液)32.5g(240mmol)，调节体系的pH至7-8，然后，控制体系温度在常温条件下滴加Boc2O(二碳酸二叔丁酯)23.0g(105mmol)，进行氨基保护反应8h，反应过程中采用TLC进行跟 踪使反应完全后，再加入二氯甲烷进行提取，提取三次，每次加入50mL的二氯甲烷，将三次提取收集的有机相进行合并，然后，分别用水、质量浓度为1％的盐酸进行洗涤，再采用无水硫酸钠进行干燥，过滤，收集滤液，将得到的滤液进行减压蒸馏除去二氯甲烷溶剂，得到固体产物粗品，再用二氯甲烷进行重结晶，得到黄色固体产物式V化合物33g，以酪胺为基准，摩尔收率为86.8％。
将上述得到黄色固体产物式V化合物进行相应的分析，具体分析结果如下所示：
熔点：113℃～114℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.26(s,2H),5.86(s,1H),4.56(s,1H),3.36-3.26(m,2H),2.69(t,J＝6.4Hz,2H),1.44(s,9H)。
MS(ESI)：m/z(％)418.2[M+Na]+。
实施例2
式Ⅲ化合物可以采用以下方法制备得到：
在250mL四口瓶中，加入酪氨酸18.1g(100mmol)和醋酸溶剂100mL，然后控制温度在常温进行下滴加溴素34.4g(215mmol)，滴加完毕后，控制温度在60℃的条件下进行保温反应8h，反应结束后，减压旋蒸回收醋酸溶剂至干，得到黄色固体中间产物，再加入甲醇120mL，氯化亚砜23.8g(200mmol)，然后，升温至回流进行反应5h，反应结束后，减压旋蒸除去体系中的氯化亚砜，得到棕黄色的油状物，再加入THF200mL使棕黄色的油状物溶解，然后，控制在冰水浴下条件下滴加质量浓度为30％的氢氧化钠水溶液(当然也可以采用饱和的碳酸钠水溶液)65mL，再加入Boc2O(二碳酸二叔丁酯)26.2g(120mmol)，继续控制温度在常温条件下进行氨基保护反应8后，加入乙酸乙酯溶剂进行萃取，收集有机相，将收集的有机相分别采用水、质量浓度为1％的盐酸和饱和碳酸氢钠溶液进行洗涤，洗涤结束后，采用无水硫酸钠进行干燥，过滤，收集滤液，将收集的滤液进行减压蒸馏除去溶剂，得到固体式Ⅺ化合物粗品，采用柱层析进行纯化(洗脱液为石油醚：乙酸乙酯的体积比＝5:1)，除去溶剂，得固体中间产物式Ⅺ化合物34.2g，以酪胺酸为基准，摩尔收率为76.1％。
在另一100mL的三口瓶中，加入上述得到的式Ⅺ化合物9.5g(21mmol)和DMF溶剂60mL，再加入甲基化试剂碘甲烷(也可以采用硫酸二甲酯)6.0g(42mmol)和缚酸剂碳酸钾8.7g(63mmol)，然后，控制温度在常温下进行避光反应7h，反应过程中采用TLC跟踪直至反应完全，反应结束后，加5mL水和20mL的乙酸乙酯进行萃取，收集有机相，将得到的有机相进行减压浓缩除去溶剂，得到浅黄色的油状中间产物式Ⅻ化合物9.2g。上述所述的缚酸剂还可以采用碳酸钠或碳酸氢钠。
在另一100mL的三口瓶中，加入上述得到的中间产物式Ⅻ化合物4.7g(10mmol)、质量浓度为40％的甲醛水溶液12.8g(相当于150mmol的甲醛)和甲酸8.9g(190mmol)，然后，升温至90℃～110℃进行反应9h，反应结束后，进行减压旋蒸除去溶剂至干，再加入水和乙酸乙酯进行搅拌析晶0.5h，充分析出固体后，过滤，滤饼采用乙酸乙酯进行洗涤，将得到的固体湿品进行干燥，得到白色粉末状固体产物式Ⅲ化合物3.3g，摩尔收率为87.4％。
将上述得到黄色固体产物Ⅲ化合物进行相应的分析，具体分析结果如下所示：
熔点：238℃～240℃。
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)δ：7.55(s,2H),3.76(s,3H),3.46-3.42(m,1H),2.89-2.86(m,2H),2.50(s,1H),2.38(s,6H)。
MS(ESI)：m/z(％)382.4[M+1]+。
实施例3
一种Aplyzanzine A衍生化合物，该化合物的结构式如下Ⅰ-a所示：
上述Aplyzanzine A衍生化合物式Ⅰ-a的具体采用以下方法制备得到：
在100mL三口瓶中加入丙酮或DMF溶剂75mL，再依次加入式Ⅴ化合物30.1g(76mmol)、1,3-二溴丙烷45.8g(228mmol)和缚酸剂碳酸钾42.5g(304mmol)(缚酸剂还可以采用碳酸钠或碳酸氢钠)，然后，控制温度在常温进行下进行反应8h，反应过程中采用TLC跟踪直至反应完全，反应结束后，减压蒸馏进行浓缩除去体系中的溶剂至干，然后，再加入10mL水和50mL乙酸乙酯进行洗涤、萃取，收集有机相，将得到的有机相采用无水硫酸钠者干燥，过滤，收集滤液，减压蒸馏除去溶剂至干，得到中间产物式Ⅶ化合物粗品，采用柱层析进行纯化(洗脱液采用石油醚：乙酸乙酯的体积比＝5:1)，将收集的洗脱液进行重结晶或直接除去溶剂，得到纯化后的中间产物式Ⅶ化合物32.0g，产为83.3％。
在50mL的二口瓶中加入12mL的THF和水的混合溶剂，且所述THF：水的体积比为2:1，再加入上述得到的式Ⅶ化合物1.54g(3mmol)、二乙基甲胺或二乙基甲胺盐酸盐(使二乙基甲胺的加入 量为15mmol)，和氢氧化钾1g(18mmol)，然后，控制温度在常温的条件下进行反应过夜，反应过程中可采用TLC跟踪直至反应完全，反应结束后，加5mL水和10mL乙酸乙酯进行洗涤、萃取，收集有机相，将得到的有机相进行浓缩除去溶剂，得到黄色油状物，将油状物转移至另一50mL的二口瓶中，然后，加入甲醇10mL和浓盐酸1.9g(16mmol)，在常温下搅拌反应0.5h，反应过程中采用TLC跟踪直至反应完全，反应结束后，浓缩蒸干溶剂后，加入水使溶解，再用二氯甲烷进行萃取、洗涤除去体系中的杂质，收集其中的水相，然后，再在水相中加入碱液(采用饱和碳酸钠溶液或氢氧化钠溶液)调节体系的pH值至8，搅拌30分钟，确定体系的pH值基本不变后，再采用乙酸乙酯进行萃取，收集有机相，将有机相用无水硫酸钠进行干燥，过滤，收集滤液，减压蒸馏除去溶剂，得到浅黄色油状物式Ⅱ化合物0.84g，产率85.7％。
在另一新的50mL二口瓶中加入DMF溶剂12mL，然后依次加入式Ⅱ化合物0.4mmol和式Ⅲ化合物0.4mmol，再加入HOBt 0.05g(0.56mmol)，EDC盐酸盐0.44mmol和以及三乙胺(TEA)0.12g(1.2mmol)，控制温度在25℃的条件下进行反应过夜，反应过程中采用TLC跟踪直至反应完全，反应结束后，加水洗涤15分钟，再加入乙酸乙酯进行萃取，收集有机相，将得到的有机相进行减压蒸馏浓缩除去溶剂，再采用柱层析进行纯化(所用的洗脱液为二氯甲烷：甲醇的体积比＝30:1)，纯化后除去溶剂，得到黄色固体产物Aplyzanzine A衍生化合物Ⅰ-a 0.2g，以式Ⅱ化合物为基准，摩尔收率为48％。
当然作为另一种实施方式，本实施例中用到的缩合剂EDC盐酸盐还可以采用二环已基碳二亚胺及其盐酸盐或二异丙基碳二亚胺及其盐酸酸，均能够得到相应的产物。
将上述得到黄色固体产物Aplyzanzine A衍生化合物Ⅰ-a进行相应的分析，具体分析结果如下所示：
熔点：45-47℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.40(s,2H),7.30(s,2H),4.11(q,J＝7.2Hz,2H),4.03(t,J＝6.4Hz,2H),3.84(s,3H),3.54-3.48(m,1H),3.39-3.34(m,1H),3.19-3.15(m,1H),3.07(dd,J＝13.6,7.2Hz,1H),2.73-2.69(m,4H),2.63-2.58(m,2H),2.26(s,6H),2.11-2.05(m,4H),1.23(t,J＝7.2Hz,6H)。
HRMS(ESI)m/z calcd for C27H37Br4N3O3:771.2170；found:772.2173[M+H]+。
实施例4
一种Aplyzanzine A衍生化合物，该化合物的结构式如下Ⅰ-b所示：
上述Aplyzanzine A衍生化合物式Ⅰ-b的具体制备方法同实施例3一致，这里不再赘述，区别有于将实施例3中的二乙基甲胺或二乙基甲胺盐酸盐采用二正丙基甲胺或二正丙基甲胺盐酸盐代替进行具体实施，得到相应的最终产物Aplyzanzine A衍生化合物式Ⅰ-b，以式Ⅱ化合物为基准，摩尔收率为38％。
将上述得到浅黄色油状产物Aplyzanzine A衍生化合物Ⅰ-b进行相应的分析，具体分析结果如下所示：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.41(s,2H),7.32(s,2H),4.12q,J＝7.2Hz,2H),4.05(t,J＝6.4Hz,2H),3.85(s,3H),3.53-3.47(m,1H ),3.41-3.36(m,1H),3.33-3.29(m，2H),3.21-3.17(m,1H),3.14-3.03(m,3H),2.78-2.68(m,1H),2.51-2.47(m,1H),2.40-2.37(m,2H),2.26(s,6H),1.36(t,J＝7.2Hz,6H),1.23(t,J＝7.2Hz,6H)。
HRMS(ESI)m/z calcd for C29H41Br4N3O3:799.2701；found:780.2703[M+H]+。
实施例5
一种Aplyzanzine A衍生化合物，该化合物的结构式如下Ⅰ-d所示：
上述Aplyzanzine A衍生化合物式Ⅰ-c的具体制备方法同实施例3一致，这里不再赘述，区别有于将实施例3中的二乙基甲胺或二乙基甲胺盐酸盐采用二正丁基甲胺或二正丁基甲胺盐酸盐代替进行具体实施，得到相应的最终产物Aplyzanzine A衍生化合物式Ⅰ-c，以式Ⅱ化合物为基准，摩尔收率为33％。
将上述得到黄色固体产物Aplyzanzine A衍生化合物Ⅰ-c进行相应的分析，具体分析结果如下所示：
熔点：38℃-40℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.41(s,2H),7.32(s,2H),4.13(q,J＝7.2Hz,2H),4.06(t,J＝6.4Hz,2H),3.85(s,3H),3.52-3.46(m,1H),3.41-3.36(m,1H),3.33-3.29(m,2H),3.21-3.17(m,1H),3.14-3 .03(m,5H),2.77-2.69(m,3H),2.51-2.47(m,1H),2.40-2.37(m,2H),2.28(s,6H),1.39(t,J＝7.2Hz,6H),1.26(t,J＝7.2Hz,6H)。
HRMS(ESI)m/z calcd for C31H45Br4N3O3:827.3233；found:828.3242[M+H]+。
实施例6
一种Aplyzanzine A衍生化合物，该化合物的结构式如下Ⅰ-d所示：
上述Aplyzanzine A衍生化合物式Ⅰ-d的具体制备方法同实施例3一致，这里不再赘述，区别有于将实施例3中的二乙基甲胺或二乙基甲胺盐酸盐采用二苄基甲胺或二苄基甲胺盐酸盐代替进行具体实施，得到相应的最终浅黄色油状物Aplyzanzine A衍生化合物式Ⅰ-d，以式Ⅱ化合物为基准，摩尔收率为23％。
将上述得到浅黄色油状物Aplyzanzine A衍生化合物Ⅰ-d进行相应的分析，具体分析结果如下所示：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.41(s,2H),7.37-7.36(m,4H),7.32-7.28(m,6H),7.24-7.20(m,2H),4.11(q,J＝7.2Hz,1H),3.99(t,J＝6.8Hz,2H),3.85(s,3H),3.60(s,4H),3.54-3.46(m,1H),3.40-3.33(m,1H),3.19-3.16(m,1H),3.06(dd,J＝14.0,7.6Hz,1H),2.76-2.67(m,5H),2.25(s,6H),2.12-2.07(m,2H)。
HRMS(ESI)m/z calcd for C37H41Br4N3O3:895.3557；found:896.3552[M+H]+。
实施例7
一种Aplyzanzine A衍生化合物，该化合物的结构式如下Ⅰ-e所示：
上述Aplyzanzine A衍生化合物式Ⅰ-e的具体制备方法同实施例3一致，这里不再赘述，区别有于将实施例3中的二乙基甲胺或二乙基甲胺盐酸盐采用N-甲基-N-苄基甲胺或N-甲基-N-苄基甲胺盐酸盐代替进行具体实施，得到相应的最终浅黄色油状物AplyzanzineA衍生化合物式Ⅰ-e，以式Ⅱ化合物为基准，摩尔收率为26％。
将上述得到浅黄色油状物产物Aplyzanzine A衍生化合物Ⅰ-e进行相应的分析，具体分析结果如下所示：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.42(s,2H),7.35-7.31(m,6H),7.25-7.24(m,1H),4.12(q,J＝7.2Hz,1H),4.05(t,J＝6.4Hz,2H),3.85(s,3H),3.57(s,2H),3.55-3.46(m,1H),3.41-3.34(m,1H),3.19-3.16(m,1H),3.06(dd,J＝14.0,7.6Hz,1H),2.76-2.69(m,4H),2.26(s,6H),2.25(s,3H),2.14-2.08(m,2H),2.04(s,1H)。
HRMS(ESI)m/z calcd for C31H37Br4N3O3:819.2598；found:820.2592[M+H]+。
实施例8
一种Aplyzanzine A衍生化合物，该化合物的结构式如下Ⅰ-f所示：
上述Aplyzanzine A衍生化合物式Ⅰ-f的具体采用以下方法制备得到：
在50mL的二口瓶中加入12mL的DMF和水的混合溶剂，且所述DMF：水的体积比为2:1，再加入式Ⅶ化合物1.54g(3mmol)、四氢吡咯(吡咯烷)10mmol和氢氧化钠0.72g(18mmol)，然后，控制温度在20℃的条件下进行反应过夜，反应过程中可采用TLC跟踪直至反应完全，反应结束后，加5mL水和10mL乙酸乙酯进行洗涤、萃取，收集有机相，将得到的有机相进行浓缩除去溶剂，得到黄色油状物，将油状物转移至另一50mL的二口瓶中，然后，加入甲醇10mL和浓盐酸1.9g(16mmol)，在常温下搅拌反应0.5h，反应过程中采用TLC跟踪直至反应完全，反应结束后，浓缩蒸干溶剂后，加入水使溶解，再用二氯甲烷(当然也可以采用乙酸乙酸)进行萃取、洗涤除去体系中的杂质，收集其中的水相，然后，在水相中加入质量浓度为30％的氢氧化钠水溶液调节体系的pH值至12，再搅拌30分钟，确定体系的pH值基本不变后，再采用乙酸乙酯进行萃取，收集有机相，将有机相用无水硫酸钠进行干燥，过滤，收集滤液，减压蒸馏除去溶剂，得到相应的浅黄色油状物式Ⅱ化合物0.86g。
在另一新的50mL二口瓶中加入DMF溶剂12mL，然后依次加入上述得到的相应式Ⅱ化合物0.4mmol和式Ⅲ化合物0.42mmol，再加入HOBt 0.05g(0.56mmol)，二异丙基碳二亚胺及其盐酸酸0.42mmol和以及三乙胺(TEA)0.10g，控制温度在25℃的条件下 进行反应过夜，反应过程中采用TLC跟踪直至反应完全，反应结束后，加水洗涤15分钟，再加入乙酸乙酯进行萃取，收集有机相，将得到的有机相进行减压蒸馏浓缩除去溶剂，再采用柱层析进行纯化(所用的洗脱液为二氯甲烷：甲醇的体积比＝30:1)，纯化后除去溶剂，得到相应的黄色油状产物Aplyzanzine A衍生化合物Ⅰ-f，以式Ⅱ化合物为基准，摩尔收率为40％。
将上述得到黄色油状产物Aplyzanzine A衍生化合物Ⅰ-f进行相应的分析，具体分析结果如下所示：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.54-3.46(m,1H),3.41-3.32(m,1H),3.19-3.16(m,1H),3.06(dd,J＝14.0,7.2Hz,1H),2.76-2.68(m,5H),2.59-2.56(m,4H),2.26(s,6H),2.13-2.06(m,3H),1.80-1.79(m,4H)。
HRMS(ESI)m/z calcd for C27H35Br4N3O3：769.2011；found：770.2002[M+H]+。
实施例9
一种Aplyzanzine A衍生化合物，该化合物的结构式如下Ⅰ-g所示：
上述Aplyzanzine A衍生化合物式Ⅰ-g的具体制备方法同实施例8一致，这里不再赘述，区别有于将实施例8中的四氢吡咯采用哌啶代替进行具体实施，得到相应的最终浅黄色油状产物Aplyzanzine A衍生化合物式Ⅰ-g，以式Ⅱ化合物为基准，摩尔收率为45％。
将上述得到浅黄色油状产物Aplyzanzine A衍生化合物Ⅰ-g进行相应的分析，具体分析结果如下所示：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.42(s,2H),7.31(s,2H),4.02(t,J＝6.4Hz,2H),3.85(s,3H),3.53-3.46(m,1H),3.39-3.34(m,1H),3.18-3.16(m,1H),3.06(dd,J＝14.0,7.6Hz,1H),2.96(s,1H),2.72-2.70(m,3H),2.60-2.56(m,2H),2.43-2.37(m,3H),2.26(s,6H),2.10-2.03(m,3H),1.63-1.57(m,4H),1.46-1.44(m,2H)。
HRMS(ESI)m/z calcd for C28H37Br4N3O3:783.2277；found:784.2272[M+H]+。
实施例10
一种Aplyzanzine A衍生化合物，该化合物的结构式如下Ⅰ-j所示：
上述Aplyzanzine A衍生化合物式Ⅰ-j的具体制备方法同实施例8一致，这里不再赘述，区别有于将实施例8中的吡咯烷采用三乙胺代替进行具体实施，得到相应的最终浅黄色油状产物Aplyzanzine A衍生化合物式Ⅰ-j，以式Ⅱ化合物为基准，摩尔收率为40％。
将上述得到浅黄色油状产物Aplyzanzine A衍生化合物Ⅰ-j进行相应的分析，具体分析结果如下所示：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.41(s,2H),7.31(s,2H),4.03(t,J＝6.4Hz,2H),3.84(s,3H),3.76-3.74(m,4H),3.54-3.47(m,1H),3.41-3.33(m,1H),3.19-3.17(m,1H),3.05(dd,J＝14.0,7.2Hz, 1H),2.87-2.85(m,2H),2.77-2.63(m,5H),2.53-2.52(m,3H),2.27(s,6H)。
HRMS(ESI)m/z calcd for C27H35Br4N3O4：785.2005；found:784.2012[M-H]+。
实施例11
一种Aplyzanzine A衍生化合物，该化合物的结构式如下Ⅰ-k所示：
上述Aplyzanzine A衍生化合物式Ⅰ-k的具体制备方法同实施例3一致，这里不再赘述，区别有于将实施例3中的1,3-二溴丙烷采用1，3-二溴乙烷代替，且同时将二乙基甲胺或二乙基甲胺盐酸盐采用三乙胺代替进行具体实施，得到相应的最终浅黄色油状产物Aplyzanzine A衍生化合物式Ⅰ-j，以式Ⅱ化合物为基准，摩尔收率为47％。
将上述得到浅黄色油状产物Aplyzanzine A衍生化合物Ⅰ-j进行相应的分析，具体分析结果如下所示：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.41(s,2H),7.31(s,2H),4.03(t,J＝6.4Hz,2H),3.84(s,3H),3.76-3.74(m,4H),3.54-3.47(m,1H),3.41-3.33(m,1H),3.19-3.17(m,1H),3.05(dd,J＝14.0,7.2Hz,1H),2.87-2.85(m,2H),2.77-2.63(m,5H),2.53-2.52(m,3H),2.27(s,6H)。
HRMS(ESI)m/z calcd for C26H33Br4N3O4:771.1739；found:772.1742[M+H]+。
实施例12
一种Aplyzanzine A衍生化合物，该化合物的结构式如下Ⅰ-m所示：
上述Aplyzanzine A衍生化合物式Ⅰ-m的具体制备方法同实施例11一致，这里不再赘述，区别有于将实施例11中的1,2-二溴乙烷采用1，1-二溴甲烷代替进行具体实施，得到相应的最终浅黄色油状产物Aplyzanzine A衍生化合物式Ⅰ-m，以式Ⅱ化合物为基准，摩尔收率为55％。
将上述得到浅黄色油状产物Aplyzanzine A衍生化合物Ⅰ-m进行相应的分析，具体分析结果如下所示：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.41(s,2H),7.32(s,2H),3.85(s,3H),3.75-3.73(m,4H),3.57(s,2H),3.54-3.46(m,1H),3.42-3.36(m,1H),3.19-3.18(m,1H),3.06(dd,J＝14.0,7.2Hz,1H),2.77-2.63(m,5H),2.53-2.52(m,3H),2.26(s,6H)。
HRMS(ESI)m/z calcd for C25H31Br4N3O4：757.1473；found：758.1472[M+H]+。
实施例13
一种Aplyzanzine A衍生化合物，该化合物的结构式如下Ⅰ-n所示：
上述Aplyzanzine A衍生化合物式Ⅰ-n的具体制备方法同实施例8一致，这里不再赘述，区别有于将实施例8中的吡咯烷采用N-甲基哌嗪代替进行具体实施，得到相应的最终黄色油状产物Aplyzan zine A衍生化合物式Ⅰ-n，以式Ⅱ化合物为基准，摩尔收率为44％。
当然，本实施例中的N-甲基哌嗪也可以直接采用哌嗪来代替进行具体实施例得到相应取代基的Aplyzanzine A衍生化合物。
将上述得到黄色油状产物Aplyzanzine A衍生化合物Ⅰ-n进行相应的分析，具体分析结果如下所示：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.42(s,2H),7.31(s,2H),4.03(t,J＝6.4Hz,2H),3.85(s,3H),3.55-3.46(m,1H),3.41-3.33(m,1H),3.19-3.16(m,1H),3.06(dd,J＝14.4,7.2Hz,1H),2.76-2.68(m,3H),2.65-2.61(m,3H),2.52-2.39(m,6H),2.29(s,3H),2.26(s,6H),2.23-2.22(m,1H),2.10-2.02(m,2H)。
HRMS(ESI)m/z calcd for C28H38Br4N4O3:798.2423；found:797.2431[M-H]+。
实施例14
一种Aplyzanzine A衍生化合物，该化合物的结构式如下Ⅰ-o所示：
上述Aplyzanzine A衍生化合物式Ⅰ-o的具体制备方法同实施例8一致，这里不再赘述，区别有于将实施例8中的吡咯烷采用N-苯基哌嗪代替进行具体实施，得到相应的最终米黄色固体产物Aplyzanzine A衍生化合物式Ⅰ-o，以式Ⅱ化合物为基准，摩尔收率为47％。
将上述得到米黄色固体产物Aplyzanzine A衍生化合物Ⅰ-o进行相应的分析，具体分析结果如下所示：
熔点：46℃-47。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.40(s,2H),7.30(s,2H),7.27-7.25(m,1H),6.96-6.91(m,3H),6.86-6.83(m,1H),4.11(q,J＝7.2Hz,2H),4.05(t,J＝6.4Hz,2H),3.84(s,3H),3.53-3.48(m,1H),3.39-3.34(m,1H),3.25-3.22(m,4H),3.19-3.16(m,1H),3.06(dd,J＝14.0,7.6Hz,1H),2.74-2.67(m,8H),2.25(s,6H),2.15-2.09(m,2H)。
HRMS(ESI)m/z calcd for C37H41Br4N4O3:860.3117；found:861.3118[M+H]+。
实施例15
一种Aplyzanzine A衍生化合物，该化合物的结构式如下Ⅰ-p所示：
上述Aplyzanzine A衍生化合物式Ⅰ-p的具体制备方法同实施例8一致，这里不再赘述，区别有于将实施例8中的吡咯烷采用N-对甲氧基苯基哌嗪代替进行具体实施，得到相应的最终浅黄色固体产物Aplyzanzine A衍生化合物式Ⅰ-p，以式Ⅱ化合物为基准，摩尔收率为28％。
将上述得到浅黄色固体产物Aplyzanzine A衍生化合物Ⅰ-p进行相应的分析，具体分析结果如下所示：
熔点：43℃-44℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.42(s,2H),7.32(s,2H),6.93-6.90(m,2H),6.85-6.83(m,2H),4.12(q,J＝7.2Hz,2H),4.06(t,J＝6.4Hz,2H),3.86(s,3H),3.77(s,3H),3.55-3.46(m,1H),3.41-3.37(m,1H),3.19-3.16(m,1H),3.14-3.11(m,4H),3.06(dd,J＝14.0,7.6Hz,1H),2.76-2.68(m,8H),2.26(s,6H),2.13-2.09(m,2H)。
HRMS(ESI)m/z calcd for C34H42Br4N4O4:890.3377；found:891.3373[M+H]+。
随机选取上述实施例3-15得到的相应产物进行抗菌性能的测试，具体采用金黄色葡萄球菌和大肠杆菌为测试对象。
具体采用常规的测试方法如下：
1.用接种环挑取菌落3-5个，接种于4-5mL的M肉汤中，35℃孵育2-6h，增菌后的对数生长期菌液用MH肉汤校正浓度，约含1～ 2×108CFU/mL。
2.取无菌96孔板，B～H孔各加MH肉汤培养基99μL；A孔加MH肉汤培养基199μL和最适稀释度的受试化合物溶液1μL。B～H孔分别加入最适稀释度倍比稀释的浓度梯度药物各1μL，最后每孔加测试细菌100μL，各孔中DMSO含量均不超过0.5％；阳性药物按一定浓度梯度进行稀释后每孔加100μL再加测试细菌100μL。各药敏板于35℃培养。
3.将接种好的药敏板，置35℃普通空气孵箱中孵育16～20h，用肉眼观察每孔的浑浊度。以在小孔内完全抑制细菌生长的最低药物浓度为MIC。
以下表1是本发明实施例中得到的相应化合物作为药物对相应细菌的抑制作用(MICμg/mL)，具体测试结果如下表1所示：
表1：
本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例 做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。

Claims (10)

1.一种Aplyzanzine A衍生化合物，其特征在于，该化合物结构式如下式Ⅰ所示：
上述式Ⅰ中，所述n为0～2的整数；
上述基选自基、基、基、基或基。
2.一种Aplyzanzine A衍生化合物的制备方法，其特征在于，该化合物结构式如下式Ⅰ所示：
上述式Ⅰ中，所述n为0～2的整数；
上述基中的R1和R2各自独立的选自C1-C4的烷基或苄基，且所述R1和R2不同时为甲基；
或者，上述基选自基、基、基、基、基或基；
且该方法包括以下步骤：
在缩合剂的存在下，使式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物进行缩合反应，得到式Ⅰ化合物Aplyzanzine A衍生化合物；
其中，式Ⅱ化合物中的n、R1和R2均与式Ⅰ化合物中相应的n、R1和R2一一对应。
3.根据权利要求2所述Aplyzanzine A衍生化合物的制备方法，其特征在于，所述缩合剂为碳二亚胺类缩合剂，且所述缩合剂为碳二亚胺类缩合剂时，还加入HOBt。
4.根据权利要求3所述Aplyzanzine A衍生化合物的制备方法，其特征在于，所述碳二亚胺类缩合剂选自二环已基碳二亚胺及其盐酸盐、二异丙基碳二亚胺及其盐酸盐或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺及其盐酸盐。
5.根据权利要求2-4任意一项所述Aplyzanzine A衍生化合物的制备方法，其特征在于，所述缩合反应在酰胺类有机溶剂中进行，且所述酰胺类有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。
6.根据权利要求2-4任意一项所述Aplyzanzine A衍生化合物的制备方法，其特征在于，所述缩合反应的温度为20℃～35℃；所述式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物的摩尔比为1：1.05～1.20。
7.根据权利要求2-4任意一项所述Aplyzanzine A衍生化合物的制备方法，其特征在于，所述式Ⅱ化合物的合成方法如下：
A、在缚酸剂存在下，使式Ⅴ化合物与式Ⅵ化合物二溴烷烃在酰胺类溶剂或酮类溶剂中进行反应，得到式Ⅶ化合物；
上述式Ⅵ化合物中n为0～2的整数；
B、在碱性条件下使式Ⅶ化合物与式Ⅷ化合物仲胺类化合物在能够与水互溶的溶剂中进行反应，反应结束后，加入酸性试剂进行脱氨基保护基处理，然后，加入碱性试剂调pH值至碱性，得到式Ⅱ化合物；
上述式Ⅷ和式Ⅱ化合物中的R1和R2均与式Ⅰ化合物中相应的R1和R2一一对应。
8.根据权利要求7所述Aplyzanzine A衍生化合物的制备方法，其特征在于，步骤A中所述缚酸剂选自碳酸钠、碳酸钾和碳酸氢钠中的一种或几种；所述酰胺类溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二乙基甲酰胺；所述酮类溶剂为丙酮。
9.根据权利要求7所述Aplyzanzine A衍生化合物的制备方法，其特征在于，步骤B中所述能够与水互溶的溶剂选自四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺。
10.一种如权利要求1所述Aplyzanzine A衍生化合物的应用，其特征在于，所述Aplyzanzine A衍生化合物用于制备具有抗菌活性的药物。
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Aplyzanzine A, a New Dibromotyrosine Derivative from a Verongida Sponge;Tamar Evan et al.;《J. Nat. Prod.》;20011231;第64卷;226-227 *
Synthesis and Biological Evaluation of Purpurealidin E-Derived Marine Sponge Metabolites: Aplysamine-2, Aplyzanzine A, and Suberedamines A and B;Suresh K. Kottakota et al.;《J. Nat. Prod.》;20121231;第75卷;1090-1101 *

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