CN105218741B - 一种温敏性磁性复合微球的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了温敏性磁性复合微球的制备方法，利用水热法制备超顺磁性微球，并以硅烷偶联剂对其进行表面改性，然后与不饱和烯酸进行氨基羧合反应，引入双键；另一方面，以异丙基丙烯酰胺或其衍生物为单体，硫代酯为链转移剂在引发剂作用下，通过可逆加成‑断裂链转移反应合成分子量分布窄的聚合物，然后，在亲核试剂和还原剂的作用下，将制备的聚合物进行还原反应；最后，利用点击化学反应，制备出一种温敏性磁性微球。这种微球具有磁响应性和温度敏感性，磁响应性强，磁饱和强度为30‑56.8emu/g，微球粒径为290nm‑590nm。本发明原料易得，制得的微球粒径可控；该微球可以应用于药物控释、智能分离等领域。
Description
技术领域
本发明涉及一种复合微球的制备方法，具体涉及一种温敏性、磁响应性多功能有机-无机高分子复合微球的制备方法。
背景技术
磁性高分子复合微球是指含有磁性金属或金属氧化物而具有磁响应性能的高分子微球。一方面，磁性高分子微球不仅具有普通高分子微球所具有的特性，比如，可通过表面改性、共聚交联等手段赋予其新的官能团；另一方面，这种高分子微球因其独特的磁响应性，可在外界磁场作用下到达定向区域或者发生分离，使其在生物医学、生物工程和细胞学等领域很有前景。
温敏性磁性复合微球的制备，受到学者越来越多的重视。公开号为CN1454924的中国专利公开了一种多功能有机-无机复合高分子微球及其制备方法，公开号为CN100575376C的中国专利公开了一种具有生物相容性的磁性温敏性纳米粒子及其合成方法，不足之处在于磁饱和强度比较低，磁响应性能不够灵敏。
中国专利CN102492089公开了一种磁性温敏性核壳复合微球的制备方法。其不足之处均在于，有机单体在交联剂的作用下通过包裹磁性粒子而得到复合微球，磁性粒子和有机物之间多以物理交联、共价键、氢键、螯合相互结合，这种复合微球的磁响应性能不明显，单体转化率低。
发明内容
本发明的目的在于克服现有复合技术的不足之处，提供一种新的制备温敏性磁性复合微球的方法，制备的无机-有机表面通过化学键交联，稳定性增加，具有良好的温敏性和磁响应性。
本发明解决其技术所采用的技术方案是：一种温敏性磁性复合微球的制备方法，其包括如下步骤：
1)将无机铁盐、柠檬酸三钠溶于去离子水中，加入尿素、表面活性剂，形成混合溶液，置于反应装置中密封，加热反应，反应产物经多次洗涤、干燥后得到纳米核壳结构Fe3O4磁性微球；
2)将步骤1)中产物分散于体积分数为15～50％乙醇、50～85％水混合体系中，超声分散，加入硅烷偶联剂于50-70℃反应3-8h，经乙醇、水多次洗涤后干燥得到表面富含-NH2的磁性微球；
3)将1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)加入去离子水中，在0-4℃下活化30min-1h，加入含有不饱和双键羧酸和步骤2)所得的磁性微球，反应结束后，经多次洗涤、干燥后得到表面富含双键的磁性微球；
4)将异丙基丙烯酰胺或其衍生物、引发剂、链转移剂加入溶剂中，抽真空30min-1h，于60-70℃反应6-7h，然后经沉淀剂沉淀后，抽滤，干燥得到黄色的、分子量分布窄的聚合物粉末；
5)将还原剂和亲核试剂溶于溶剂中，加入步骤4)产物，抽真空30min-1h，20-30℃下反应3-6min，得到白色的、巯基聚合物粉末；
6)将步骤3)制得的微球和步骤5)制得的聚合物粉末溶于溶剂后，通入氩气10-30min，加入引发剂，于50-75℃反应15-20h，多次洗涤后真空干燥，得到温敏性磁性复合微球。
按上述方案，步骤1)所述的无机铁盐为硫酸铁、硝酸铁、氯化铁、水合硝酸铁、水合硫酸铁或水合三氯化铁中的一种或几种的混合；所述的表面活性剂为聚乙二醇或者聚丙烯酰胺的一种或两种的混合。
按上述方案，步骤1)所述的无机铁盐、柠檬酸三钠和尿素三者摩尔计量比为1:1～4:3～7.5；所述的表面活性剂在反应体系中的溶液浓度为0.035～0.15mol/L。
按上述方案，步骤1)中反应温度为180～220℃，反应时间为6～18h。
按上述方案，步骤1)中反应温度为200℃，反应时间为12h。
按上述方案，步骤2)所述的硅烷偶联剂为：γ-氨丙基三乙氧基硅烷(KH-550)或γ-(甲基丙烯酰氧)丙基三甲氧基硅烷(KH-570)。
按上述方案，步骤3)所述的不饱和双键羧酸为丙烯酸、油酸、甲基丙烯酸、反式丁烯酸中的一种。
按上述方案，步骤4)所述的引发剂为偶氮二异丁腈、过硫酸铵、过硫酸钾中的一种；所述的链转移剂为二硫代酯或三硫代酯；所述的溶剂为1,4-二氧六环、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺中的一种。
按上述方案，步骤5)所述的还原剂为硼氢化钠或三(2-羧乙基)膦盐酸盐；所述的亲核试剂为正辛胺、三乙胺、肼、甲胺、丁胺、己胺中的一种。
按上述方案，步骤6)所述的溶剂是乙腈。
本发明将无机表面改性和活性聚合、点击化学结合起来，首次利用点击化学反应制备出一种高磁响应性的温敏性复合微球。活性聚合制备的聚合物分子量分布较窄，分子链中链段对温度响应性一致，使得温敏性响应较高；点击化学具有高灵敏性、产率高、环保，符合原子经济等特点。磁性粒子表面基团和巯基化合物通过点击化学反应，有机层在无机物表面分布均匀，制备的复合微球具有较大磁饱和强度；这种方法制备的无机-有机表面通过化学键交联，稳定性增加，具有良好的温敏性和磁响应性。
本发明的有益效果是：一方面，采用硅烷偶联剂对磁性粒子进行表面改性，不仅改善了磁性粒子的分散性，并在其表面赋予新的官能团(-NH2)，利用酰胺羧合反应，在磁性粒子表面引入不饱和双键(-C＝C)；另一方面，通过RAFT聚合，合成了端基含有三硫代酯的聚合物，然后被还原为巯基(-SH)聚合物；利用点击化学，巯基聚合物与富含不饱和键的磁性粒子在引发剂作用下，合成温敏性磁性复合微球。RAFT活性聚合合成的聚合物具有分子量分布窄的特点，聚合物链段对温度响应性能一致，使得复合微球具有灵敏的温度响应性；点击化学以表面含有双键的磁性粒子为种子，与分子量分布窄的巯基化合物高效率反应，赋予复合微球高磁饱和强度。
附图说明
图1是温敏性磁性复合微球的合成流程图；
图2是本发明实施例1所制得的温敏性磁性复合微球的红外光谱图；
图3是本发明实施例1所制得的温敏性磁性复合微球不同温度下的粒径图；
图4是本发明实施例1所制得的温敏性磁性复合微球的扫描电镜图；
图5是本发明实施例1所制得的温敏性聚合物(PNIPAm-CTA)分子量测试图；
图6是本发明实施例1所制得的温敏性聚合物(PNIPAm-SH)分子量测试图；
图7是本发明实施例1所制得的温敏性磁性复合微球的磁滞回线。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明不局限于这些实施例。
实施例1：如图1，磁性Fe3O4微球的制备：在500ml烧杯中，加入3.2436gFeCl3.6H2O，2.164g尿素，7.056g柠檬酸三钠，1.80g PAM(聚丙烯酰胺)和240ml去离子水，混合均匀后，分别倒入四个80ml聚四氟乙烯反应釜中，200℃下反应12h。将得到的产物进行磁分离，倾去上清液，分别用乙醇和去离子水，超声分散后进行磁分离，如此反复多次清洗，80℃干燥后得到纳米核壳结构Fe3O4磁性微球。
Fe3O4-NH2微球的制备：在250ml三口烧瓶中，加入1.5g纳米核壳结构Fe3O4磁性微球和100ml去离子水超声15min，用浓度c＝0.008M NaOH溶液调节溶液pH＝10.20，通氮气条件下，在55℃活化2.5h，用去离子水多次清洗，80℃干燥，得到活化的Fe3O4磁性微球；在250ml三口烧瓶中，加入0.8g活化后的Fe3O4磁性微球，乙醇和去离子水体积分别为80ml/80ml，超声分散15min，用冰乙酸调节溶液pH＝4.0，加入0.808ml硅烷偶联剂KH-550(γ-氨丙基三乙氧基硅烷)，在55℃反应3.5h，用乙醇和去离子水多次清洗，80℃干燥，得到Fe3O4-NH2微球，利用电位滴定法测得表面氨基含量为503.13μmol/g。
Fe3O4-NHCO-CH＝CH2微球的制备：在150ml三口烧瓶中，将5ml丙烯酸、100mg EDC(1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺)和150mg NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)溶于20ml去离子水中，于3.8℃机械搅拌30min，将0.5g上述Fe3O4-NH2微球分散于100ml去离子水中，超声分散15min后加入烧瓶中，反应1h，用乙醇和去离子水多次清洗，80℃干燥，得到Fe3O4-NHCO-CH＝CH2微球。
PNIPAm-SH的制备：在50ml单口烧瓶中，加入6.21g NIPAm(N-异丙基丙烯酰胺)，0.16g CTA(三硫代酯)，0.012g AIBN(偶氮二异丁腈)和20ml 1,4-二氧六环，磁力搅拌至完全溶解，真空水泵排空气，在70℃反应6h，并用冰乙醚沉淀后抽滤，室温下真空干燥，得到黄色粉末三硫代酯的聚合物PNIPAm-CTA；在50ml单口烧瓶中，加入3.0g PNIPAm-CTA，2ml正辛胺，2mg TCEP(三(2-羧乙基)膦盐酸盐)，10ml四氢呋喃，磁力搅拌至完全溶解，真空水泵排空气，25℃反应4h，冰乙醚沉淀后抽滤，室温下干燥，得到白色粉末PNIPAm-SH；
温敏性磁性PNIPAm-Fe3O4微球的制备：在50ml三口烧瓶中，加入0.0831g Fe3O4-NHCO-CH＝CH2微球，0.1808g PNIPAm-SH，10ml乙腈，通氩气15min，加入0.0220g AIBN，在70℃反应18h，先后用四氢呋喃、丙酮、乙醇清洗，50℃真空干燥，得到黑色的PNIPAm-Fe3O4微球。
图2为所得温敏性磁性微球的红外光谱图：a：PNIPAm-Fe3O4微球，b：Fe3O4-NHCO-CH＝CH2微球，c：Fe3O4-NH2微球
从三个红外图中可以看出，584cm-1为三种微球Fe-O伸缩振动峰，1088cm-1为三种微球中Si-O伸缩振动峰，2920cm-1和2849cm-1分别为三种微球中-C-H和-CH2伸缩振动峰，3420cm-1为-N-H和-O-H耦合振动峰；与c图相比，图b在1720cm-1出现新的振动峰，这是由丙烯酸中-C＝O伸缩振动引起的，1630cm-1为-C＝C的伸缩振动分，说明Fe3O4-NHCO-CH＝CH2微球制备成功；图a在1622cm-1为仲酰胺键中-C＝O伸缩振动，1558cm-1为-NH和-C-N耦合振动峰，b图中-C＝C振动峰的消失，说明温敏性磁性复合微球制备成功。
图3为所得温敏性磁性微球的直径随温度的变化图，可以看出，微球直径随温度的升高逐渐变小，说明微球具有温度敏感性。
图4为所得温敏性磁性微球的扫描电镜图，可以看出，温敏性磁性微球粒径约为300nm，并且具有良好的分散性。
图5为所制得的温敏性聚合物(PNIPAm-CTA)分子量测试图，可以看出，数均分子量Mn＝7175，分子量分布PDI＝1.2991，说明利用RAFT活性聚合成功合成了分子量分布窄的聚合物；
图6为所制得的温敏性聚合物(PNIPAm-SH)分子量测试图，可以看出，数均分子量Mn＝7765，分子量分布PDI＝1.2070，说明利用RAFT聚合反应制备的PNIPAm-CTA还原反应仍表现为活性反应；
图7为所得温敏性磁性微球的磁滞回线图，可以看出，微球磁饱和强度为50.0emu/g，说明所制备的复合微球具有较强的磁响应性，表现超顺磁性。
实施例2：Fe3O4-NH2微球的制备：在250ml三口烧瓶中，加入0.4g实施例1中活化后的Fe3O4磁性微球，乙醇和去离子水体积分别为40ml/40ml，超声分散15min，用冰乙酸调节溶液pH＝4.0，加入0.202ml硅烷偶联剂KH-550，于55℃反应3h，用乙醇和去离子水多次清洗，80℃干燥，得到Fe3O4-NH2微球，利用电位滴定法测得表面氨基含量为497.05μmol/g。
Fe3O4-NHCO-CH＝CH2微球的制备：在250ml三口烧瓶中，将7ml丙烯酸、120mg EDC和250mg NHS溶于30ml去离子水中，于3.4℃机械搅拌30min，将0.75g上述Fe3O4-NH2微球分散于150ml去离子水中，超声分散15min后加入烧瓶中，反应1h，用乙醇和去离子水多次清洗，80℃干燥，得到Fe3O4-NHCO-CH＝CH2微球。
PNIPAm-SH的制备：在50ml单口烧瓶中，加入11.4382g NIPAm，0.3201g CTA，0.0242g AIBN和30ml 1,4-二氧六环，磁力搅拌至完全溶解，真空水泵排空气，在70℃反应6h，并用冰乙醚沉淀后抽滤，室温下真空干燥，得到黄色粉末PNIPAm-CTA；在50ml单口烧瓶中，加入3.0g PNIPAm-CTA，2ml正辛胺，1.8mg TCEP，8ml四氢呋喃，磁力搅拌至完全溶解，真空水泵排空气，25℃反应4h，冰乙醚沉淀后抽滤，室温下干燥，得到白色粉末PNIPAm-SH；得到的聚合物PNIPAm-CTA数均分子量分子量Mn＝6016，分子量分布PDI＝1.2448；
温敏性磁性PNIPAm-Fe3O4微球的制备：在50ml三口烧瓶中，加入0.075g Fe3O4-NHCO-CH＝CH2微球，0.17g PNIPAm-SH，15ml乙腈，通氩气20min，加入0.020g AIBN，在70℃反应18h，先后用四氢呋喃、正己烷、丙酮、乙醇清洗，50℃真空干燥，得到黑色的PNIPAm-Fe3O4微球。制备的微球在24℃和40℃粒径分别为：532nm、321nm，磁饱和强度为48.4emu/g。
实施例3：Fe3O4-NH2微球的制备：在250ml三口烧瓶中，加入0.4g实施例1中活化后的Fe3O4微球，乙醇和去离子水体积分别为55ml/45ml，超声分散15min，用冰乙酸调节溶液pH＝4.0，加入0.606ml硅烷偶联剂KH-550，于55℃反应3h，用乙醇和去离子水多次清洗，80℃干燥，得到Fe3O4-NH2微球，利用电位滴定法测得表面氨基含量为463.22μmol/g。
Fe3O4-NHCO-CH＝CH2微球的制备：在500ml三口烧瓶中，将15ml丙烯酸、300mg EDC和500mg NHS溶于40ml去离子水中，于3.2℃机械搅拌30min，将1.0g上述Fe3O4-NH2微球分散于200ml去离子水中，超声分散15min后加入烧瓶中，反应1h，用乙醇和去离子水多次清洗，80℃干燥，得到Fe3O4-NHCO-CH＝CH2微球。
PNIPAm-SH的制备：在50ml单口烧瓶中，加入13.9399g NIPAm，0.3780g CTA，0.0237g AIBN和35ml 1,4-二氧六环，磁力搅拌至完全溶解，真空水泵排空气，在70℃反应6h，并用冰乙醚沉淀后抽滤，室温下真空干燥，得到黄色粉末PNIPAm-CTA；在50ml单口烧瓶中，加入2.5g PNIPAm-CTA，2ml正辛胺，1.5mg TCEP，15ml四氢呋喃，磁力搅拌至完全溶解，真空水泵排空气，25℃反应4h，冰乙醚沉淀后抽滤，室温下干燥，得到白色粉末PNIPAm-SH；得到的聚合物PNIPAm-CTA数均分子量Mn＝4965，分子量分布PDI＝1.1635，表现为活性聚合。
温敏性磁性PNIPAm-Fe3O4微球的制备：在50ml三口烧瓶中，加入0.085g Fe3O4-NHCO-CH＝CH2微球，0.195g PNIPAm-SH，15ml乙腈，通氩气15min，加入0.018g AIBN，在70℃反应18h，先后用四氢呋喃、正己烷、丙酮、乙醇清洗，50℃真空干燥，得到黑色的PNIPAm-Fe3O4微球。该微球在24℃和40℃粒径分别为：512nm、306nm，磁饱和强度为46.2emu/g。
实施例4：Fe3O4-NH2微球的制备：在250ml三口烧瓶中，加入0.4g实施例1中活化后的Fe3O4微球，乙醇和去离子水体积分别为80ml/80ml，超声分散20min，用冰乙酸调节溶液pH＝4.0，加入1.21ml硅烷偶联剂KH-550，于55℃反应3h，用乙醇和去离子水多次清洗，80℃干燥，得到Fe3O4-NH2微球，利用电位滴定法测得表面氨基含量为454.86μmol/g。
Fe3O4-NHCO-CH＝CH2微球的制备：在500ml三口烧瓶中，将10ml丙烯酸、300mg EDC和450mg NHS溶于40ml去离子水中，于4℃机械搅拌30min，将1.5g上述Fe3O4-NH2微球分散于300ml去离子水中，超声分散15min后加入烧瓶中，反应1h，用乙醇和去离子水多次清洗，80℃干燥，得到Fe3O4-NHCO-CH＝CH2微球。
PNIPAm-SH的制备：在50ml单口烧瓶中，加入12.1593g NIPAm，0.3429g CTA，0.0231g AIBN和35ml 1,4-二氧六环，磁力搅拌至完全溶解，真空水泵排空气，在70℃反应6h，并用冰乙醚沉淀后抽滤，室温下真空干燥，得到黄色粉末PNIPAm-CTA；在50ml单口烧瓶中，加入3.1g PNIPAm-CTA，2ml正辛胺，2.5mg TCEP，12ml四氢呋喃，磁力搅拌至完全溶解，真空水泵排空气，25℃反应4h，冰乙醚沉淀后抽滤，室温下干燥，得到白色粉末PNIPAm-SH；得到的聚合物PNIPAm-CTA数均分子量Mn＝5088，分子量分布PDI＝1.1781.
温敏性磁性PNIPAm-Fe3O4微球的制备：在50ml三口烧瓶中，加入0.0804g Fe3O4-NHCO-CH＝CH2微球，0.1640g PNIPAm-SH，10ml乙腈，通氩气20min，加入0.0215g AIBN，在70℃反应18h，先后用四氢呋喃、正己烷、丙酮、乙醇清洗，50℃真空干燥，得到黑色的PNIPAm-Fe3O4微球。该微球在24℃和40℃粒径分别为：520nm和311nm，磁饱和强度为43.8emu/g。
实施例5：Fe3O4-NH2微球的制备：在250ml三口烧瓶中，加入0.4g实施例1中活化后的Fe3O4微球，乙醇和去离子水体积分别为40ml/40ml，超声分散20min，用冰乙酸调节溶液pH＝4.0，加入0.2695ml硅烷偶联剂KH-550，于55℃反应3h，用乙醇和去离子水多次清洗，80℃干燥，得到Fe3O4-NH2微球，利用电位滴定法测得表面氨基含量为467.51μmol/g。
Fe3O4-NHCO-CH＝CH2微球的制备：在500ml三口烧瓶中，将8ml丙烯酸、160mg EDC和400mg NHS溶于35ml去离子水中，于4℃机械搅拌30min，将1.2g上述Fe3O4-NH2微球分散于250ml去离子水中，超声分散15min后加入烧瓶中，反应1h，用乙醇和去离子水多次清洗，80℃干燥，得到Fe3O4-NHCO-CH＝CH2微球。
PNIPAm-SH的制备：在50ml单口烧瓶中，加入12.4224g NIPAm，0.3219g CTA，0.0241g AIBN和30ml 1,4-二氧六环，磁力搅拌至完全溶解，真空水泵排空气，在70℃反应6h，并用冰乙醚沉淀后抽滤，室温下真空干燥，得到黄色粉末PNIPAm-CTA；在50ml单口烧瓶中，加入2.6g PNIPAm-CTA，2ml正辛胺，2.4mg TCEP，20ml四氢呋喃，磁力搅拌至完全溶解，真空水泵排空气，25℃反应4h，冰乙醚沉淀后抽滤，室温下干燥，得到白色粉末PNIPAm-SH；得到的聚合物PNIPAm-CTA数均分子量Mn＝4709和分子量分布PDI＝1.1981，表现为活性聚合。
温敏性磁性PNIPAm-Fe3O4微球的制备：在50ml三口烧瓶中，加入0.0831g Fe3O4-NHCO-CH＝CH2微球，0.1808g PNIPAm-SH，10ml乙腈，通氩气20min，加入0.0220g AIBN，在70℃反应18h，先后用四氢呋喃、正己烷、丙酮、乙醇清洗，50℃真空干燥，得到黑色的PNIPAm-Fe3O4微球。该微球在24℃和40℃粒径分别为：501nm和294nm，磁饱和强度为45.4emu/g。
实施例6：Fe3O4-NH2微球的制备：在250ml三口烧瓶中，加入0.4g实施例1中活化后的Fe3O4微球，乙醇和去离子水体积分别为40ml/40ml，超声分散20min，用冰乙酸调节溶液pH＝4.0，加入0.2695ml硅烷偶联剂KH-550，于50℃反应3.5h，用乙醇和去离子水多次清洗，80℃干燥，得到Fe3O4-NH2微球，利用电位滴定法测得表面氨基含量为698.59μmol/g。
Fe3O4-NHCO-CH＝CH2微球的制备：在500ml三口烧瓶中，将8ml丙烯酸、160mg EDC和400mg NHS溶于30ml去离子水中，于4℃机械搅拌30min，将1.5g上述Fe3O4-NH2微球分散于250ml去离子水中，超声分散15min后加入烧瓶中，反应1h，用乙醇和去离子水多次清洗，80℃干燥，得到Fe3O4-NHCO-CH＝CH2微球。
PNIPAm-SH的制备：在50ml单口烧瓶中，加入15.4224g NIPAm，0.4279g CTA，0.0448g AIBN和35ml 1,4-二氧六环，磁力搅拌至完全溶解，真空水泵排空气，在70℃反应6h，并用冰乙醚沉淀后抽滤，室温下真空干燥，得到黄色粉末PNIPAm-CTA；在50ml单口烧瓶中，加入4.5g PNIPAm-CTA，3ml正辛胺，3.7mg TCEP，30ml四氢呋喃，磁力搅拌至完全溶解，真空水泵排空气，25℃反应4h，冰乙醚沉淀后抽滤，室温下干燥，得到白色粉末PNIPAm-SH；得到的聚合物PNIPAm-CTA数均分子量Mn＝7175和分子量分布PDI＝1.1991，表现为活性聚合。
温敏性磁性PNIPAm-Fe3O4微球的制备：在50ml三口烧瓶中，加入0.0631g Fe3O4-NHCO-CH＝CH2微球，0.3308g PNIPAm-SH，30ml乙腈，通氩气20min，加入0.0420g AIBN，在70℃反应18h，先后用四氢呋喃、正己烷、丙酮、乙醇清洗，50℃真空干燥，得到黑色的PNIPAm-Fe3O4微球。该微球在24℃和40℃粒径分别为：540nm和326nm，磁饱和强度为30.0emu/g。
实施例7：Fe3O4-NH2微球的制备：在250ml三口烧瓶中，加入0.4g实施例1中活化后的Fe3O4微球，乙醇和去离子水体积分别为40ml/40ml，超声分散20min，用冰乙酸调节溶液pH＝4.0，加入0.6495ml硅烷偶联剂KH-550，于55℃反应3h，用乙醇和去离子水多次清洗，80℃干燥，得到Fe3O4-NH2微球，利用电位滴定法测得表面氨基含量为577.76μmol/g。
Fe3O4-NHCO-CH＝CH2微球的制备：在500ml三口烧瓶中，将8ml丙烯酸、180mg EDC和450mg NHS溶于35ml去离子水中，于4℃机械搅拌30min，将1.2g上述Fe3O4-NH2微球分散于250ml去离子水中，超声分散15min后加入烧瓶中，反应1h，用乙醇和去离子水多次清洗，80℃干燥，得到Fe3O4-NHCO-CH＝CH2微球。
PNIPAm-SH的制备：在50ml单口烧瓶中，加入8.3224g NIPAm，0.2212g CTA，0.0141g AIBN和30ml 1,4-二氧六环，磁力搅拌至完全溶解，真空水泵排空气，在70℃反应6h，并用冰乙醚沉淀后抽滤，室温下真空干燥，得到黄色粉末PNIPAm-CTA；在50ml单口烧瓶中，加入1.6g PNIPAm-CTA，2ml正辛胺，2.4mg TCEP，20ml四氢呋喃，磁力搅拌至完全溶解，真空水泵排空气，25℃反应4h，冰乙醚沉淀后抽滤，室温下干燥，得到白色粉末PNIPAm-SH；得到的聚合物PNIPAm-CTA数均分子量Mn＝5701和分子量分布PDI＝1.2126，表现为活性聚合。
温敏性磁性PNIPAm-Fe3O4微球的制备：在50ml三口烧瓶中，加入0.0431g Fe3O4-NHCO-CH＝CH2微球，0.0908g PNIPAm-SH，6ml乙腈，通氩气20min，加入0.0120g AIBN，在70℃反应18h，先后用四氢呋喃、正己烷、丙酮、乙醇清洗，50℃真空干燥，得到黑色的PNIPAm-Fe3O4微球。该微球在24℃和40℃粒径分别为：530nm和316nm，磁饱和强度为35.0emu/g。
实施例8：Fe3O4-NH2微球的制备：在250ml三口烧瓶中，加入0.4g实施例1中活化后的Fe3O4微球，乙醇和去离子水体积分别为40ml/40ml，超声分散20min，用冰乙酸调节溶液pH＝4.0，加入0.3695ml硅烷偶联剂KH-550，于55℃反应3h，用乙醇和去离子水多次清洗，80℃干燥，得到Fe3O4-NH2微球，利用电位滴定法测得表面氨基含量为1667.51μmol/g。
Fe3O4-NHCO-CH＝CH2微球的制备：在500ml三口烧瓶中，将8ml丙烯酸、158mg EDC和380mg NHS溶于35ml去离子水中，于4℃机械搅拌30min，将1.2g上述Fe3O4-NH2微球分散于250ml去离子水中，超声分散15min后加入烧瓶中，反应1h，用乙醇和去离子水多次清洗，80℃干燥，得到Fe3O4-NHCO-CH＝CH2微球。
PNIPAm-SH的制备：在50ml单口烧瓶中，加入10.2224g NIPAm，0.3129g CTA，0.0254g AIBN和30ml 1,4-二氧六环，磁力搅拌至完全溶解，真空水泵排空气，在70℃反应6h，并用冰乙醚沉淀后抽滤，室温下真空干燥，得到黄色粉末PNIPAm-CTA；在50ml单口烧瓶中，加入2.5g PNIPAm-CTA，2ml正辛胺，2.4mg TCEP，20ml四氢呋喃，磁力搅拌至完全溶解，真空水泵排空气，25℃反应4h，冰乙醚沉淀后抽滤，室温下干燥，得到白色粉末PNIPAm-SH；得到的聚合物PNIPAm-CTA数均分子量Mn＝11230和分子量分布PDI＝1.2671，表现为活性聚合。
温敏性磁性PNIPAm-Fe3O4微球的制备：在50ml三口烧瓶中，加入0.0834g Fe3O4-NHCO-CH＝CH2微球，0.1818g PNIPAm-SH，10ml乙腈，通氩气20min，加入0.0240g AIBN，在70℃反应18h，先后用四氢呋喃、正己烷、丙酮、乙醇清洗，50℃真空干燥，得到黑色的PNIPAm-Fe3O4微球。该微球在24℃和40℃粒径分别为：594nm和402nm，磁饱和强度为56.8emu/g。
Claims (10)
1.一种温敏性磁性复合微球的制备方法，其包括如下步骤：
1)将无机铁盐、柠檬酸三钠溶于去离子水中，加入尿素、表面活性剂，形成混合溶液，置于反应装置中密封，加热反应，反应产物经多次洗涤、干燥后得到纳米核壳结构Fe3O4磁性微球；
2)将步骤1)中产物分散于体积分数为15～50％乙醇、50～85％水混合体系中，超声分散，加入硅烷偶联剂于50-70℃反应3-8h，经乙醇、水多次洗涤后干燥得到表面富含-NH2的磁性微球；
3)将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺加入去离子水中，在0-4℃下活化30min-1h，加入含有不饱和双键羧酸和步骤2)所得的磁性微球，反应结束后，经多次洗涤、干燥后得到表面富含双键的磁性微球；
4)将异丙基丙烯酰胺或其衍生物、引发剂、链转移剂加入溶剂中，抽真空30min-1h，于60-70℃反应6-7h，然后经沉淀剂沉淀后，抽滤，干燥得到黄色的、分子量分布窄的聚合物粉末；
5)将还原剂和亲核试剂溶于溶剂中，加入步骤4)产物，抽真空30min-1h，20-30℃下反应3-6min，得到白色的、巯基聚合物粉末；
6)将步骤3)制得的微球和步骤5)制得的聚合物粉末溶于溶剂后，通入氩气10-30min，加入引发剂，于50-75℃反应15-20h，多次洗涤后真空干燥，得到温敏性磁性复合微球。
2.根据权利要求1所述的一种温敏性磁性复合微球的制备方法，其特征在于：步骤1)所述的无机铁盐为硫酸铁、硝酸铁、氯化铁、水合硝酸铁、水合硫酸铁或水合三氯化铁中的一种或几种的混合；所述的表面活性剂为聚乙二醇或者聚丙烯酰胺的一种或两种的混合。
3.根据权利要求1或2所述的一种温敏性磁性复合微球的制备方法，其特征在于：步骤1)所述的无机铁盐、柠檬酸三钠和尿素三者摩尔计量比为1:1～4:3～7.5；所述的表面活性剂在反应体系中的溶液浓度为0.035～0.15mol/L。
4.根据权利要求1或2所述的一种温敏性磁性复合微球的制备方法，其特征在于：步骤1)中反应温度为180～220℃，反应时间为6～18h。
5.根据权利要求4所述的一种温敏性磁性复合微球的制备方法，其特征在于：步骤1)中反应温度为200℃，反应时间为12h。
6.根据权利要求1或2所述的一种温敏性磁性复合微球的制备方法，其特征在于：步骤2)所述的硅烷偶联剂为：γ-氨丙基三乙氧基硅烷。
7.根据权利要求1或2所述的一种温敏性磁性复合微球的制备方法，其特征在于：步骤3)所述的不饱和双键羧酸为丙烯酸、油酸、甲基丙烯酸、反式丁烯酸中的一种。
8.根据权利要求1或2所述的一种温敏性磁性复合微球的制备方法，其特征在于：步骤4)所述的引发剂为偶氮二异丁腈、过硫酸铵、过硫酸钾中的一种；所述的链转移剂为二硫代酯或三硫代酯；所述的溶剂为1,4-二氧六环、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺中的一种。
9.根据权利要求1或2所述的一种温敏性磁性复合微球的制备方法，其特征在于：步骤5)所述的还原剂为硼氢化钠或三(2-羧乙基)膦盐酸盐；所述的亲核试剂为正辛胺、三乙胺、肼、甲胺、丁胺、己胺中的一种。
10.根据权利要求1或2所述的一种温敏性磁性复合微球的制备方法，其特征在于：步骤6)所述的溶剂是乙腈。
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