CN105218479A - 2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸的新型衍生物、其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种通式(I)所示化合物，或其药学上的盐或其立体异构体。

Description

2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸的新型衍生物、其制备方法和应用

技术领域

本发明属于医药领域，更具体地，本发明涉及2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸衍生物和其盐、其立体异构体，以及至少包括一种如式(I)化合物或其盐或其立体异构体作为活性成分的药学制剂，以及在预防和治疗高尿酸血症疾病中的应用。

背景技术

痛风是人体嘌呤代谢异常所致的一组综合征，高尿酸血症是其病变发展中的一个阶段。根据发病原因，可将其分为原发性痛风和继发性痛风两种类型。

原发性痛风有明显的家族遗传倾向，好发于中老年人，发病高峰为30～50岁，约95％为男性，5％女性常为绝经期后发病。原发性痛风的病因主要包括两个方面：

(1)遗传因素临床所见，痛风有明显的家族遗传倾向，痛风患者亲属合并无症状高尿酸血症的检出率明显高于非痛风患者。痛风与其他具有遗传倾向的代谢性疾病(肥胖、高血压、高脂血症、糖尿病等)关系密切。已查明导致尿酸生成过多的嘌呤代谢中，引起酶的活性改变有酶基因突变的遗传基础。

(2)环境因素暴饮暴食、酗酒、食入富含嘌呤食物过多是痛风性关节炎急性发作的常见原因。社会经济状况的改善，肥胖、高血压等代谢疾病患病率增加，也使痛风的患病率增加。

继发性痛风除因先天性肾小管功能异常和慢性肾功能衰竭所致继发性痛风起病缓慢外，多起病较急。继发性痛风的病因主要包括以下三个方面：

(1)引起体内尿酸生成过多的病因如白血病、淋巴瘤进展期，尤其是化疗后，真性红细胞计数增多症等。严重外伤、挤压伤、大手术后。

(2)引起肾脏尿酸排出减少的病因如重症高血压、子痫致肾血流量减少，影响尿酸的滤过；任何原因引起的肾功能衰竭；先天性肾小管功能异常、范可综合征、巴特综合征等；影响肾小管分泌尿酸的代谢异常，如乙醇中毒、饥饿过度、酮症酸中毒、乳酸酸中毒等可引起血液中有机酸含量增多，抑制肾小管尿酸的分泌；一些药物可引起高尿酸血症，如乙胺丁醇。

(3)影响血液尿酸浓度变化的因素长期用利尿剂治疗、重度肾前性脱水，使血液浓缩、增加血液尿酸浓度。

原发性痛风临床表现有明显的家族遗传倾向，根据病情进展特征，痛风病程可分为以下4期：无症状高尿酸血症期；急性发作期；无症状的间歇期；慢性期。主要临床表现有以下几方面：

(1)无症状性高尿酸血症的发生十分隐袭，初期为间断出现，逐渐呈持续性，多于体检或因其他病就诊时无意发现。

(2)急性痛风性关节炎此为痛风最具有特征且多见的症状，起病急骤，在数小时之内受累关节即可出现明显的红肿、热痛，常于夜间发作，因关节剧痛而醒，关节局部因疼痛不能触摸，甚至不能盖床单，活动受限。以足部第一跖趾为最好发部位，其次为手足的其他小关节、踝、膝、腕、肘、肩关节。初期多为单关节病变，两侧交替发生，后期可为多关节病变，同时或先后出现。暴饮暴食、饮酒过量、劳累、感染、外伤、手术、创伤、关节周围受压，鞋履不适等均可为诱发因素。急性发作症状多持续一周余，然后逐渐缓解。关节局部红肿消退后，可有皮肤发痒、脱皮、色素沉着。发作期全身症状可有发热、乏力、心率加快、头痛等。

(3)痛风间歇期痛风间歇期是指两次急性痛风性关节炎发作的间期，短则数周，长则数十年。偶尔一些患者第1次急性关节炎后再无发作，多数为由长至短。间歇期病情相对平稳，亦称为静止状态。部分患者可有原受累关节活动后不适，休息后可缓解。仍可有高尿酸血症，受饮食及治疗情况影响，血尿酸水平不稳定。

(4)慢性砂砾性痛风长期高尿酸血症未能纠正，尿酸盐结晶可广泛沉积于关节软骨、滑膜、韧带、皮下、肾脏，逐渐形成尿酸盐结石，重则影响沉积组织的生理功能。其中部分已形成的结石尿酸得到控制后，尚能消融，缩小，甚至完全消失，此为痛风性结石较为特殊的转归。

(5)皮下痛风石结节由尿酸盐结晶沉积于皮下形成，好发于耳轮、关节周边(趾、指间关节，膝关节，肘关节，腕关节等)，结节大小不等，芝麻大小至1～2厘米大结节，边界不规则，质硬，表浅部位呈黄白色。与周边组织界限分明的结节，无触痛，但如合并细菌感染，可有周边组织红肿、压痛，多有破溃口。针刺取出结石成分或破溃分泌物镜检为尿酸盐结晶。

(6)慢性痛风性关节炎反复多次急性关节炎发作引起的关节组织纤维化及痛风石在关节软骨、滑膜、韧带的沉积，使病变关节逐渐破坏变形，失去运动功能。趾、指间关节，踝、膝、腕关节易受累。

(7)慢性痛风性肾病和肾结石尿酸盐结晶在肾脏的沉积有2种形式，包括尿酸分泌排泄不足引起的肾小管外尿酸盐沉积(髓质间质、肾小管内尿酸浓度正常)及肾小管内尿酸浓度过高不能及时排出而滞留的肾小管内尿酸盐沉积。慢性尿酸性肾病可在这两种尿酸肾内沉积形式的基础上发生，多数继反复发作的急性痛风性关节炎之后，少数可在仅有长期高尿酸血症的基础上发生。

继发性痛风的临床表现为在发生高尿酸血症前多为继发病的临床特征。除因先天性肾小管功能异常和慢性肾功能衰竭所致继发性痛风起病缓慢外，多起病较急。以高尿酸血症和大量尿酸盐在肾小管内沉积引起急性肾功能衰竭为多见，血尿酸浓度可>1mmol/L，尿尿酸明显增多，尿沉渣中可见大量尿酸盐结晶，偶可见镜下或肉眼血尿。患者可有尿痛、腰背痛、恶心、呕吐、少尿或无尿等症状。

痛风的治疗包括两个方面，即消炎止痛和降低血尿酸两个方面，前者为标，后者为本，急则治标，达到标本兼治的目的，因此，相应的药物包括以下两类：

一、消炎止痛类药物

(1)秋水仙碱为秋水仙球茎中提取的一种生物碱，有阻止细胞有丝分裂的作用，可抑制炎性细胞的趋化和减少炎症因子释放，对于急性发作的痛风关节炎具有独特的抗炎消肿效用，可在短短数小时内缓解症状。

(2)非甾体抗炎药该类药物品种较多，不仅可口服、局部外用，也可使用栓剂，主要通过抑制组织对尿酸沉积的炎性反应减轻痛风急性关节炎发作时的局部软组织红肿、热痛及全身反应，对血清尿酸水平多无影响。

(3)肾上腺糖皮质激素在急性痛风关节炎发作症状特别严重，或对秋水仙碱不耐受者，可用中小剂量泼尼松、地塞米松，以减轻组织的炎性反应。

二.降尿酸药物

体内尿酸的生成与嘌呤代谢有关，在嘌呤代谢的最后步骤中，次黄嘌呤在黄嘌呤氧化还原酶(XOR)的作用下生成黄嘌呤，再进一步生成尿酸，抑制该酶的活性可以有效的减少尿酸的生成。降尿酸药物主要通过抑制体内尿酸生成和促进血液中尿酸的排出发挥降尿酸效果，主要药物有以下几种：

(1)丙磺舒该药可抑制肾小管对尿酸盐的再吸收，从而增加尿酸从肾脏的排出，适用于血尿酸高，尿尿酸排量<3.6mmol/d(<600mg/d)的痛风患者。

(2)苯溴马隆(痛风利仙)为苯丙呋喃类衍生物，通过抑制近端肾小管对尿酸的重吸收而促进尿酸的排泄，不阻挠嘌呤核苷酸的代谢。主要通过胃肠道排出(肝内代谢，胆汁排出)，适用于尿尿酸排量<3.6mmol/d的痛风患者，也可用于肌苷轻度升高的早期肾功能不全的痛风患者。

(3)别嘌醇为黄嘌呤氧化酶抑制剂，可抑制次黄嘌呤转变为黄嘌呤再转为尿酸，从而减少了尿酸的合成。适用于自身尿酸生成过多的原发或继发痛风患者。

(4)非布索坦对氧化型和还原型的XOR均有显著的抑制作用，因而其降低尿酸的作用更强大、持久，因此本品可用于治疗痛风的慢性高尿酸血症。

30年来，别嘌呤醇是临床上唯一一个用于抑制尿酸生成的药物，并作为痛风的黄金治疗药物广泛用于临床，在抗痛风的治疗中取得了不俗的成绩。非布索坦为目前最新研制的XOR抑制剂，其通过高度选择性地作用于该氧化酶，减少体内尿酸合成，降低尿酸浓度，从而有效治疗通风疾病。与别嘌呤相比，非布索坦具有明显优势：别嘌呤醇只对还原型的XOR有抑制作用，而非布索坦对氧化型和还原型的XOR均有显著的抑制作用，因而其降低尿酸的作用更强大、持久

然而，由于非布索坦主要通过抑制尿酸生成发挥降尿酸的效果，发挥作用的机制较单一，降尿酸的效果仍然不够理想，有进一步提高的空间，因而，开发疗效更优、安全性更佳的非布索坦衍生物在临床上仍然具有非常重要的意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或可药用的盐：

其中，

Linker选自化学键、烷基、烷基氧基羰基、烷基氨基烷基或烷基氨基烷基氧基羰基；其中，所述烷基氧基羰基或烷基氨基烷基氧基羰基中的羰基各自独立任选进一步被烷基、烷氧基或氧基烷基所取代；

P选自芳基或杂芳基；其中所述芳基或杂芳基中的H各自独立任选进一步被一个或多个烷基、芳基烷基、联苯基烷基、芳基酰基、杂芳基酰基、氨基磺酰基或卤素所取代；其中所述芳基烷基或芳基酰基中的芳基、杂芳基酰基中的杂芳基、氨基磺酰基中的氨基或联苯基烷基中的联苯基各自独立任选进一步被一个或多个烷基、卤素、四唑基所取代；

所述杂芳基选自吡啶基、呋喃基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基、咪唑基、吲唑基、二氢吲哚基、吲哚基、苯并噻二唑基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基，异噁唑基、二氮杂萘基、噁二唑、噁唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、酞嗪基、蝶啶基、喹喔啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、硫代苯并二氢吡喃基、噻吩基、三唑基、异噻苯并二氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并二氧六环基、苯并二氧杂环庚三烯基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并噻唑基、苯并噁二唑、苯并噁嗪基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并吗啉基、苯并硒杂二唑基、苯并噻吩基、咔唑基、苯并二氢吡喃基或咪唑并[1,2-a]吡啶基；

所述卤素选自氟、氯、溴或碘。

作为本发明优选方案，所述通式(I)所示的化合物、其立体异构体或可药用的盐：

其中，

所述Linker为化学键、C1-C5烷基、C1-C5烷基氧基羰基、C1-C5烷基氨基C1-C5烷基或C1-C5烷基氨基C1-C5烷基氧基羰基；其中所述C1-C5烷基氧基羰基或C1-C5烷基氨基C1-C5烷基氧基羰基中的羰基任选进一步被C1-C5烷基、C1-C5烷氧基或氧基C1-C5烷基取代；

所述P为苯基或杂芳基；其中所述苯基或杂芳基中H任选被一个或多个C1-C5烷基、苯基C1-C5烷基、联苯基C1-C5烷基、苯基酰基、杂芳基酰基、氨基磺酰基或卤素取代；其中所述苯基C1-C5烷基或苯基酰基中的苯基、杂芳基酰基中的杂芳基、氨基磺酰基中的氨基、联苯基C1-C5烷基中的联苯基任选进一步被一个或多个烷基、卤素或四唑基取代；

所述杂芳基选自吡啶基、呋喃基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、喹嗪基、咪唑基、吲唑基、二氢吲哚基、吲哚基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基，异噁唑基、噁唑基、吩嗪基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并吗啉基、苯并硒杂二唑基、苯并吡咯基或苯并噻吩基；

所述卤素选自氟、氯或溴。

作为本发明进一步优选方案，所述通式(I)所示的化合物、其立体异构体或可药用的盐：

其中，

所述Linker为化学键、C1-C5烷基、C1-C5烷基氧基羰基、C1-C5烷基氨基C1-C5烷基或C1-C5烷基氨基C1-C5烷基氧基羰基；其中所述C1-C5烷基氧基羰基或C1-C5烷基氨基C1-C5烷基氧基羰基中的羰基任选进一步被C1-C5烷基、C1-C5烷氧基或氧基C1-C5烷基取代；

所述P为苯基或杂芳基；其中所述苯基或杂芳基中H任选被一个或多个甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、苯基甲酰基、杂芳基酰基、联苯基甲基、氨基磺酰基或卤素取代；其中所述苯基甲酰基中的苯基、联苯基甲基中的联苯基、氨基磺酰基中的氨基或杂芳基酰基中的杂芳基任选进一步被一个或多个甲基、乙基、正丙基、异丙基、卤素、四唑基取代；

所述杂芳基选自呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、苯并吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、苯并吡唑基、吡啶基或嘧啶基；

所述卤素选自氟、氯或溴。

作为本发明特别优选方案，所述通式(I)所示的化合物、其立体异构体或可药用的盐：

其中，

所述Linker为化学键、亚甲基、1,1-亚乙基、1,2-亚乙基、 或

所述P为

本发明通式(I)化合物能以立体异构体的形式存在，包括所有的几何异构体、光学异构体及其混合物。本发明通式(I)化合物也可以含有一个或多个不对称碳原子，并且因此可以显示出光学异构和/或非对映异构现象。可以使用常规技术，例如色谱或分步结晶等分离对映异构体。所需要的光学异构体也可以通过合适的光学活性的起始原料，在不会造成外消旋或差向(立体)异构化的条件下的反应(即‘手性池’方法)，选择合适的起始原料与‘手性助剂’的反应，通过衍生化(即拆分，包括动态拆分)，以及常规分离方式例如色谱分离出对映衍生物，或通过在对本领域人员已知的条件下与合适的手性试剂或手性催化剂反应，得到或者反应后分离出对应异构体，所有的立体异构体和其混合物都被包括在本发明的范围内。

本发明的化合物也可显示出互变异构现象，所有的互变异构形式和其混合物也被包括在本发明的范围内。

本发明通式(I)所示优选化合物如下：

本发明还提供了通式(I)化合物的制备方法，在合适的溶剂中，式(2)化合物与式(3)化合物在存在/不存在活化剂的条件下反应得到式(I)化合物，

其中P、Linker如前面所定义，X表示H、羟基或者氯、溴、碘等卤素。

所述合适的溶剂选自是乙腈、丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯、乙酸甲酯或其混合物。

所述活化剂选自氯化亚砜、草酰氯、二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、对硝基苯酚或烯丙醇中的一种或两种以上。

在通式(I)化合物的制备过程中，所述式(2)化合物可在活化剂作用下将羧酸活化为酰氯、活泼酰胺或者活泼酯。

具体地说，所述式(2)化合物中的羧酸与氯化亚砜或草酰氯反应生成酰氯，或者与活泼的碳二亚胺，例如二环己基碳二亚胺，即DCC，或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，即EDC反应活化，或者与醇或酚形成活泼酯，例如与对硝基苯酚或烯丙醇反应。

式(3)化合物中部分是商品化的化合物，可以直接使用，另一部分需要将已经商品化的试剂通过本领域常规的简单的衍生化才能得到，例如单酯。

采用上述制备方法得到表1所示本发明优选的式(I)化合物。

表1式(I)化合物的合成

本发明还提供了通式(I)化合物或其盐或其立体异构体在制备黄嘌呤氧化还原酶(XOR)抑制剂中的应用。进一步，通式(I)化合物或其盐或其立体异构体在制备预防和治疗高尿酸血症疾病药物中的应用。

本发明所述通式(I)化合物或其盐或其立体异构体可以用于制备各种给药途径的剂型，包括乳剂、溶液、混悬剂、气雾剂以及干粉制剂的形式进行局部给药(如对皮肤或对肺和/或气道)；或以片剂、胶囊、糖浆、散剂或颗粒如经口服进行全身给药；或以溶液或混悬液的形式进行肠胃外给药；或进行皮下给药；或以栓剂的形式经直肠给药；或透皮给药。

本发明所述通式(I)化合物或其药学上的盐或其立体异构体，与非布索坦相比，其降尿酸活性更高、安全性更好。

具体实施方式

实施例1F1-1的制备

1.1对-[(二丙氨基)磺酰基]苯甲酰氯的制备

将2.85g的对-[(二丙氨基)磺酰基]苯甲酸加入至25ml的甲苯中，然后加入1ml氯化亚砜，然后于50℃下回流2小时后减压浓缩至干，得3.12g的淡黄色的固体，直接用于下一步反应。

1.2对-[(二丙氨基)磺酰基]苯甲酸乙二醇单酯的制备

将3.12g的对-[(二丙氨基)磺酰基]苯甲酰氯、10g的乙二醇加入到50ml四氢呋喃中，室温搅拌10分钟后在搅拌下加入2ml三乙胺，然后50℃下反应2小时后停止反应，减压浓缩至干，产物以50ml乙酸乙酯溶解后，先后以饱和食盐水和水各洗涤3×10ml，然后以无水硫酸钠干燥后减压浓缩至恒重，得白色粉末状固体2.84g，产率87.4％。

¹H-NMR(400MHz，d⁶DMSO)：δ8.28-8.30(d，2H)，8.03-8.05(d，2H)，4.41-4.44(t，2H)，4.01-4.04(t，2H)，3.19-3.20(t，4H)，1.43-1.44(m，4H)，0.94-0.96(t，6H)。

1.32-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酰氯的制备

将3.16g的2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸加入至25ml的二氯甲烷中，然后加入1ml氯化亚砜，然后于50℃下回流2小时后减压浓缩至干，得3.39g的淡黄色的固体，直接用于下一步反应。

1.4F1-1的制备

将上面的1.2步骤的的对-[(二丙氨基)磺酰基]苯甲乙二醇单酯、1.3步骤的酰氯加入到50ml四氢呋喃中，室温搅拌10分钟后在搅拌下加入2ml三乙胺，然后50℃下反应2小时后停止反应，减压浓缩至干，产物以50ml乙酸乙酯溶解后，先后以饱和食盐水和水各洗涤3×10ml，然后以无水硫酸钠干燥后减压浓缩至恒重，得白色粉末状固体2.84g，经柱层析的4.16g，产率71.3％。

¹H-NMR(400MHz，d⁶DMSO)：8.17-δ8.19(m，3H)，8.06-8.09(dd，1H)，7.88-7.90(d，2H)，7.01-7.03(d，1H)，4.65-4.69(m，4H)，3.89-3.91(d，2H)，3.08-3.12(t，4H)，2.77(s，3H)，2.19-2.22(m，1H)，1.52-1.64(m，4H)，1.08-1.10(d，6H)，0.85-0.88(m，6H)。

ESI-MS：m/z628、629、630(M+1)。

实施例2化合物F2-1的制备

2.1中间体对-[(二丙氨基)磺酰基]苯甲酸N-甲基-N-羟乙基乙酯的制备

将按照实施例1中1.1步骤所述的方法制备的3.13g的对-[(二丙氨基)磺酰基]苯甲酰氯、35g的二乙醇胺加入到50ml四氢呋喃中，室温搅拌10分钟后在搅拌下加入2ml三乙胺，然后50℃下反应2小时后停止反应，减压浓缩至干，产物以50ml乙酸乙酯溶解后，以饱和食盐水洗涤7×10ml，然后以无水硫酸钠干燥后减压浓缩至恒重，得白色粉末状固体2.65g，产率76.3％。

¹H-NMR(400MHz，d⁶DMSO)：δ8.24-8.26(d，2H)，8.08-8.10(d，2H)，4.37-4.40(t，2H)，3.61-3.64(t，2H)，3.15-3.19(t，2H)，2.82-2.85(t，2H)，2.52-2.55(t，4H)，2.11(s，3H)，1.48-1.52(m，4H)，0.96-1.0(t，6H)。

2.2化合物F2-1的制备

将按照实施例1中1.3步骤所述的方法制备的3.34g的2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酰氯、上述2.1步骤制备的酯加入100ml四氢呋喃中，然后加入2ml三乙胺，50℃搅拌反应2小时TLC监测反应完毕后停止反应，减压浓缩至干，产物以50ml乙酸乙酯溶解后，先后以饱和食盐水和水各洗涤3×10ml，然后以无水硫酸钠干燥后减压浓缩至恒重，得白色粉末状固体2.84g，经柱层析的4.29g，产率66.3％。

¹H-NMR(400MHz，d⁶DMSO)：8.05-δ8.22(m，4H)，7.86-7.88(d，2H)，7.01-7.03(d，1H)，4.91-4.94(宽锋，4H)，3.91-3.92(d，2H)，3.58-3.73(m，4H)，3.07-3.11(m，7H)，2.75(s，3H),2.19-2.23(m，1H)，1.51-1.53(m，4H)，1.09-1.10(d，6H)，0.86-0.88(t，6H)。

ESI-MS：m/z685、686、687(M+1)。

实施例3化合物F3-1的制备

3.12-甲基-2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)丙酰氯的制备

参照实施例1中步骤1.1所述的方法制备，直接用于下一步反应。

3.2中间体2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)丙酸N-甲基-N-羟乙基乙酯的制备

参照实施例1中步骤2.1所述的方法制备得白色固体，产率81％。

¹H-NMR(400MHz，d⁶DMSO)：δ7.53-7.66(m，4H)，7.25-7.27(d，2H)，7.08-7.10(d，2H)，4.21-4.24(t，2H)，3.67-3.69(t，2H)，2.61-2.64(t，2H)，2.59(t，2H)，2.34(s，3H)，1.68(s，6H)。

3.3化合物F3-1的制备

参照实施例1中2.2所述的方法，分别采用3.1步骤的产物和3.2步骤的产物制备目标产物，为白色固体，产率64％。

¹H-NMR(400MHz，d⁶DMSO)：8.16(d，1H)，8.07-8.10(d，1H)，δ7.68-7.76(d，4H)，7.42-7.44(d，2H)，7.01-7.03(d，1H)，6.86-6.88(d，2H)，4.70-4.77(d，4H)，3.90-3.92(d，2H)，3.19-3.47(d，4H)，2.73(s，3H)，2.76(s，3H)，2.19-2.23(m，1H)，1.71(s，6H)，1.09-1.10(d，6H)

ESI-MS：m/z:718、720、721、722(M+1)。

实施例4化合物F4-1的制备

4.1中间体的制备

参照实施例1中步骤1.2所述的方法，分别采用实施例3中3.1步骤的产物和乙二醇反应制备目标产物，为白色固体，产率85％。

¹H-NMR(400MHz，d⁶DMSO)：δ7.51-7.65(m，4H)，7.22-7.24(d，2H)，7.13-7.15(d，2H)，4.28-4.31(t，2H)，3.77-3.80(t，2H)，1.68(s，6H)。

4.2F4-1的制备

将3.16g的2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸、3.62g的4.1步骤的中间体及2.69g的N,N-二环己基碳二亚胺混合后加入30mlDMF，室温搅拌反应2小时后停止反应，将反应体系过滤，然后向滤液中加入400ml乙酸乙酯，以饱和食盐水洗涤3次后，柱层析得1.09g的白色目标产物。

¹H-NMR(400MHz，d⁶DMSO)：δ8.0-8.12(m，2H)，7.62-7.68(m，4H)，7.39-7.41(d，2H)，6.98-7.00(d，1H)，6.84-6.86(d，2H)，4.48-4.52(m，4H)，3.89-3.90(d，2H)，2.86(s，3H)，2.20-2.23(m，1H)，1.70(s，6H)，1.09-1.11(d，6H)。

ESI-MS：m/z:661、662、663、664(M+1)。

实施例5化合物F5-1的制备

向0-5℃的3,5-二溴-4-羟苯基-2-乙基-3-苯骈呋喃基-甲酮(4.24g)的四氢呋喃(30ml)溶液中加入等当量的氢化钠(70％，0.01mol)，室温搅拌1小时后加入等当量的如步骤1.3制备的2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酰氯，然后将反应液在室温下搅拌8小时，然后减压蒸干溶剂后得固体，水洗，以无水乙醇重结晶得白色固体，产率57％。

¹H-NMR(400MHz，d⁶DMSO)：δ8.26-8.27(d，1H)，8.15-8.18(dd，1H)，8.07(s，2H)，7.51-7.53(d，1H)，7.43-7.45(d，1H)，7.32-7.36(m，1H)，7.25-7.29(m，1H)，7.04-7.07(d，1H)，3.92-3.94(d，2H)，2.92-2.98(q，2H)，2.88(s，3H)，1.30-1.41(m，4H)，1.07-1.12(d，6H)。

ESI-MS：m/z:720、721、722、723、724、725。

实施例6化合物F6-1的制备

将1当量的2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸与等当量的N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)于二甲基甲酰胺中室温搅拌反应30分钟后，加入等当量的2-丁基-4-氯-1-[[2'-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基]甲基]-H-咪唑-5-甲醇单钾盐，70℃下反应4小时停止反应。以饱和食盐水洗去二甲基甲酰胺后以乙酸乙酯萃取得有机相，浓缩所得固体以柱层析纯化的白色产物，产率64％。

¹H-NMR(400MHz，d⁶DMSO)：δ7.95(s，1H)，7.80-7.86(m，2H)，7.40-7.45(m，2H)，7.16-7.19(dd，2H)，6.99-7.01(d，2H)，6.89-6.91(d，1H)，6.78-6.80(d，1H)，5.17(s，2H)，5.21(s，2H)，2.57(s，3H)，2.41-2.45(t，2H)，2.18-2.23(m，3H)，1.58-1.64(m，2H)，1.25-1.35(m，3H)，1.09-1.11(d，6H)，0.85-0.89(m，3H)。

ESI-MS：m/z721、722、723、724(M-K+2)。

实施例7化合物F7-1的制备

7.1中间体的制备

于1小时内向0-5℃的乙醛(3ml)、无水氯化锌和二氧六环(10ml)的混合物中滴加入如步骤1.1制备的对-[(二丙氨基)磺酰基]苯甲酰氯(10.3mmol)的二氧六环溶液，然后将反应液在室温下搅拌16小时，然后以乙醚萃取、5％的碳酸氢钠溶液及水分别洗涤。然后以将浓缩得到的粗产品以柱层析纯化得到黄色的油状物，产率43％。

¹H-NMR(400MHz，d⁶DMSO)：δ8.25-8.27(d，2H)，8.05-8.07(d，2H)，7.11-7.13(q，1H)，3.16-3.18(t，4H)，1.93-1.96(d，3H)，1.43-1.45(m，4H)，0.94-0.98(t，6H)。

7.2F7-1的制备

将1当量的2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸与0.5当量的碳酸钾和0.24当量的碘化钾于二甲基甲酰胺搅拌反应30分钟，将6.1步骤中的产物的二甲基甲酰胺溶液缓慢滴加入反应瓶中，然后100℃下回流4小时停止反应。以饱和食盐水洗去二甲基甲酰胺后以乙酸乙酯萃取得有机相，浓缩所得固体以柱层析纯化的白色产物，产率67％。

¹H-NMR(400MHz，d⁶DMSO)：δ8.12-8.19(m，4H)，7.87-7.90(d，2H)，7.31-7.33(m，1H)，7.00-7.02(d，1H)，3.89-3.91(d，2H)，3.07-3.11(t，4H)，2.77(s，3H)，2.19-2.22(m，1H)，1.75-1.76(d，3H)，1.52-1.57(m，4H)，1.08-1.09(d，6H)，0.85-0.88(m，6H)。

ESI-MS：m/z628、629、630(M+1)。

实施例8针对给予外源性尿酸同时抑制尿酸分解的大鼠模型的药效筛选实验

1、材料与方法

1.1实验动物

SPF级SD大鼠170只，体重150～180克，雄性，动物适应性饲养1周，观察体表体征，自由饮水和采食。所有笼具经过121℃灭菌处理，饲料经辐照灭菌处理，水灭菌处理的纯净水。

1.2试验药品

筛选化合物代号：F1-1～F7-1共7个化合物(后面简称为“F系列化合物”或者“受试药物”)，阳性对照药：非布索坦。

1.3试剂与药品

氧嗪酸钾Oxonicacid)、尿酸(Uric)、羧甲基纤维素钠(CMC)、尿酸(UA)测定试剂盒。

1.4实验仪器

尿酸(UA)检测采用美国MULTISKANMK3酶标仪，意大利BASA-18全自动生化分析仪。

1.5分组与给药

将170只雄性SD大鼠随机分成正常对照组、模型组、F系列化合物低剂量组和高剂量组，剂量分别为12和24mg/kg，阳性药非布索坦24mg/kg组，采用灌胃给予受试药物。

2、实验方法及操作步骤：正常对照组不给任何药物，其余各组每天口服给予氧嗪酸钾1.5g/kg+尿酸0.15g/kg(溶于0.5％羧甲基纤维素钠)，每日按时按量灌服1次，共计14天。在实验前和造模14天眼眶取血0.5ml，分离血清，测定血清尿酸含量。造模成功后口服灌胃给予受试药物和阳性药7天，分别在给药第4天后2小时，采取大鼠眼眶静脉血1ml，3500RPM，15min，取上清液检测血清尿酸的含量。

3、统计学处理

数据用均数土标准差表示，应用Excel7.0和SPPS13.0forwindows软件进行分析，组间比较用q检验，用药前后比较用自身配对t检验，P<0.001表示差异有显著意义。

4、实验结果

从表2可见，连续灌胃给予氧嗪酸钾1.5g/kg+尿酸0.15g/kg14天后，各造模组大鼠血清尿酸含量比空白对照组增加了3-6倍，与造模前值和空白对照组比较，差异非常显著(p<0.001)，各造模组之间无明显差异。

表2F系列化合物对尿酸血症大鼠尿酸含量的影响

N＝10^*p<0.05，^**p<0.01，^***p<0.001与模型组比。

通过建立给予外源性尿酸同时抑制尿酸分解的大鼠尿酸血症模型，对F系列化合物进行药物筛选，并与阳性药物非布索坦降低血清尿酸作用进行比较，结果显示，F系列化合物均有显著的降低血清尿酸的作用，其中低剂量组与阳性对照药效果相当，而高剂量组均优于阳性对照药，并且有剂量效应关系。

实施例9针对大量嘌呤物质加尿酸分解酶抑制剂致小鼠高尿酸血症动物模型的药效筛选实验

1、材料与方法

1.1实验动物

SPF级KM小鼠340只，体重20-24克，雄性，动物适应性饲养3天，观察体表体征，自由饮水和采食。所有笼具经过121℃灭菌处理，饲料经辐照灭菌处理，水灭菌处理的纯净水。

1.2试验药品

筛选化合物代号：F1-1-F7-1共7个化合物(后面简称为“F系列化合物”或者“受试药物”)，阳性对照药：非布索坦。

1.3试剂与药品

氧嗪酸钾(Oxonicacid)、次黄嘌呤(Hypoxanthine)、尿酸(UA)

测定试剂盒。

1.4实验仪器

尿酸(UA)检测采用美国MULTISKANMK3酶标仪，意大利BASA-18全自动生化分析仪。

1.5分组与给药

将340只雄性KM小鼠随机分成正常对照组、模型组、F系列化合物低剂量组和高剂量组(剂量分别为17和34g/kg)，阳性药非布索坦34mg/kg组，每组20只，采用灌胃给予受试药物。

2、实验方法及操作步骤：

正常对照组不给任何药物，其余各组每天腹腔注射次黄嘌呤500mg/kg和皮下注射尿酸氧化酶抑制剂氧嗪酸钾50mg/kg配合使用，连续7d。在实验前和造模7d后，每组各取2-3只小鼠，去眼球取血0.5ml，分离血清，测定血清尿酸含量，作为小鼠正常血清尿酸值和造模小鼠血清尿酸值。造模成功后灌胃给予受试药物和非布索坦4天，分别在最后1次给药2小时，去眼球取血0.5ml，4000RPM，20min，取上清液检测血清尿酸的含量。

3、统计学处理

数据用均数土标准差表示，应用Excel7.0和SPPS13.0forwindows统计软件进行分析，组间比较用q检验，用药前后比较用自身配对t检验，P<0.001表示差异有显著意义。

4、实验结果

表3F系化合物对尿酸血症小鼠尿酸生成的影响

N＝10^*p<0.05，^**p<0.01，^***p<0.001与模型组比

通过建立大量嘌呤性尿酸同时抑制尿酸分解的小鼠尿酸血症模型，对F系列化合物进行药物筛选，并与阳性药物非布索坦降低血清尿酸作用的比较。结果显示，与模型组相比，非布索坦与F系列化合物均有显著的降低血清尿酸的作用，其中绝大多数的F系列化合物的降低血清尿酸的作用优于阳性对照药，并且有剂量效应关系。

实施例10针对抑制尿酸分解的小鼠模型药效筛选实验

1、材料与方法

1.1实验动物

SPF级KM小鼠170只，体重22-26克，雄性。动物适应性饲养3天，观察体表体征，自由饮水和采食。所有笼具经过121℃灭菌处理，饲料经辐照灭菌处理，水灭菌处理的纯净水。

1.2试验药品

筛选化合物代号：F1-1-F7-1共7个化合物(后面简称为“F系列化合物”或者“受试药物”)，阳性对照药：非布索坦。

1.3试剂与药品

氧嗪酸钾(Oxonicacid)、。尿酸(UA)测定试剂盒。

1.4实验仪器

尿酸(UA)检测采用美国MULTISKANMK3酶标仪，意大利BASA-18全自动生化分析仪。

1.5分组与给药

将170只雄性KM小鼠随机分成正常对照组、模型组、F系列化合物低剂量组和高剂量组(剂量分别为17和34g/kg)，阳性药非布索坦34mg/kg组，每组10只，采用灌胃给予受试药物。

2、实验方法及操作步骤

正常对照组不给任何药物，其余各组腹腔注射氧嗪酸钾盐300mg/kg，1h后灌胃给予受试药物，给药后2h去眼球取血1ml，离心4000RPM，20min，取血清测定尿酸含量。

3、统计学处理

数据用均数土标准差表示，应用Excel7.0和SPPS13.0forwindows统计软件进行分析，组间比较用q检验，用药前后比较用自身配对t检验，P<0.001表示差异有显著意义。

4、实验结果

表4F系列化合物对尿酸血症小鼠血清尿酸含量的影响

N＝10^*p<0.05，^**p<0.01，^***p<0.001与模型组比

通过建立抑制尿酸分解的小鼠尿酸血症模型，对F系列化合物进行药物筛选，并与阳性药物非布索坦降低血清尿酸作用的比较。结果显示，非布索坦和F系列化合物均有显著的降低血清尿酸的作用，其中，F1-1、F2-1、F3-1、F7-1降低血清尿酸的作用优于非布索坦，并且有剂量效应关系。采用相同的方法测定本发明所述其他化合物均具有显著的降低血清尿酸的效果。

实施例11受试样品口服急性毒性实验

受试样品：

受试样品(非布索坦、F1-1、F2-1、F3-1、F4-1、F5-1、F6-1、F7-1)。

配制方法：用0.2％化合物研磨配成混悬液。

受试动物：

ICR小鼠。

体重：18-22g。

动物数：200只。

剂量设置：

预试验显示非布索坦有一定毒性，1600mg/kg剂量可引起部分小鼠死亡，而化合物F1-1、F2-1，F3-1、F4-1、F5-1、F6-1、F7-1毒性很小，1600mg/kg剂量下4/4只小鼠未见明显毒性症状，亦无动物死亡。在预实验基础上，各受试物正式试验剂量设置如下表：

表5各受试物正式试验剂量设置

*最大配药浓度。

给药途径

灌胃给药(ig)。

试验方法

试验室环境：室温24±2℃，相对湿度60～70％。

观察指标：将化合物按上述剂量根据给药容积按等比稀释法配成相应浓度的药物溶液等容ig给药1次，记录小鼠各种中毒症状及死亡情况，死亡动物进行尸检。

观察期：14天。

试验结果

1.异常反应：小鼠ig非布索坦、F1-1、F2-1、F3-1、F4-1、F5-1、F6-1、F7-18个化合物后12h之内，各剂量组中仅非布索坦高剂量组中部分动物出现活动减少，未见其他异常。给药24内F1-1、F2-1、F3-1、F4-1、F5-1、F6-1、F7-1剂量组未见动物死亡，非布索坦部分高剂量组动物死亡，随后各组动物陆续出现死亡，给药第8天后各组存活动物未见死亡。死亡动物及存活动物仅见活动减少及消瘦，未见其他明显异常。

2.尸检结果：高剂量死亡动物尸检均可见双侧肾脏颜色变浅，尿潴留，其他脏器未见明显异常，观察完毕存活动物尸检显示各脏器正常，而F1-1、F2-1、F3-1、F4-1、F5-1、F6-1、F7-1化合物组存活动物尸检均未见明显脏器异常改变。

3.死亡原因：小鼠给药非布索坦后，可能由于泌尿系统的毒性，导致最终全身衰竭而亡。

小鼠ig化合物的死亡情况及LD₅₀值。

表6小鼠ig化合物的LD₅₀值(用Bliss法^[1]计算)

小结：与非布索坦相比，化合物F1-1、F2-1、F3-1、F4-1、F5-1、F6-1、F7-1的安全性均优于非布索坦。采用相同的方法测定本发明所述其他化合物均具有良好的安全性和。

以上的实施例仅仅是对本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案作出的各种变型和改进，均应落入本发明的权利要求书确定的保护范围内。

工业实用性

本发明提出的具有通式(I)结构的化合物，其盐或其立体异构体具有更优的降尿酸效果及更佳的安全性。

Claims (10)

1.一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或可药用的盐，其特征在于，所述通式(I)结构如下：

其中，

所述Linker选自化学键、烷基、烷基氧基羰基、烷基氨基烷基或烷基氨基烷基氧基羰基；其中，所述烷基氧基羰基或烷基氨基烷基氧基羰基中的羰基各自独立任选进一步被烷基、烷氧基或氧基烷基所取代；

所述P选自芳基或杂芳基；其中所述芳基或杂芳基中的H各自独立任选进一步被一个或多个烷基、芳基烷基、联苯基烷基、芳基酰基、杂芳基酰基、氨基磺酰基或卤素所取代；其中所述芳基烷基或芳基酰基中的芳基、杂芳基酰基中的杂芳基、氨基磺酰基中的氨基或联苯基烷基中的联苯基各自独立任选进一步被一个或多个烷基、卤素、四唑基所取代。

2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或可药用的盐，其特征在于，其中，

所述Linker为化学键、C1-C5烷基、C1-C5烷基氧基羰基、C1-C5烷基氨基C1-C5烷基或C1-C5烷基氨基C1-C5烷基氧基羰基；其中所述C1-C5烷基氧基羰基或C1-C5烷基氨基C1-C5烷基氧基羰基中的羰基任选进一步被C1-C5烷基、C1-C5烷氧基或氧基C1-C5烷基取代；

所述P为苯基或杂芳基；其中所述苯基或杂芳基中H任选被一个或多个C1-C5烷基、苯基C1-C5烷基、联苯基C1-C5烷基、苯基酰基、杂芳基酰基、氨基磺酰基或卤素取代；其中所述苯基C1-C5烷基或苯基酰基中的苯基、杂芳基酰基中的杂芳基、氨基磺酰基中的氨基、联苯基C1-C5烷基中的联苯基任选进一步被一个或多个烷基、卤素或四唑基取代。

3.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或可药用的盐，其特征在于，其中，

所述Linker为化学键、C1-C5烷基、C1-C5烷基氧基羰基、C1-C5烷基氨基C1-C5烷基或C1-C5烷基氨基C1-C5烷基氧基羰基；其中所述C1-C5烷基氧基羰基或C1-C5烷基氨基C1-C5烷基氧基羰基中的羰基任选进一步被C1-C5烷基、C1-C5烷氧基或氧基C1-C5烷基取代；

所述P为苯基或杂芳基；其中所述苯基或杂芳基中H任选被一个或多个甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、苯基甲酰基、杂芳基酰基、联苯基甲基、氨基磺酰基或卤素取代；其中所述苯基甲酰基中的苯基、联苯基甲基中的联苯基、氨基磺酰基中的氨基或杂芳基酰基中的杂芳基任选进一步被一个或多个甲基、乙基、正丙基、异丙基、卤素、四唑基取代。

4.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或可药用的盐，其特征在于，其中，

所述Linker为化学键、亚甲基、1,1-亚乙基、1,2-亚乙基、 或

所述P为

5.一种通式(I)化合物的制备方法，其特征在于，是由式(2)化合物与式(3)化合物在存在/不存在活化剂的条件下反应得到式(I)化合物；

其中式(2)化合物结构式如下：

式(3)化合物结构式为：P-Linker-X；

其中P、Linker如权利要求1所定义，X表示H、羟基或者氯、溴、碘。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自乙腈、丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯、乙酸甲酯或其混合物。

7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述活化剂选自氯化亚砜、草酰氯、二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、对硝基苯酚或烯丙醇中的一种或两种以上。

8.一种药物组合物，其特征在于，包括有效剂量的权利要求1-4任何一项所述化合物。

9.根据权利要求8所述药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型包括片剂、胶囊、糖浆、散剂、颗粒剂、乳剂、溶液剂。

10.权利要求1-4任一所述通式(I)化合物或其可药用的盐或其立体异构体在制备黄嘌呤氧化还原酶抑制剂中的应用。