CN105213942A - 用于治疗脾胃虚弱型复发性口腔溃疡的药物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种用于治疗脾胃虚弱型复发性口腔溃疡的中药药物，其原料药包括党参、炒白术、茯苓、炒白扁豆、砂仁、生石膏、青蒿、地骨皮、肉桂、石斛、陈皮、当归、柴胡、黄芩、炒麦芽、薏苡仁、炒神曲、炒山楂、升麻和炙甘草。其针对脾胃虚弱型复发性口腔溃疡进行治疗的中药散剂，在临床研究中发现，其能够能有效改善患者症状，无明显毒副作用，复发率低，综合疗效优于西药，充分显示了本发明的优势。

Description

用于治疗脾胃虚弱型复发性口腔溃疡的药物

技术领域

本发明涉及中医药技术领域，尤其涉及一种用于治疗脾胃虚弱型复发性口腔溃疡的药物。

背景技术

复发性口腔溃疡(Recurrentoralulceration，ROU)是指口腔黏膜反复出现孤立的圆形或椭圆形浅表性溃疡的疾病，可单发或多发，局部有剧烈自发性灼痛，全身症状较轻，病程有自限性与周期性复发的特点：本病发病率较高，不同年龄阶段的人均能发病，好发于青壮年，女性发病多于男性，男女发病之比为2：3，具有明显的个体差异，其发病原因及机理尚不完全清楚，其病理生理及治疗机制的研究较为薄弱，导致辨证分型比较复杂，目前尚缺乏有特异性的药物。

祖国医学中并没有口腔溃疡这一病名，但口腔溃疡隶属于中医的“口疮”、“口糜”、“口疡”等范畴，中医上多认为口腔溃疡的发病因素不外乎“火”，到目前为止，关于口腔溃疡尚没有统一的辩证分型，总结众医家观点，据“火”之虚实，口腔溃疡也可分虚、实两型，实证常见证型有脾胃伏火、心火上炎、心脾(胃)积热、脾虚湿困；虚证证型常见阴虚火旺、脾胃虚弱。在分型辨证治疗、专方专药治疗、局部用药及针灸治疗上都取得了很好疗效，在远期疗效防止复发方面有较大突破，中医治疗复发性口腔溃疡有其治疗的特点与优势，须在临床治疗中进一步总结研究，形成一套诊疗理论体系，探索出治疗复发性口腔溃疡的优势方法药物。

脾胃虚弱型患者，其口腔溃疡发作多为病势较缓，病程较长，因反复发作缠绵日久，患者易产生焦虑急躁情绪。故对于此类患者，当以补脾益气、健胃止痛，兼以疏肝解郁。本发明就是在该中医治疗理论的基础上，提出一种用于治疗脾胃虚弱型复发性口腔溃疡的中药药物。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是根据不同证型，设立不同方药，提供一种针对脾胃虚弱型复发性口腔溃疡进行治疗的中药散剂，在临床研究中发现，其能够能有效改善患者症状，无明显毒副作用，复发率低，综合疗效优于西药，充分显示了本发明的优势。

为解决上述技术问题，本发明提供了一种用于治疗脾胃虚弱型复发性口腔溃疡的中药药物，其原料药包括党参、炒白术、茯苓、炒白扁豆、砂仁、生石膏、青蒿、地骨皮、肉桂、石斛、陈皮、当归、柴胡、黄芩、炒麦芽、薏苡仁、炒神曲、炒山楂、升麻和炙甘草。

其中，所述中药药物中各原料药的重量份分别为党参20～30重量份、炒白术15～30重量份、茯苓15～30重量份、炒白扁豆15～30重量份、砂仁15～30重量份、生石膏10～15重量份、青蒿15～20重量份、地骨皮10～20重量份、肉桂15～20重量份、石斛15～20重量份、陈皮15～20重量份、当归15～20重量份、柴胡10～15重量份、黄芩15～20重量份、炒麦芽15～30重量份、薏苡仁10～15重量份、炒神曲10～15重量份、炒山楂10～15重量份、升麻5～10重量份、炙甘草10～15重量份。

其中，所述中药药物中各原料药的重量份分别为党参25～30重量份、炒白术25～30重量份、茯苓15～20重量份、炒白扁豆20～25重量份、砂仁15～20重量份、生石膏10～15重量份、青蒿15～20重量份、地骨皮15～20重量份、肉桂15～20重量份、石斛15～20重量份、陈皮15～20重量份、当归15～20重量份、柴胡10～15重量份、黄芩15～20重量份、炒麦芽15～20重量份、薏苡仁10～15重量份、炒神曲10～15重量份、炒山楂10～15重量份、升麻5～10重量份、炙甘草10～15重量份。

其中，所述中药药物中各原料药的重量份分别为党参25重量份、炒白术25重量份、茯苓20重量份、炒白扁豆25重量份、砂仁20重量份、生石膏15重量份、青蒿20重量份、地骨皮20重量份、肉桂20重量份、石斛20重量份、陈皮20重量份、当归20重量份、柴胡15重量份、黄芩20重量份、炒麦芽20重量份、薏苡仁15重量份、炒神曲15重量份、炒山楂15重量份、升麻10重量份、炙甘草15重量份。

本发明提供的药物可以根据需要，添加常规辅料，制备成任何常用内服剂型，优选为颗粒剂、片剂、胶囊剂、煎煮液、口服液、糖浆剂、散剂，进一步优选制备成散剂。

本发明还提供了上述中药散剂的制备方法，其包括：

第一步，将各原料药分别洗净，粉碎，按所述重量份混合在一起，用水浸泡后投入多功能提取罐提取两次，第一次加相对于该步混合物8～10倍量水煎煮1～2小时，第二次加相对于该步混合物4～8倍量水煎煮1～2小时，合并两次煎液，过滤得滤液；加热浓缩至糊状，放入烘箱80℃烘干后冷却，粉碎成粉末；

第二步，将第一步获得的粉末进一步粉碎，随后过筛成100～120目的细粉，将获得的细粉投入混合搅拌机中搅拌，即获得所述中药散剂。

本发明的有益效果:

本发明提供一种针对脾胃虚弱型复发性口腔溃疡进行治疗的中药散剂，在临床研究中发现，其能够能有效改善患者症状，无明显毒副作用，复发率低，综合疗效优于西药，充分显示了本发明的优势。

具体实施方式

本发明提供了一种用于治疗脾胃虚弱型复发性口腔溃疡的中药药物，其原料药包括党参、炒白术、茯苓、炒白扁豆、砂仁、生石膏、青蒿、地骨皮、肉桂、石斛、陈皮、当归、柴胡、黄芩、炒麦芽、薏苡仁、炒神曲、炒山楂、升麻和炙甘草。

进一步优选，所述中药药物仅由上述原料药制备而成。

所述中药药物中各原料药的重量份分别为党参20～30重量份、炒白术15～30重量份、茯苓15～30重量份、炒白扁豆15～30重量份、砂仁15～30重量份、生石膏10～15重量份、青蒿15～20重量份、地骨皮10～20重量份、肉桂15～20重量份、石斛15～20重量份、陈皮15～20重量份、当归15～20重量份、柴胡10～15重量份、黄芩15～20重量份、炒麦芽15～30重量份、薏苡仁10～15重量份、炒神曲10～15重量份、炒山楂10～15重量份、升麻5～10重量份、炙甘草10～15重量份。

进一步优选，所述中药药物中各原料药的重量份分别为党参25～30重量份、炒白术25～30重量份、茯苓15～20重量份、炒白扁豆20～25重量份、砂仁15～20重量份、生石膏10～15重量份、青蒿15～20重量份、地骨皮15～20重量份、肉桂15～20重量份、石斛15～20重量份、陈皮15～20重量份、当归15～20重量份、柴胡10～15重量份、黄芩15～20重量份、炒麦芽15～20重量份、薏苡仁10～15重量份、炒神曲10～15重量份、炒山楂10～15重量份、升麻5～10重量份、炙甘草10～15重量份。

最优选，所述中药药物中各原料药的重量份分别为党参25重量份、炒白术25重量份、茯苓20重量份、炒白扁豆25重量份、砂仁20重量份、生石膏15重量份、青蒿20重量份、地骨皮20重量份、肉桂20重量份、石斛20重量份、陈皮20重量份、当归20重量份、柴胡15重量份、黄芩20重量份、炒麦芽20重量份、薏苡仁15重量份、炒神曲15重量份、炒山楂15重量份、升麻10重量份、炙甘草15重量份。

脾胃虚弱型患者，其口腔溃疡发作多为病势较缓，病程较长，因反复发作缠绵日久，患者易产生焦虑急躁情绪。故对于此类患者，当以补脾益气、健胃止痛，兼以疏肝解郁。方中重用党参、白术以健脾益气，正气足则托毒外出，抗邪于外，为君药对，加入茯苓、炒白扁豆、薏苡仁、炙甘草以配合君药对补中益气，加入焦三仙开胃导滞，脾胃得健，水谷运化，气血得养，以求后天补先天，为臣药组；久病多虚，日久化热，根据本病病因病机，多位虚热，加入少量生石膏、青蒿、地骨皮清胃中虚热，加入当归养血活血，加入陈皮、柴胡疏肝解郁，共为佐药，加入升麻引药上行口舌，加入肉桂引火归元，共为使药，全方合用，起到健脾胃、清虚火，更好的修复口腔黏膜，治疗口腔溃疡。

各原料药药理如下：

党参：味甘，性平，归肺、脾经，具有补气益脾，养血生津的功效，主治脾肺气虚或气血两虚之倦怠乏力、气短，咳嗽自汗等症状，党参长于补脾养胃，调理中焦，兼有养血的作用，其性平，健脾运而不燥；滋味阴而不湿，能够改善机体的免疫状态，提高抗病能力，促进消化吸收，提高新陈代谢，促进肠道对营养物质的吸收。

炒白术：拉丁名atractylodismacrocephalaerhizoma，味甘、苦，性温，入脾、胃经，有补脾利气，燥湿利水，固表止汗，运脾润燥的作用，主要用于脾失健运、气不化水所致之痞满腹泻，痰饮水肿；中气不足之心烦懒言，崩中漏下，久痢脱肛；脾虚气弱之奏里不固、虚汗自汗等证。

茯苓：味甘、淡，性平，入脾、肺、膀胱、心经，有渗湿利水、健脾宁心的作用，主要用于水湿停滞之水肿，小便不利；湿热蕴结之热淋，脾虚湿困之食少便溏、痰饮停滞、癫痫等证。

炒白扁豆：性平，味甘淡，归脾、胃经，具有健脾和胃，消暑化湿的功效，主治脾胃虚弱、食欲不振、大更溏泻、白带过多、暑湿吐泻、胸闷腹胀等证，炒白扁豆具有健脾止泻的作用，多用于脾虚泄泻及白带增多。

砂仁：拉丁名AmomiFructus，味辛，性温，归脾经、胃经、肾经，具有化湿开胃，温脾止泻，理气安胎的功效，用于湿浊中阻，脘痞不饥，脾胃虚寒，呕吐泄泻，妊娠恶阻，胎动不安等证。

生石膏：味辛、甘，性大寒，入肺、胃经，有清热泻火、止渴除烦的作用，其气味俱薄而质重，能清解足阳明胃之实热，治疗邪入阳明之弥漫高热、大汗、口渴、心烦、脉洪等症状，为阳明胃经之要药，对流脑、乙脑、肺炎等所致之高热有较好的退热作用，且兼有镇惊作用，亦可用于胃火亢盛所致之胃脘灼痛、头痛、口舌生疮以及暑湿烦热、肺热咳喘、心烦口渴、湿热阻滞经脉、关节疼痛之热痹等证。

青蒿：拉丁名artemisiaeannuaeherba，味苦，辛，性寒，归肝、胆经，具有清透虚热，凉血除蒸，除蒸，截疟的功效，主治暑邪发热，阴虚发热，夜热早凉，骨蒸劳热，疟疾寒热，湿热黄疸等证。

地骨皮：拉丁名LyciiCortex，性寒，味甘，具有凉血除蒸，清肺降火的功效，主治阴虚潮热、骨蒸盗汗、肺热咳嗽、咯血、衄血等证。

肉桂：性大热，味辛、甘，归肾、脾、心、肝经，具有补火助阳，引火归源，散寒止痛，活血通经的功效，用于暖脾胃，除积冷，通血脉。治命门火衰，肢冷脉微，亡阳虚脱，腹痛泄泻，寒疝奔豚，腰膝冷痛，经闭症瘕，阴疽，流注，及虚阳浮越，上热下寒等证。

石斛：性微寒，味甘，归胃、肾经，具有益胃生津，滋阴清热的功效。主治阴伤津亏，口干烦渴，食少干呕，病后虚热，目暗不明等证。

陈皮：味辛、苦，性温，归脾、肺经，具有理气健脾，燥湿化痰的功效，主治脾胃气滞，湿浊中阻所致之脘腹胀满，恶心呕吐，食少纳呆，胃寒气逆或胃有虚热之呕逆少食等证。

当归：拉丁名AngelicaeSinensisRadix，味甘、辛，性温，入肝、心、脾经，具有补血活血，调经止痛，润肠通便的功效，主治心血不足之头晕目眩，倦怠乏力，心悸气短，血海空虚，冲任虚寒或淤血阻滞之月经不调，经痛，产或腹痛，及其他血瘀作痛及阴虚血少肠燥之便秘等证，其能改善子宫的血液循环、减轻盆腔充血，缓解痛经。

柴胡：拉丁名bupleuriradix，为伞形科植物柴胡或狭叶柴胡的干燥根:味苦，性微寒，归肝经、胆经，具有疏散退热、升阳舒肝的功效，用于感冒发热、寒热往来、疟疾，肝郁气滞，胸肋胀痛，脱肛，子宫脱落，月经不调等证。

黄芩：味苦、性寒，入心、肺、胃、胆、大肠经，有清热燥湿，泻火解毒，安胎，止血的作用，主要用于湿热所致之腹泻、痢疾、黄疸、热淋；肺热咳嗽，口渴咽痛，还可用于胎热不安，热毒火邪侵淫皮肤之疮痈毒肿之证。

炒麦芽：味甘，性平，归脾、胃经，具有行气消食，健脾开胃，退乳消胀的功效，用于食积不消，脘腹胀痛，脾虚食少，乳汗郁积，乳房胀痛，妇女断乳，生麦芽健脾和胃通乳等证。

薏苡仁：性凉，味甘、淡，归脾、胃、肺经。具有健脾渗湿、清热排脓、除痹、利水的功能，用于脾胃虚弱，便溏腹泻，或妇女带下病，脾虚湿盛水肿，小便不利，或脚气肿痛；湿热痹痛，手足拘挛，酸楚疼痛等证。

炒神曲：甘辛、温；入脾、胃经。具有健脾和胃，消食调中功效，主治饮食停滞，胸痞腹胀，呕吐泻痢等证，神曲含有大量的蛋白质、脂肪、维生素及必要的氨基酸、矿物质和挥发油类物质，健脾胃，促消化，增加新陈代谢，促进血液循环，神曲本身具有芳香气味，可以改善适口性，诱导雏鸡采食，增强胃液和肠液的分泌，促进雏鸡的消化吸收。

炒山楂：拉丁名CrataegiFructus，味酸、甘，性微温，归脾、胃、肝经，用于消食健胃，行气散瘀，主要用来治疗食积不化，泄泻，痢疾，山楂为治疗消化不良之常用品，山楂能增加胃消化酶的分泌，促进消化；对痢疾杆菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌等具有明显的抑制作用。

升麻：味辛、微甘，性微寒，入肺、脾、胃、大肠经，具有发表透疹，清热解毒，升举阳气的功效。用于风热头痛，齿痛，口疮，咽喉肿痛，麻疹不透，阳毒发斑；脱肛，子宫脱垂等证。

炙甘草：味甘，性平，入十二经，调和药性，祛痰止咳的作用，并能健脾和中，缓急止痛，主要用于脾胃虚弱之腹胀纳呆，乏力；能缓解腹中拘挛性疼痛，缓和某些药物的烈性和毒性，减轻药物对机体的毒副作用或对胃肠道的刺激，通过加入甘草能起到补气中和，调和各组分的作用。

本发明提供的药物可以根据需要，添加常规辅料，制备成任何常用内服剂型，优选为颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂、煎煮液、口服液、糖浆剂、散剂，进一步优选制备成散剂。

本发明还提供了上述中药药物的制备方法，其包括：

第一步，将各原料药分别洗净，粉碎，按所述重量份混合在一起，用水浸泡后投入多功能提取罐提取两次，第一次加相对于该步混合物8～10倍量水煎煮1～2小时，第二次加相对于该步混合物4～8倍量水煎煮1～2小时，合并两次煎液，过滤得滤液；加热浓缩至糊状，放入烘箱80℃烘干后冷却，粉碎成粉末；

第二步，将第一步获得的粉末进一步粉碎，随后过筛成100～120目的细粉，将获得的细粉投入混合搅拌机中搅拌，即获得所述中药散剂。

以下采用实施例来详细说明本发明的实施方式，借此对本发明如何应用技术手段来解决技术问题，并达成技术效果的实现过程能充分理解并据以实施。

实施例1散剂1

将党参25g、炒白术25g、茯苓20g、炒白扁豆25g、砂仁20g、生石膏15g、青蒿20g、地骨皮20g、肉桂20g、石斛20g、陈皮20g、当归20g、柴胡15g、黄芩20g、炒麦芽20g、薏苡仁15g、炒神曲15g、炒山楂15g、升麻10g、炙甘草15g分别洗净，粉碎，混合在一起，用水浸泡后投入多功能提取罐提取两次，第一次加3.4kg的水煎煮2小时，第二次加2.3kg的水煎煮2小时，合并两次煎液，过滤得滤液；加热浓缩至糊状，放入烘箱80℃烘干后冷却，粉碎成粉末，将获得的粉末进一步粉碎，随后过筛成100目的细粉，将获得的细粉投入混合搅拌机中搅拌，即获得所述中药散剂。

实施例2散剂2

将党参25g、炒白术25g、茯苓15g、炒白扁豆20g、砂仁15g、生石膏10g、青蒿15g、地骨皮15g、肉桂15g、石斛15g、陈皮15g、当归15g、柴胡10g、黄芩15g、炒麦芽15g、薏苡仁10g、炒神曲10g、炒山楂10g、升麻5g、炙甘草10g分别洗净，粉碎，混合在一起，用水浸泡后投入多功能提取罐提取两次，第一次加3kg的水煎煮2小时，第二次加2kg的水煎煮2小时，合并两次煎液，过滤得滤液；加热浓缩至糊状，放入烘箱80℃烘干后冷却，粉碎成粉末，将获得的粉末进一步粉碎，随后过筛成100目的细粉，将获得的细粉投入混合搅拌机中搅拌，即获得所述中药散剂。

实施例3散剂3

将党参30g、炒白术30g、茯苓20g、炒白扁豆25g、砂仁20g、生石膏15g、青蒿20g、地骨皮20g、肉桂20g、石斛20g、陈皮20g、当归20g、柴胡15g、黄芩20g、炒麦芽20g、薏苡仁15g、炒神曲15g、炒山楂15g、升麻10g、炙甘草15g分别洗净，粉碎，混合在一起，用水浸泡后投入多功能提取罐提取两次，第一次加3.5kg的水煎煮2小时，第二次加2.5kg的水煎煮2小时，合并两次煎液，过滤得滤液；加热浓缩至糊状，放入烘箱80℃烘干后冷却，粉碎成粉末，将获得的粉末进一步粉碎，随后过筛成100目的细粉，将获得的细粉投入混合搅拌机中搅拌，即获得所述中药散剂。

实施例4药理学急毒性试验

对于本发明散剂急毒性试验，模拟临床短期内大量使用本发明散剂，以消化道吸收为主，口腔黏膜吸收为辅，故采用高浓度散剂灌胃给药研究其急毒性。

1实验材料：

1.1实验动物：清洁级级昆明小鼠50只，20±2g，雌雄各半，由华英生物技术有限公司提供，动物合格证号SCXK(京)2013-0135。购入后适应性饲养一周，自由饮食、饮水，正常昼夜节律。

1.2受试药物

1.2.1本发明实施例1制备的散剂1水溶液：灌胃，3次/日，以蒸馏水配制成高浓度药液，计算生药浓度为1.55g/ml。

1.2.2空白对照组：灌胃蒸馏水，其余条件同本发明药物组。

2实验方法

取清洁级昆明小鼠50只，雌雄各半，于实验环境下适应性饲养一周，随机分为2组，分别为对照组20只、本发明散剂组30只，雌雄各半，雌雄分笼饲养。实验前，各组小鼠禁食不禁水8h，禁食后称量体重，对照组以3次/日，灌胃蒸馏水10mL/kg，本发明散剂组小鼠3次/日，灌胃本发明散剂水溶液，浓度为1.55g/ml，给药间隔4h。给药后恢复小鼠自由饮食，同时观察记录小鼠反应情况。给药24h后，每日观察两次，连续观察两周，并于给药后第7天、第14天，各称取两组小鼠体重1次。观察期间，如有小鼠死亡，则立即进行剖检，给药第14d，未死亡小鼠全部处死剖检

3试验结果

3.1一般状态观察

对照组小鼠3次/日，灌胃给予蒸熘水10mL/kg，20只小鼠行为学观察均正常，观察两周，小鼠自主活动正常毛发光润，无异常排泄物，摄食饮水均正常，小鼠无死亡。

本发明散剂水溶液组小鼠3次/日，灌胃散剂水溶液1.55g/ml，按体重10mL/kg给药，3只小鼠活动减少(一级)，安静。给药24h后，小鼠行为活动恢复正常，无死亡。连续观察两周，小鼠自主活动无明显异常，各天然孔腔无异常分泌物，摄食饮水均正常，尿液粪便正常，小鼠无死亡。

3.2体重

与对照组同性别小鼠体重相比，给药前两组同性别小鼠体重均基本一致，无明显差异(P>0.05)；给药一周后两组同性别小鼠体重，无明显差异(P>0.05)；给药两周后两组同性别小鼠体重数值，无显著性差异(P>0.05)。

3.3剖检

观察期间无小鼠死亡，根据实验设计，观察两周后，处死所有小鼠，进行剖检。解剖后观察小鼠外观体征、主要脏器等，大体观察基本一致，各动物天然孔腔、被毛及外观体征未见异常。主要脏器排列正常，无积液，无粘连，无异常分泌物，未见明显异常。各组织脏器肉眼观察表面光滑，色质正常，无明显异常变化。

4结论

一般认为最大耐受量相当于人临床日用剂量100倍以上而动物无死亡，无明显毒性反应情况出现时，该药是安全的。本发明散剂临床拟用量为4.65g/日，根据煎煮液小鼠最大耐受量13.95g生药/kg计算，折算成临床人的日生药摄入量为93g/kg，此耐受量是本发明散剂临床拟用量的155倍。因此，可以肯定，本药品临床应用是安全的。

本发明大鼠长期毒性试验

二、实验材料

本药物临床使用为散剂，用药后，药物吸收以口腔黏膜吸收为主，消化道吸收为辅，因此在动物临床研究长期毒性试验中，采用食物辅料添加方式，采用实施例1制备的散剂1进行相关研究。

1、受试药物与配药

本发明中药散剂与大鼠标准饲料共研粉末，加水成糊状，用模具做成标准饲料大小，因手工制作，统一规格，4g/cm，高剂量组含生药2g/cm，中剂量组含生药1.5g/cm，低剂量组含生药1g/cm。

2、实验动物

Wistar大鼠，SPF级，220±20g，雌雄各半，由北京华英生物技术有限公司提供，动物合格证号SCXK(京)2014-0031。购入后适应性饲养一周，给与标准饲料，自由饮食饮水，每日称重饲料减少量，正常昼夜节律。

3、实验方法

3.1分组与给药途径

Wistar大鼠，SPF级，40只，雌雄各半，按体重随机分为对照组、实验组，根据适应性饲养Wistar大鼠日进食量，得出平均值月10.3g/100g，故本发明散剂高剂量组摄入量平均为11.33g/d，中剂量组摄入量平均为8.4975g/d，剂量组摄入量平均为5.665g/d。对照组饲养正常饲料。各组大鼠自由饮水，正常昼夜节律，相同饲养环境。

4、实验结果

大鼠灌胃给予本发明散剂高剂量51.5g/kg/d，(临床成人拟用剂量85.83倍)、本发明散剂中剂量38.625g/kg/d，(临床成人拟用剂量64.38倍)、本发明散剂低剂量25.75g/kg/d，(临床成人拟用剂量42.92倍)，连续饲养6周后与对照组比较各项检测指标，如一般状态、体重、进食量、饮水量、二便、脏器系数和组织病理学等，未见明显的毒性敏感指标和毒性靶器官；停药观察2周后，本发明散剂高、中、低剂量组大鼠各项检测指标均属正常，未见本发明散剂产生迟发性毒性反应和蓄积性毒性反应。试验结果说明本发明散剂长期应用对大鼠无明显毒副作用，临床成人拟用剂量和疗程处于安全范围。

实施例5本发明散剂的药效学研究

1实验目的

通过观察本发明散剂对动物口腔溃疡的改善情况，对小鼠口腔溃疡的镇痛作用，来综合探究其药效学作用。

2实验材料

2.1实验动物

清洁级雄性昆明小鼠，体重18～22g，50只，实验动物由华英生物技术有限公司提供，动物合格证号SCXK(京)2013-0135；SPF级，雄性，Wistar大鼠，39只，体重180～220g，由北京华英生物技术有限公司提供，动物合格证号SCXK(京)2014-0031。各组小鼠、大鼠均自由进食、饮水，正常照明环境、昼夜节律。

2.2药物

2.2.1中药方剂

本发明实施例1散剂1制备的水溶液，用蒸馏水配制成水溶液，恒温水浴加热浓缩至含生药量0.119g/ml，4℃保存，备用。

2.2.2其他试剂

吗啡注射液，规格：1ml：l0mg，批号：090705-2，由东北制药集团公司沈阳第一制药厂提供；

地塞米松磷酸钠注射液，规格：1ml：5mg，批号：10051611，由天津药业焦作有限公司提供。

3实验方法

3.1本发明散剂水溶液对实验性大鼠口腔溃疡模型的影响

3.1.1造模方式

将一小团棉花置于直径为2mm的玻璃管的一端(棉球与端口平齐)，将玻璃管的棉球端放入100％的石炭酸中，使药液浸透棉球。选取体重180～220g的SD大鼠60只，用乙醚麻醉各大鼠，将玻璃管的棉球端置于大鼠口腔一侧黏膜上烧灼40秒，造成实验性口腔黏膜溃疡模型。

3.1.2分组

随机将造模成功大鼠分成3组，每组13只，分别是模型对照组，阳性对照组，实验(本发明散剂水溶液)组苦味酸标号，正常饮食、饮水，正常昼夜节律。

3.1.3给药方式

实验组灌胃本发明散剂水溶液，模型对照组灌胃等量的生理盐水，阳性对照组皮下注射地塞米松磷酸钠注射液，每天1次，连续给药2天，给药前及每次给药后次日观察溃疡面积大小(以溃疡直径计)及溃疡愈合情况(无肉眼可见的溃疡视为愈合)，并进行溃疡程度评分。

3.1.4评价指标

溃疡程度评分标准如下：

溃疡面无假膜，无红晕，无水肿为0分；

溃疡面无明显假膜，稍有红晕，略带白色，无水肿为1分，

溃疡面有薄层白色假膜，有红晕，稍有水肿为2分；

溃疡面有薄层白色假膜，有红晕，有水肿为3分；

溃疡面有稍厚的白色假膜，有红晕，有水肿为4分。

3.1.5统计学处理

应用SPSS19.0软件包进行统计分析，计量资料以均数士标准差(±s)表示，结果采用完全随机设计资料的方差分析方法进行，先进行方差齐性检验，方差齐时采用SNK法进行均数间两两比较，方差不齐时用Dunnet`sC法进行均数间的两两比较，均P＜0.05认为差异有显著性，计数资料组间比较采用等级秩和检验。

3.1.6实验结果

由于表1，表2，可看出实验组在给药1天后能缩少溃病面积(P<0.01)，显著降低溃疬程度评分。表明其对实验性大鼠的口腔溃疡有一定的治疗作用。

表1实验性大鼠口腔溃疡面积的影响(n＝13，±s)

与模型对照组比较，*P<0.05，**P<0.01

表2溃疡愈合程度评分(n＝13，±s)

与模型对照组比较，*P<0.05，**P<0.01

3.2本发明散剂水溶液镇痛试验的研究

3.2.1分组

SPF级，雄性，KM小鼠，50只，体重18～22g，将铝制槽置于(55±0.5℃)恒温水浴中预热l0min，每次取小鼠1只，放入槽内，记录小鼠出现舔后足所需时间(秒/S)作为该鼠痛阈值。凡舔足时间少于5s或大于30s或有跳跃逃避者，弃之不用。取合格小鼠30只，随机分为3组，每组10只，分别是空白对照组、阳性对照组(吗啡注射液)、实验(本发明散剂水溶液)组。

3.2.2方法—热板法

分组后开始给药，实验组灌胃本发明散剂水溶液，空白对照组灌胃给予等容积的生理盐水，每天1次，连续给药3天。阳性对照组第3天皮下注射吗啡注射液。末次给药lh、2h后，测量小鼠痛阈(60s内无反应的痛阈值按60s计算)，并计算痛阈提高百分率。

3.2.3统计学处理

应用SPSS19.0软件包进行统计分析，计量资料以均数士标准差(±s)表示，结果采用完全随机设计资料的方差分析方法进行，采用SNK法进行均数间两两比较，均P＜0.05认为差异有显著性。

3.2.4结果

表3本发明散剂水溶液镇痛作用(n＝10，±s)

与模型对照组比较，*P<0.05

试验结果标明，与空白对照组比较，阳性对照组痛阈提高60％，实验组提高50％，对痛阈值进行统计学分析，P<0.05，有统计学差异，对痛阈提高率研究发现，实验组与阳性对照组无统计学差异，分析均值，低于阳性对照组，持续时间长于阳性对照组。

4结论

通过实验研究，本发明散剂对于大鼠溃疡愈合有明显疗效，优于阳性对照组，对于提高小鼠痛阈与阳性对照组接近，持续时间长于阳性对照组。综合评价，对口腔溃疡具有良好的疗效。

实施例6本发明散剂治疗脾胃虚弱型复发性口腔溃疡的临床研究

1临床资料

1.1一般资料

本临床研究收录2012年11月～2014年7月，在门诊部就诊的复发性口腔溃疡患者361例，男196例，女165例；年龄16～68岁；病史均在2年以上；复发频率最少1次/3月，重者2～3次/月；每次溃疡发病时间5～7天；甚者连续发作数月。根据《上海市中医病症诊疗常规(第2版)》，在收治病人中，证候不典型患者159例，脾胃虚弱证患者202例。两组在性别、年龄、病程等方面差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2诊断标准

复发性口腔溃疡的初筛标准：口腔黏膜溃疡反复发作，病史均在2年以上；复发频率最少1次/3月，重者2～3次/月；每次溃疡发病时间5～7天；甚者连续发作数月。不定位，局部表现为红、白、凹、痛，身体其它部位无溃疡及糜烂。

根据《上海市中医病症诊疗常规(第2版)》拟定口疮分型标准。分为3型:

①心脾积热证:口内疼痛，口渴，口臭，溲赤便秘，口疮表面呈黄色，周围黏膜色鲜红，微肿而突起，中央凹陷。舌质红，舌尖起刺，舌苔黄，脉数。

②阴虚火旺证:口内疼痛，口干咽燥，手足心热，心悸盗汗。口疮周围微红肿。舌质红，舌苔薄，脉细数。

③脾胃气虚证:畏寒，面色萎黄，精神倦怠，乏力气短，便溏。口疮表面灰白，周围黏膜色淡红。舌淡，舌苔薄白，脉细弱。

2治疗方法

2组患者治疗期间，均用淡盐水漱口，保持口腔卫生。

证候不典型(对照)组：口服维生素B2片20mg/次；维生素C片0.2g/次；甘露聚糖肽10mg/次。均3次/日，连服3周，同时给予转移因子2mL肌注，每周3次，连续用4周。统计疗效，统计总有效率。

脾胃虚弱组：采用本发明实施例1制备的散剂1，散剂吹喷溃疡位置，2次/日，用前淡盐水漱口。

分别记录各证型疗效，统计总有效率。

3治疗结果

3.1疗效评价标准

治愈：口腔溃疡充血消失，症状消失；有效：溃疡面消退，无蔓延，症状明显减轻；无效：溃疡面无消退，症状无变化或加重。

3.2结果

两组临床疗效比较，见表1

表4两组疗效比较(例)

*与对照组比较，P<0.05

与对照组比较，经统计学分析，无统计学差异P>0.05，但对对患者进行综合评价，本发明散剂辨证施治效果比对照组疗效好。

4结论

复发性口腔溃疡，是一种以周期性复发性为特点的口腔黏膜自限性溃疡性损害，临床上极为常见。对于发病率最高的脾胃虚弱证型的复发性口腔溃疡的治疗，有着非常重要的临床意义，本发明通过药理试验、毒理研究，以及严格的临床探究，充分验证了本发明针对心脾积热证的复发性口腔溃疡具有显著的治疗作用，快速修复口腔黏膜，良好的止痛作用，同时，减少了本病的复发率，降低了因本病病程长、反复发作，对患者心理造成的危害。

本临床观察表明，我们采取的中医辨证分型治疗心脾积热证型复发性口腔溃疡疗效明显优于对照组，值得临床推广应用。

所有上述的首要实施这一知识产权，并没有设定限制其他形式的实施这种新产品和/或新方法。本领域技术人员将利用这一重要信息，上述内容修改，以实现类似的执行情况。但是，所有修改或改造基于本发明新产品属于保留的权利。

以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。

Claims (7)

1.一种用于治疗脾胃虚弱型复发性口腔溃疡的中药药物，其特征在于：原料药包括党参、炒白术、茯苓、炒白扁豆、砂仁、生石膏、青蒿、地骨皮、肉桂、石斛、陈皮、当归、柴胡、黄芩、炒麦芽、薏苡仁、炒神曲、炒山楂、升麻和炙甘草。

2.如权利要求1所述的用于治疗脾胃虚弱型复发性口腔溃疡的中药药物，其特征在于：各原料药的重量份分别为党参20～30重量份、炒白术15～30重量份、茯苓15～30重量份、炒白扁豆15～30重量份、砂仁15～30重量份、生石膏10～15重量份、青蒿15～20重量份、地骨皮10～20重量份、肉桂15～20重量份、石斛15～20重量份、陈皮15～20重量份、当归15～20重量份、柴胡10～15重量份、黄芩15～20重量份、炒麦芽15～30重量份、薏苡仁10～15重量份、炒神曲10～15重量份、炒山楂10～15重量份、升麻5～10重量份、炙甘草10～15重量份。

3.如权利要求1或2所述的用于治疗脾胃虚弱型复发性口腔溃疡的中药药物，其特征在于：各原料药的重量份分别为党参25～30重量份、炒白术25～30重量份、茯苓15～20重量份、炒白扁豆20～25重量份、砂仁15～20重量份、生石膏10～15重量份、青蒿15～20重量份、地骨皮15～20重量份、肉桂15～20重量份、石斛15～20重量份、陈皮15～20重量份、当归15～20重量份、柴胡10～15重量份、黄芩15～20重量份、炒麦芽15～20重量份、薏苡仁10～15重量份、炒神曲10～15重量份、炒山楂10～15重量份、升麻5～10重量份、炙甘草10～15重量份。

4.如权利要求1至3所述的用于治疗脾胃虚弱型复发性口腔溃疡的中药药物，其特征在于：各原料药的重量份分别为党参25重量份、炒白术25重量份、茯苓20重量份、炒白扁豆25重量份、砂仁20重量份、生石膏15重量份、青蒿20重量份、地骨皮20重量份、肉桂20重量份、石斛20重量份、陈皮20重量份、当归20重量份、柴胡15重量份、黄芩20重量份、炒麦芽20重量份、薏苡仁15重量份、炒神曲15重量份、炒山楂15重量份、升麻10重量份、炙甘草15重量份。

5.如权利要求1至4所述的用于治疗脾胃虚弱型复发性口腔溃疡的中药药物，其特征在于：所述中药药物的剂型为颗粒剂、片剂、胶囊剂、煎煮液、口服液、糖浆剂、散剂。

6.如权利要求1至5所述的用于治疗脾胃虚弱型复发性口腔溃疡的中药药物，其特征在于：所述中药药物的剂型为散剂。

7.权利要求1至6所述中药散剂的制备方法，其特征在于，包括：

第一步，将各原料药分别洗净，粉碎，按所述重量份混合在一起，用水浸泡后投入多功能提取罐提取两次，第一次加相对于该步混合物8～10倍量水煎煮1～2小时，第二次加相对于该步混合物4～8倍量水煎煮1～2小时，合并两次煎液，过滤得滤液；加热浓缩至糊状，放入烘箱80℃烘干后冷却，粉碎成粉末；

第二步，将第一步获得的粉末进一步粉碎，随后过筛成100～120目的细粉，将获得的细粉投入混合搅拌机中搅拌，即获得所述中药散剂。