CN105213848A - 用于治疗心脾积热型复发性口腔溃疡的药物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种用于治疗心脾积热型复发性口腔溃疡的中药药物，其原料药包括黄连、淡竹叶、生地黄、天花粉、牡丹皮、生石膏、玄参、炒栀子、怀牛膝、麦门冬、天门冬、当归、玉竹、黄芩、赤芍、连翘、炒山楂、升麻和生甘草。该中药药物在临床研究中发现，其能够能有效改善患者症状，无明显毒副作用，复发率低，综合疗效优于西药，充分显示了本发明的优势。

Description

用于治疗心脾积热型复发性口腔溃疡的药物

技术领域

本发明涉及中医药技术领域，尤其涉及一种用于治疗心脾积热型复发性口腔溃疡的药物。

背景技术

复发性口腔溃疡(Recurrentoralulceration，ROU)是指口腔黏膜反复出现孤立的圆形或椭圆形浅表性溃疡的疾病，可单发或多发，局部有剧烈自发性灼痛，全身症状较轻，病程有自限性与周期性复发的特点：本病发病率较高，不同年龄阶段的人均能发病，好发于青壮年，女性发病多于男性，男女发病之比为2：3，具有明显的个体差异，其发病原因及机理尚不完全清楚，其病理生理及治疗机制的研究较为薄弱，导致辨证分型比较复杂，目前尚缺乏有特异性的药物。

祖国医学中并没有口腔溃疡这一病名，但口腔溃疡隶属于中医的“口疮”、“口糜”、“口疡”等范畴，中医上多认为口腔溃疡的发病因素不外乎“火”，到目前为止，关于口腔溃疡尚没有统一的辩证分型，总结众医家观点，据“火”之虚实，口腔溃疡也可分虚、实两型，实证常见证型有脾胃伏火、心火上炎、心脾(胃)积热、脾虚湿困；虚证证型常见阴虚火旺、脾胃虚弱。在分型辨证治疗、专方专药治疗、局部用药及针灸治疗上都取得了很好疗效，在远期疗效防止复发方面有较大突破，中医治疗复发性口腔溃疡有其治疗的特点与优势，须在临床治疗中进一步总结研究，形成一套诊疗理论体系，探索出治疗复发性口腔溃疡的优势方法药物。

心脾积热型复发性口腔溃疡，好发于青壮年，发病典型，症状明显，疼痛剧烈，多因情绪因素、饮食不节、作息时间不规律导致，脾开窍于口，舌为心之苗，根据口腔溃疡的临床表现，多为口舌生疮，病位在心脾，故治疗当清胃火、泻心火，兼以养阴。本发明就是在该中医治疗理论的基础上，提出一种用于治疗心脾积热型复发性口腔溃疡的中药药物。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是根据不同证型，设立不同方药，提供一种针对心脾积热型复发性口腔溃疡进行治疗的中药散剂，在临床研究中发现，其能够能有效改善患者症状，无明显毒副作用，复发率低，综合疗效优于西药，充分显示了本发明的优势。

为解决上述技术问题，本发明提供了一种用于治疗心脾积热型复发性口腔溃疡的中药药物，其原料药包括黄连、淡竹叶、生地黄、天花粉、牡丹皮、生石膏、玄参、炒栀子、怀牛膝、麦门冬、天门冬、当归、玉竹、黄芩、赤芍、连翘、炒山楂、升麻和生甘草。

其中，所述中药药物中各原料药的重量份分别为黄连20～30重量份、淡竹叶15～30重量份、生地黄15～30重量份、天花粉15～30重量份、牡丹皮15～30重量份、生石膏15～30重量份、玄参15～20重量份、炒栀子10～20重量份、怀牛膝15～20重量份、麦门冬15～20重量份、天门冬15～20重量份、当归15～20重量份、玉竹15～20重量份、黄芩15～20重量份、赤芍15～30重量份、连翘10～15重量份、炒山楂10～15重量份、升麻5～10重量份、生甘草10～15重量份。

其中，所述中药药物中各原料药的重量份分别为黄连25～30重量份、淡竹叶20～25重量份、生地黄20～25重量份、天花粉15～20重量份、牡丹皮20～25重量份、生石膏15～20重量份、玄参15～20重量份、炒栀子15～20重量份、怀牛膝15～20重量份、麦门冬15～20重量份、天门冬15～20重量份、当归15～20重量份、玉竹15～20重量份、黄芩15～20重量份、赤芍20～25重量份、连翘10～15重量份、炒山楂10～15重量份、升麻5～10重量份、生甘草10～15重量份。

其中，所述中药药物中各原料药的重量份分别为黄连25重量份、淡竹叶20重量份、生地黄20重量份、天花粉15重量份、牡丹皮20重量份、生石膏15重量份、玄参15重量份、炒栀子15重量份、怀牛膝15重量份、麦门冬20重量份、天门冬20重量份、当归20重量份、玉竹20重量份、黄芩20重量份、赤芍25重量份、连翘15重量份、炒山楂15重量份、升麻10重量份、生甘草15重量份。

其中，所述中药药物制备成颗粒剂、片剂、胶囊剂、煎煮液、口服液、糖浆剂、散剂。

其中，所述中药药物制备成散剂。

本发明还提供了上述中药散剂的制备方法，其包括：

第一步，将黄连、淡竹叶、生石膏、炒栀子、玉竹、黄芩、连翘、炒山楂、升麻和生甘草，分别洗净，粉碎，按所述重量份混合在一起，用水浸泡后投入多功能提取罐提取两次，第一次加相对于该步混合物8～10倍量水煎煮1～2小时，第二次加相对于该步混合物4～8倍量水煎煮1～2小时，合并两次煎液，过滤得滤液；加热浓缩至糊状，放入烘箱80℃烘干后冷却，粉碎成粉末；

第二步，将余下原料药组分，分别洗净，粉碎，按所述重量份混合在一起，用相对于获得的混合物质量的6～8倍的醇浓度为75％～80％的乙醇溶解，加热回流4～6小时后提取，过滤，得第一过滤液；将滤渣再次用相对于获得的混合物质量的2～4倍的醇浓度90％～95％的乙醇溶解，加热回流2～3小时后提取，过滤，得第二过滤液；合并第一过滤液和第二过滤液，减压回收乙醇并浓缩至药液浓度为0.9～1.1g生药/mL，经体积为5L的大孔吸附树脂柱洗脱，先用7倍树脂柱体积的去离子水或蒸馏水洗脱，再用5倍树脂柱体积的醇浓度为85％～90％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，减压浓缩除去乙醇，干燥并粉碎成粉末；

第三步，将第一步和第二步获得的粉末混合，随后过筛成100～120目的细粉，将获得的细粉投入混合搅拌机中搅拌，即获得所述中药散剂。

本发明的有益效果:

本发明提供一种针对心脾积热型复发性口腔溃疡进行治疗的中药散剂，在临床研究中发现，其能够能有效改善患者症状，无明显毒副作用，复发率低，综合疗效优于西药，充分显示了本发明的优势。

具体实施方式

本发明提供了一种用于治疗心脾积热型复发性口腔溃疡的中药药物，其原料药包括黄连、淡竹叶、生地黄、天花粉、牡丹皮、生石膏、玄参、炒栀子、怀牛膝、麦门冬、天门冬、当归、玉竹、黄芩、赤芍、连翘、炒山楂、升麻和生甘草。

进一步优选，所述中药药物仅由上述原料药制备而成。

所述中药药物中各原料药的重量份分别为黄连20～30重量份、淡竹叶15～30重量份、生地黄15～30重量份、天花粉15～30重量份、牡丹皮15～30重量份、生石膏15～30重量份、玄参15～20重量份、炒栀子10～20重量份、怀牛膝15～20重量份、麦门冬15～20重量份、天门冬15～20重量份、当归15～20重量份、玉竹15～20重量份、黄芩15～20重量份、赤芍15～30重量份、连翘10～15重量份、炒山楂10～15重量份、升麻5～10重量份、生甘草10～15重量份。

进一步优选，所述中药药物中各原料药的重量份分别为黄连25～30重量份、淡竹叶20～25重量份、生地黄20～25重量份、天花粉15～20重量份、牡丹皮20～25重量份、生石膏15～20重量份、玄参15～20重量份、炒栀子15～20重量份、怀牛膝15～20重量份、麦门冬15～20重量份、天门冬15～20重量份、当归15～20重量份、玉竹15～20重量份、黄芩15～20重量份、赤芍20～25重量份、连翘10～15重量份、炒山楂10～15重量份、升麻5～10重量份、生甘草10～15重量份。

最优选，所述中药药物中各原料药的重量份分别为黄连25重量份、淡竹叶20重量份、生地黄20重量份、天花粉15重量份、牡丹皮20重量份、生石膏15重量份、玄参15重量份、炒栀子15重量份、怀牛膝15重量份、麦门冬20重量份、天门冬20重量份、当归20重量份、玉竹20重量份、黄芩20重量份、赤芍25重量份、连翘15重量份、炒山楂15重量份、升麻10重量份、生甘草15重量份。

心脾积热型复发性口腔溃疡，好发于青壮年，发病典型，症状明显，疼痛剧烈，多因情绪因素、饮食不节、作息时间不规律导致，脾开窍于口，舌为心之苗，根据口腔溃疡的临床表现，多为口舌生疮，病位在心脾，故治疗当清胃火、泻心火，兼以养阴。采用清心火，解脾胃之热毒的方法，重用黄连、淡竹叶清中上焦之火，黄连清热解毒泻火，淡竹叶清心利小便，热从尿出，故两药合用，为君药对；生地黄、天花粉、玄参、生石膏、牡丹皮、当归清热解毒、凉血生肌，配合黄连泄中焦之火，炒栀子、连翘、黄芩、玉竹清热泻火、清心除烦，配合淡竹叶清心火，诸药配合君药对，共奏清心火、泄胃火之功，合为臣药组；根据患者临床症状，以及发病原因，加入炒山楂健胃消食以导滞，加入天门冬、麦门冬以养胃阴，加入赤芍、甘草有清热凉血，缓急止痛，为佐药；加入升麻清热且引药上行，加入川牛膝导热下行，为使药，诸药合用，达到彻底清除中上焦之火，凉血消疮的治疗目的。

各原料药药理如下：

黄连：味苦，性寒，入心、肺、胆、胃、大肠经，有清热燥湿，泻火解毒，凉血明目的作用，常用于治疗泻心经之火，心火旺之心烦不眠，及温热病之壮热神昏、心烦、口渴等证。

淡竹叶：味甘、淡，性寒，入心、肺、胃经，有清热除烦、利尿通淋的作用，主要用于外感热病、心烦口渴、心胃火盛、口舌生疮、尿赤淋浊等证。

生地黄：拉丁名RehmanniaeRadix，味甘、苦，性寒，归心、肝、肾经，具有清热凉血、去瘀生新，养阴生津的功效，主治热如营分之身热口渴等真阴被劫之证；或热病后期低热不退；慢性疾病证属阴虚内热者；肺胃蕴热之口渴引饮，消渴心烦，胃阴受伤之口渴少津；血热妄行之便血、崩漏下血；血热毒盛之发斑紫黑等证。

天花粉：拉丁名TrichosanthisRadix，味甘、微苦，性微寒，入肺、胃经，具有清热生津，消肿排脓的功效，用于热病烦渴，肺热燥咳，内热消渴，疮疡肿毒等证。

牡丹皮：拉丁名MoutanCortex，味苦、辛，性微寒，入心、肝、肾经，有清热凉血、活血化瘀的作用，用于热毒炽盛之阴虚发热、湿热结毒之肠痈、气结血瘀、口干、舌红绛等证；以及肝火目赤肿痛，胃火牙龈疼痛。

生石膏：味辛、甘，性大寒，入肺、胃经，有清热泻火、止渴除烦的作用，其气味俱薄而质重，能清解足阳明胃之实热，治疗邪入阳明之弥漫高热、大汗、口渴、心烦、脉洪等症状，为阳明胃经之要药，对流脑、乙脑、肺炎等所致之高热有较好的退热作用，且兼有镇惊作用，亦可用于胃火亢盛所致之胃脘灼痛、头痛、口舌生疮以及暑湿烦热、肺热咳喘、心烦口渴、湿热阻滞经脉、关节疼痛之热痹等证。

玄参：味甘、苦、咸，性微寒，归肺，胃，肾经，具有清热凉血，泻火解毒，滋阴养肾的功效，主治温邪入营，内陷心包，温毒发斑，热病伤阴、舌绛烦渴、津伤便秘、骨蒸劳嗽、目赤、咽痛、瘰疬、白喉、痈肿疮毒等证。

炒栀子：拉丁名gardeniaefructus，味苦，性寒，入心、肺、三焦经，有除烦泻火、疏肝解郁、清热利湿、凉血止血的作用，主要用于温热病热郁胸脘之心烦不安、烦扰不宁；肝郁不舒或肝经有热之头晕目眩，胸胁疼痛，目赤咽干；湿热黄疸；气滞血瘀之脘腹胀痛等症状，栀子通利三焦导热下行，且有抗肝损害作用。

怀牛膝：味苦、酸，性平，入心、肝、大肠三经，又称山苋菜、对节菜、积名牛茎，具有补肝肾，强筋骨，逐瘀通经，引血下行的功效。主治腰膝酸痛，筋骨无力，经闭症瘕，肝阳眩晕等证。

麦门冬：又名麦冬、寸冬、韭叶麦冬，味甘、微苦，性微寒，入心、肺、胃经，有养阴润肺、化痰止咳、清热养心的作用，主要用于燥邪伤肺或阴虚肺燥有热之干咳痰黏，劳嗽咳血，咽干鼻燥，肺痈，热伤胃阴或胃阴不足所致的口干咽燥，舌红少苔，胃脘隐痛，内热消渴，大便燥结，心阴虚及温病热邪扰及心营而致的心烦不眠，舌绛而干等证。

天门冬：味甘、苦，性寒，归肺、肾经，具有养阴润燥，清肺生津的功效，主治燥热咳嗽，阴虚劳嗽，阴虚火旺，肾精不固之遗精、早泄及虚火上炎之咽喉肿痛，热病津伤口渴，内热消渴肠燥便秘等证。

当归：拉丁名AngelicaeSinensisRadix，味甘、辛，性温，入肝、心、脾经，具有补血活血，调经止痛，润肠通便的功效，主治心血不足之头晕目眩，倦怠乏力，心悸气短，血海空虚，冲任虚寒或淤血阻滞之月经不调，经痛，产或腹痛，及其他血瘀作痛及阴虚血少肠燥之便秘等证。

玉竹：拉丁名PolygonatiOdoratiRhizoma，味甘，性平，归肺、胃经，具有滋阴润肺、养胃生津的功效，主治燥咳；劳嗽；热病阴液耗伤之咽干口渴；内热消渴；阴虚外感；头昏眩晕；筋脉挛痛等证。

黄芩：拉丁名ScutellariaeRadix，味苦、性寒，入心、肺、胃、胆、大肠经，有清热燥湿，泻火解毒，安胎，止血的作用，主要用于湿热所致之腹泻、痢疾、黄疸、热淋；肺热咳嗽，口渴咽痛，还可用于胎热不安，热毒火邪侵淫皮肤之疮痈毒肿之证。

赤芍：味苦、微苦，归肝经，具有泻肝火，清热凉血，祛瘀止痛的功效，主治肝火旺盛之目赤肿痛，头晕目眩，胸胁疼痛，温热病热入血分之身热舌绛，斑疹出血，以及血瘀经闭；火热炽盛迫血妄行之吐血尿血；妇女血热之行经过多；血行阻滞所引起的各种疼痛；血热毒盛之疮疖痈肿等证。

连翘：味苦，性微寒，入心、肝、胆、小肠经，有清热解毒，消肿散结的功效，用于痈疽，瘰疬，乳痈，丹毒，风热感冒，温病初起，温热入营，高热烦渴，神昏发斑，热淋尿闭等证。

炒山楂：拉丁名CrataegiFructus，味酸、甘，性微温，归脾、胃、肝经，用于消食健胃，行气散瘀，主要用来治疗食积不化，泄泻，痢疾，山楂为治疗消化不良之常用品，山楂能增加胃消化酶的分泌，促进消化；对痢疾杆菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌等具有明显的抑制作用。

升麻：味辛、微甘，性微寒，入肺、脾、胃、大肠经，具有发表透疹，清热解毒，升举阳气的功效。用于风热头痛，齿痛，口疮，咽喉肿痛，麻疹不透，阳毒发斑；脱肛，子宫脱垂等证。

生甘草：味甘，性平，入十二经，有清热解毒，调和药性，祛痰止咳的作用，并能健脾和中，缓急止痛，主要用于脾胃虚弱之腹胀纳呆，乏力；能缓解腹中拘挛性疼痛，缓和某些药物的烈性和毒性，减轻药物对机体的毒副作用或对胃肠道的刺激，通过加入甘草能起到补气中和，调和各组分的作用。

本发明提供的药物可以根据需要，添加常规辅料，制备成任何常用内服剂型，优选为颗粒剂、片剂、胶囊剂、煎煮液、口服液、糖浆剂、散剂，进一步优选制备成散剂。

本发明还提供了上述中药药物散剂的制备方法，其包括：

第一步，将黄连、淡竹叶、生石膏、炒栀子、玉竹、黄芩、连翘、炒山楂、升麻和生甘草，分别洗净，粉碎，按所述重量份混合在一起，用水浸泡后投入多功能提取罐提取两次，第一次加相对于该步混合物8～10倍量水煎煮1～2小时，第二次加相对于该步混合物4～8倍量水煎煮1～2小时，合并两次煎液，过滤得滤液；加热浓缩至糊状，放入烘箱80℃烘干后冷却，粉碎成粉末；

第二步，将余下原料药组分，分别洗净，粉碎，按所述重量份混合在一起，用相对于获得的混合物质量的6～8倍的醇浓度为75％～80％的乙醇溶解，加热回流4～6小时后提取，过滤，得第一过滤液；将滤渣再次用相对于获得的混合物质量的2～4倍的醇浓度90％～95％的乙醇溶解，加热回流2～3小时后提取，过滤，得第二过滤液；合并第一过滤液和第二过滤液，减压回收乙醇并浓缩至药液浓度为0.9～1.1g生药/mL，经体积为5L的大孔吸附树脂柱洗脱，先用7倍树脂柱体积的去离子水或蒸馏水洗脱，再用5倍树脂柱体积的醇浓度为85％～90％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，减压浓缩除去乙醇，干燥并粉碎成粉末；

第三步，将第一步和第二步获得的粉末混合，随后过筛成100～120目的细粉，将获得的细粉投入混合搅拌机中搅拌，即获得所述中药散剂。

以下采用实施例来详细说明本发明的实施方式，借此对本发明如何应用技术手段来解决技术问题，并达成技术效果的实现过程能充分理解并据以实施。

实施例1散剂1

将黄连25g、淡竹叶20g、生石膏15g、炒栀子15g、玉竹20g、黄芩20g、连翘15g、炒山楂15g、升麻10g、生甘草15g，分别洗净，粉碎，按所述重量份混合在一起，用水浸泡后投入多功能提取罐提取两次，第一次加1.5kg水煎煮2小时，第二次加1kg水煎煮2小时，合并两次煎液，过滤得滤液；加热浓缩至糊状，放入烘箱80℃烘干后冷却，粉碎成粉末，将生地黄20g、天花粉15g、牡丹皮20g、玄参15g、怀牛膝15g、麦门冬20g、天门冬20g、当归20g、赤芍25g，分别洗净，粉碎，混合在一起，用1.2kg的醇浓度为80％的乙醇溶解，加热回流6小时后提取，过滤，得第一过滤液；将滤渣再次用500g醇浓度95％的乙醇溶解，加热回流3小时后提取，过滤，得第二过滤液；合并第一过滤液和第二过滤液，减压回收乙醇并浓缩至药液浓度为1g生药/mL，经体积为5L的D101型大孔吸附树脂柱洗脱，先用7倍树脂柱体积的去离子水或蒸馏水洗脱，再用5倍树脂柱体积的醇浓度为90％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，减压浓缩除去乙醇，干燥并粉碎成粉末，将获得的粉末混合，随后过筛成100目的细粉，将获得的细粉投入混合搅拌机中搅拌，即获得所述中药散剂。

实施例2散剂2

将黄连25g、淡竹叶20g、生石膏15g、炒栀子15g、玉竹15g、黄芩15g、连翘10g、炒山楂10g、升麻5g、生甘草10g，分别洗净，粉碎，按所述重量份混合在一起，用水浸泡后投入多功能提取罐提取两次，第一次加1.2kg水煎煮2小时，第二次加800g水煎煮2小时，合并两次煎液，过滤得滤液；加热浓缩至糊状，放入烘箱80℃烘干后冷却，粉碎成粉末，将生地黄20g、天花粉15g、牡丹皮20g、玄参15g、怀牛膝15g、麦门冬15g、天门冬15g、当归15g、赤芍20g，分别洗净，粉碎，混合在一起，用1kg的醇浓度为80％的乙醇溶解，加热回流6小时后提取，过滤，得第一过滤液；将滤渣再次用500g醇浓度95％的乙醇溶解，加热回流3小时后提取，过滤，得第二过滤液；合并第一过滤液和第二过滤液，减压回收乙醇并浓缩至药液浓度为1g生药/mL，经体积为5L的D101型大孔吸附树脂柱洗脱，先用7倍树脂柱体积的去离子水或蒸馏水洗脱，再用5倍树脂柱体积的醇浓度为90％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，减压浓缩除去乙醇，干燥并粉碎成粉末，将获得的粉末混合，随后过筛成100目的细粉，将获得的细粉投入混合搅拌机中搅拌，即获得所述中药散剂。

实施例3散剂3

将黄连30g、淡竹叶25g、生石膏20g、炒栀子20g、玉竹20g、黄芩20g、连翘15g、炒山楂15g、升麻10g、生甘草15g，分别洗净，粉碎，按所述重量份混合在一起，用水浸泡后投入多功能提取罐提取两次，第一次加1.5kg水煎煮2小时，第二次加1kg水煎煮2小时，合并两次煎液，过滤得滤液；加热浓缩至糊状，放入烘箱80℃烘干后冷却，粉碎成粉末，将生地黄25g、天花粉20g、牡丹皮25g、玄参20g、怀牛膝20g、麦门冬20g、天门冬20g、当归20g、赤芍25g，分别洗净，粉碎，混合在一起，用1.5kg的醇浓度为80％的乙醇溶解，加热回流6小时后提取，过滤，得第一过滤液；将滤渣再次用800g醇浓度95％的乙醇溶解，加热回流3小时后提取，过滤，得第二过滤液；合并第一过滤液和第二过滤液，减压回收乙醇并浓缩至药液浓度为1g生药/mL，经体积为5L的D101型大孔吸附树脂柱洗脱，先用7倍树脂柱体积的去离子水或蒸馏水洗脱，再用5倍树脂柱体积的醇浓度为90％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，减压浓缩除去乙醇，干燥并粉碎成粉末，将获得的粉末混合，随后过筛成100目的细粉，将获得的细粉投入混合搅拌机中搅拌，即获得所述中药散剂。

实施例4药理学急毒性试验

对于本发明散剂急毒性试验，模拟临床短期内大量使用本发明散剂，以消化道吸收为主，口腔黏膜吸收为辅，故采用高浓度散剂灌胃给药研究其急毒性。

1实验材料：

1.1实验动物：清洁级级昆明小鼠50只，20±2g，雌雄各半，由华英生物技术有限公司提供，动物合格证号SCXK(京)2013-0135。购入后适应性饲养一周，自由饮食、饮水，正常昼夜节律。

1.2受试药物

1.2.1本发明实施例1制备的散剂1水溶液：灌胃，3次/日，以蒸馏水配制成高浓度药液，计算生药浓度为1.55g/ml。

1.2.2空白对照组：灌胃蒸馏水，其余条件同本发明药物组。

2实验方法

取清洁级昆明小鼠50只，雌雄各半，于实验环境下适应性饲养一周，随机分为2组，分别为对照组20只、本发明散剂组30只，雌雄各半，雌雄分笼饲养。实验前，各组小鼠禁食不禁水8h，禁食后称量体重，对照组以3次/日，灌胃蒸馏水10mL/kg，本发明散剂组小鼠3次/日，灌胃本发明散剂水溶液，浓度为1.55g/ml，给药间隔4h。给药后恢复小鼠自由饮食，同时观察记录小鼠反应情况。给药24h后，每日观察两次，连续观察两周，并于给药后第7天、第14天，各称取两组小鼠体重1次。观察期间，如有小鼠死亡，则立即进行剖检，给药第14d，未死亡小鼠全部处死剖检

3试验结果

3.1一般状态观察

对照组小鼠3次/日，灌胃给予蒸熘水10mL/kg，20只小鼠行为学观察均正常，观察两周，小鼠自主活动正常毛发光润，无异常排泄物，摄食饮水均正常，小鼠无死亡。

本发明散剂水溶液组小鼠3次/日，灌胃散剂水溶液1.55g/ml，按体重10mL/kg给药，3只小鼠活动减少(一级)，安静。给药24h后，小鼠行为活动恢复正常，无死亡。连续观察两周，小鼠自主活动无明显异常，各天然孔腔无异常分泌物，摄食饮水均正常，尿液粪便正常，小鼠无死亡。

3.2体重

与对照组同性别小鼠体重相比，给药前两组同性别小鼠体重均基本一致，无明显差异(P>0.05)；给药一周后两组同性别小鼠体重，无明显差异(P>0.05)；给药两周后两组同性别小鼠体重数值，无显著性差异(P>0.05)。

3.3剖检

观察期间无小鼠死亡，根据实验设计，观察两周后，处死所有小鼠，进行剖检。解剖后观察小鼠外观体征、主要脏器等，大体观察基本一致，各动物天然孔腔、被毛及外观体征未见异常。主要脏器排列正常，无积液，无粘连，无异常分泌物，未见明显异常。各组织脏器肉眼观察表面光滑，色质正常，无明显异常变化。

4结论

一般认为最大耐受量相当于人临床日用剂量100倍以上而动物无死亡，无明显毒性反应情况出现时，该药是安全的。本发明散剂临床拟用量为4.65g/日，根据煎煮液小鼠最大耐受量13.95g生药/kg计算，折算成临床人的日生药摄入量为93g/kg，此耐受量是本发明散剂临床拟用量的155倍。因此，可以肯定，本药品临床应用是安全的。

本发明大鼠长期毒性试验

二、实验材料

本药物临床使用为散剂，用药后，药物吸收以口腔黏膜吸收为主，消化道吸收为辅，因此在动物临床研究长期毒性试验中，采用食物辅料添加方式，采用实施例1制备的散剂1进行相关研究。

1、受试药物与配药

本发明中药散剂与大鼠标准饲料共研粉末，加水成糊状，用模具做成标准饲料大小，因手工制作，统一规格，4g/cm，高剂量组含生药2g/cm，中剂量组含生药1.5g/cm，低剂量组含生药1g/cm。

2、实验动物

Wistar大鼠，SPF级，220±20g，雌雄各半，由北京华英生物技术有限公司提供，动物合格证号SCXK(京)2014-0031。购入后适应性饲养一周，给与标准饲料，自由饮食饮水，每日称重饲料减少量，正常昼夜节律。

3、实验方法

3.1分组与给药途径

Wistar大鼠，SPF级，40只，雌雄各半，按体重随机分为对照组、实验组，根据适应性饲养Wistar大鼠日进食量，得出平均值月10.3g/100g，故本发明散剂高剂量组摄入量平均为11.33g/d，中剂量组摄入量平均为8.4975g/d，剂量组摄入量平均为5.665g/d。对照组饲养正常饲料。各组大鼠自由饮水，正常昼夜节律，相同饲养环境。

4、实验结果

大鼠灌胃给予本发明散剂高剂量51.5g/kg/d，(临床成人拟用剂量85.83倍)、本发明散剂中剂量38.625g/kg/d，(临床成人拟用剂量64.38倍)、本发明散剂低剂量25.75g/kg/d，(临床成人拟用剂量42.92倍)，连续饲养6周后与对照组比较各项检测指标，如一般状态、体重、进食量、饮水量、二便、脏器系数和组织病理学等，未见明显的毒性敏感指标和毒性靶器官；停药观察2周后，本发明散剂高、中、低剂量组大鼠各项检测指标均属正常，未见本发明散剂产生迟发性毒性反应和蓄积性毒性反应。试验结果说明本发明散剂长期应用对大鼠无明显毒副作用，临床成人拟用剂量和疗程处于安全范围。

实施例5本发明散剂的药效学研究

1实验目的

通过观察本发明散剂对动物口腔溃疡的改善情况，对小鼠口腔溃疡的镇痛作用，来综合探究其药效学作用。

2实验材料

2.1实验动物

清洁级雄性昆明小鼠，体重18～22g，50只，实验动物由华英生物技术有限公司提供，动物合格证号SCXK(京)2013-0135；SPF级，雄性，Wistar大鼠，39只，体重180～220g，由北京华英生物技术有限公司提供，动物合格证号SCXK(京)2014-0031。各组小鼠、大鼠均自由进食、饮水，正常照明环境、昼夜节律。

2.2药物

2.2.1中药方剂

本发明实施例1散剂1制备的水溶液，用蒸馏水配制成水溶液，恒温水浴加热浓缩至含生药量0.119g/ml，4℃保存，备用。

2.2.2其他试剂

吗啡注射液，规格：1ml：l0mg，批号：090705-2，由东北制药集团公司沈阳第一制药厂提供；

地塞米松磷酸钠注射液，规格：1ml：5mg，批号：10051611，由天津药业焦作有限公司提供。

3实验方法

3.1本发明散剂水溶液对实验性大鼠口腔溃疡模型的影响

3.1.1造模方式

将一小团棉花置于直径为2mm的玻璃管的一端(棉球与端口平齐)，将玻璃管的棉球端放入100％的石炭酸中，使药液浸透棉球。选取体重180～220g的SD大鼠60只，用乙醚麻醉各大鼠，将玻璃管的棉球端置于大鼠口腔一侧黏膜上烧灼40秒，造成实验性口腔黏膜溃疡模型。

3.1.2分组

随机将造模成功大鼠分成3组，每组13只，分别是模型对照组，阳性对照组，实验(本发明散剂水溶液)组苦味酸标号，正常饮食、饮水，正常昼夜节律。

3.1.3给药方式

实验组灌胃本发明散剂水溶液，模型对照组灌胃等量的生理盐水，阳性对照组皮下注射地塞米松磷酸钠注射液，每天1次，连续给药2天，给药前及每次给药后次日观察溃疡面积大小(以溃疡直径计)及溃疡愈合情况(无肉眼可见的溃疡视为愈合)，并进行溃疡程度评分。

3.1.4评价指标

溃疡程度评分标准如下：

溃疡面无假膜，无红晕，无水肿为0分；

溃疡面无明显假膜，稍有红晕，略带白色，无水肿为1分，

溃疡面有薄层白色假膜，有红晕，稍有水肿为2分；

溃疡面有薄层白色假膜，有红晕，有水肿为3分；

溃疡面有稍厚的白色假膜，有红晕，有水肿为4分。

3.1.5统计学处理

应用SPSS19.0软件包进行统计分析，计量资料以均数士标准差表示，结果采用完全随机设计资料的方差分析方法进行，先进行方差齐性检验，方差齐时采用SNK法进行均数间两两比较，方差不齐时用Dunnet`sC法进行均数间的两两比较，均P＜0.05认为差异有显著性，计数资料组间比较采用等级秩和检验。

3.1.6实验结果

由于表1，表2，可看出实验组在给药1天后能缩少溃病面积(P<0.01)，显著降低溃疬程度评分。表明其对实验性大鼠的口腔溃疡有一定的治疗作用。

表1实验性大鼠口腔溃疡面积的影响(n＝13，)

与模型对照组比较，*P<0.05，**P<0.01

表2溃疡愈合程度评分(n＝13，)

与模型对照组比较，*P<0.05，**P<0.01

3.2本发明散剂水溶液镇痛试验的研究

3.2.1分组

清洁级级雄性昆明小鼠，50只，体重18～22g，将铝制槽置于(55±0.5℃)恒温水浴中预热l0min，每次取小鼠1只，放入槽内，记录小鼠出现舔后足所需时间(秒/S)作为该鼠痛阈值。凡舔足时间少于5s或大于30s或有跳跃逃避者，弃之不用。取合格小鼠30只，随机分为3组，每组10只，分别是空白对照组、阳性对照组(吗啡注射液)、实验(本发明散剂水溶液)组。

3.2.2方法—热板法

分组后开始给药，实验组灌胃本发明散剂水溶液，空白对照组灌胃给予等容积的生理盐水，每天1次，连续给药3天。阳性对照组第3天皮下注射吗啡注射液。末次给药lh、2h后，测量小鼠痛阈(60s内无反应的痛阈值按60s计算)，并计算痛阈提高百分率。

3.2.3统计学处理

应用SPSS19.0软件包进行统计分析，计量资料以均数士标准差表示，结果采用完全随机设计资料的方差分析方法进行，采用SNK法进行均数间两两比较，均P＜0.05认为差异有显著性。

3.2.4结果

表3本发明散剂水溶液镇痛作用(n＝10，)

与模型对照组比较，*P<0.05

试验结果标明，与空白对照组比较，阳性对照组痛阈提高60％，实验组提高50％，对痛阈值进行统计学分析，P<0.05，有统计学差异，对痛阈提高率研究发现，实验组与阳性对照组无统计学差异，分析均值，低于阳性对照组，持续时间长于阳性对照组。

4结论

通过实验研究，本发明散剂对于大鼠溃疡愈合有明显疗效，优于阳性对照组，对于提高小鼠痛阈与阳性对照组接近，持续时间长于阳性对照组。综合评价，对口腔溃疡具有良好的疗效。

实施例6本发明散剂治疗心脾积热型复发性口腔溃疡的临床研究

1临床资料

1.1一般资料

本临床研究收录2012年11月～2014年7月，根据《上海市中医病症诊疗常规(第2版)》进行筛选，在门诊部就诊的心脾积热证型的复发性口腔溃疡患者497例，男235例，女262例；年龄14～69岁；病史均在2年以上；复发频率最少1次/3月，重者2-3次/月；每次溃疡发病时间5～7天；甚者连续发作数月。随机将两组分为对照组245例和实验(本发明散剂)组252例，两组在性别、年龄、病程等方面差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2诊断标准

复发性口腔溃疡的初筛标准：口腔黏膜溃疡反复发作，病史均在2年以上；复发频率最少1次/3月，重者2-3次/月；每次溃疡发病时间5～7天；甚者连续发作数月。不定位，局部表现为红、白、凹、痛，身体其它部位无溃疡及糜烂。

根据《上海市中医病症诊疗常规(第2版)》拟定口疮分型标准。

心脾积热证:口内疼痛，口渴，口臭，溲赤便秘，口疮表面呈黄色，周围黏膜色鲜红，微肿而突起，中央凹陷。舌质红，舌尖起刺，舌苔黄，脉数。

2治疗方法

2组患者治疗期间，均用淡盐水漱口，保持口腔卫生。

证候不典型(对照)组：口服维生素B2片20mg/次；维生素C片0.2g/次；甘露聚糖肽10mg/次。均3次/日，连服3周，同时给予转移因子2mL肌注，每周3次，连续用4周。统计疗效，统计总有效率。

心脾(胃)积热组：采用本发明实施例1制备的散剂1，散剂吹喷溃疡位置，2次/日，用前淡盐水漱口，严重者取本药散剂0.5g，冲服，2次/日。

分别记录各证型疗效，统计总有效率。

3治疗结果

3.1疗效评价标准

治愈：口腔溃疡充血消失，症状消失；有效：溃疡面消退，无蔓延，症状明显减轻；无效：溃疡面无消退，症状无变化或加重。

3.2统计学处理

应用SPSS19.0软件包进行统计分析，结果采用完全随机设计资料的方差分析方法进行，卡方分析，均P＜0.05认为差异有显著性。

3.3结果

两组临床疗效比较，见表1

表4两组疗效比较(例)

*与对照组比较，P<0.05

与对照组比较，经统计学分析，无统计学差异P>0.05，但对对患者进行综合评价，本发明散剂辨证施治效果比对照组疗效好。

4结论

复发性口腔溃疡，是一种以周期性复发性为特点的口腔黏膜自限性溃疡性损害，临床上极为常见。对于发病率最高的心脾积热证型的复发性口腔溃疡的治疗，有着非常重要的临床意义，本发明通过药理试验、毒理研究，以及严格的临床探究，充分验证了本发明针对心脾积热证的复发性口腔溃疡具有显著的治疗作用，快速修复口腔黏膜，良好的止痛作用，同时，减少了本病的复发率，降低了因本病病程长、反复发作，对患者心理造成的危害。

本临床观察表明，我们采取的中医辨证分型治疗心脾积热证型复发性口腔溃疡疗效明显优于对照组，值得临床推广应用。

所有上述的首要实施这一知识产权，并没有设定限制其他形式的实施这种新产品和/或新方法。本领域技术人员将利用这一重要信息，上述内容修改，以实现类似的执行情况。但是，所有修改或改造基于本发明新产品属于保留的权利。

以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。

Claims (7)

1.一种用于治疗心脾积热型复发性口腔溃疡的中药药物，其特征在于：原料药包括黄连、淡竹叶、生地黄、天花粉、牡丹皮、生石膏、玄参、炒栀子、怀牛膝、麦门冬、天门冬、当归、玉竹、黄芩、赤芍、连翘、炒山楂、升麻和生甘草。

2.如权利要求1所述的中药药物，其特征在于：各原料药的重量份分别为黄连20～30重量份、淡竹叶15～30重量份、生地黄15～30重量份、天花粉15～30重量份、牡丹皮15～30重量份、生石膏15～30重量份、玄参15～20重量份、炒栀子10～20重量份、怀牛膝15～20重量份、麦门冬15～20重量份、天门冬15～20重量份、当归15～20重量份、玉竹15～20重量份、黄芩15～20重量份、赤芍15～30重量份、连翘10～15重量份、炒山楂10～15重量份、升麻5～10重量份、生甘草10～15重量份。

3.如权利要求1或2所述的中药药物，其特征在于：各原料药的重量份分别为黄连25～30重量份、淡竹叶20～25重量份、生地黄20～25重量份、天花粉15～20重量份、牡丹皮20～25重量份、生石膏15～20重量份、玄参15～20重量份、炒栀子15～20重量份、怀牛膝15～20重量份、麦门冬15～20重量份、天门冬15～20重量份、当归15～20重量份、玉竹15～20重量份、黄芩15～20重量份、赤芍20～25重量份、连翘10～15重量份、炒山楂10～15重量份、升麻5～10重量份、生甘草10～15重量份。

4.如权利要求1至3所述的中药药物，其特征在于：各原料药的重量份分别为黄连25重量份、淡竹叶20重量份、生地黄20重量份、天花粉15重量份、牡丹皮20重量份、生石膏15重量份、玄参15重量份、炒栀子15重量份、怀牛膝15重量份、麦门冬20重量份、天门冬20重量份、当归20重量份、玉竹20重量份、黄芩20重量份、赤芍25重量份、连翘15重量份、炒山楂15重量份、升麻10重量份、生甘草15重量份。

5.如权利要求1至4所述的中药药物，其特征在于：所述中药药物制备成颗粒剂、片剂、胶囊剂、煎煮液、口服液、糖浆剂、散剂。

6.如权利要求1至5所述的中药药物，其特征在于：所述中药药物制备成散剂。

7.权利要求1至6所述中药药物制备成散剂的制备方法，其特征在于，包括：

第一步，将黄连、淡竹叶、生石膏、炒栀子、玉竹、黄芩、连翘、炒山楂、升麻和生甘草，分别洗净，粉碎，按所述重量份混合在一起，用水浸泡后投入多功能提取罐提取两次，第一次加相对于该步混合物8～10倍量水煎煮1～2小时，第二次加相对于该步混合物4～8倍量水煎煮1～2小时，合并两次煎液，过滤得滤液；加热浓缩至糊状，放入烘箱80℃烘干后冷却，粉碎成粉末；

第二步，将余下原料药组分，分别洗净，粉碎，按所述重量份混合在一起，用相对于获得的混合物质量的6～8倍的醇浓度为75％～80％的乙醇溶解，加热回流4～6小时后提取，过滤，得第一过滤液；将滤渣再次用相对于获得的混合物质量的2～4倍的醇浓度90％～95％的乙醇溶解，加热回流2～3小时后提取，过滤，得第二过滤液；合并第一过滤液和第二过滤液，减压回收乙醇并浓缩至药液浓度为0.9～1.1g生药/mL，经体积为5L的大孔吸附树脂柱洗脱，先用7倍树脂柱体积的去离子水或蒸馏水洗脱，再用5倍树脂柱体积的醇浓度为85％～90％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，减压浓缩除去乙醇，干燥并粉碎成粉末；

第三步，将第一步和第二步获得的粉末混合，随后过筛成100～120目的细粉，将获得的细粉投入混合搅拌机中搅拌，即获得所述中药散剂。