CN105209342B - 用于生产装有生物制药液体的容器的设施和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于生产装有生物制药液体的容器的设施(1)，其包括：一个容器(2)，生物制药液体(B)放在其中；一个控制模块(9)，用于控制把气体充装到容器(2)内；以及一个分析模块(10)，用于估算控制充气的参数；其特征在于，它包括一个泵送装置(40)，用于在内部充装空间(Vg)中产生下降的气压。

Description

用于生产装有生物制药液体的容器的设施和方法
技术领域
本发明涉及制备一种密封容器的内部的领域，所述密封容器装有一种生物制药液体(部分填装)和一种气体，所述气体通常是空气或氮气(N2)，容器是特殊装备的，以便控制所述气体的充装。本发明具体涉及一种设施和方法，该设施和方法用于制备这种类型的部分装有生物制药液体的容器，尤其是在冷冻状态下。
背景技术
在本发明的语境中，“生物制药液体”一词应被理解为意指通过生物技术得到的液体——培养基、细胞培养物、缓冲溶液、人工营养液、血液馏分及血液制品的衍生品——或者制药液体，或者更普遍而言，用于医学领域的液体。
已知一种具有柔性外围壁的的容器，其特别适合容纳如此的生物制药液体，而且所述容器相当令人满意。通常，如此容器可与一个刚性支撑结构相结合，以形成一个生物制药液体容纳工具。例如，在EP 1，441，585中对此类容纳工具进行了描述。在WO2007/103917中可以找到此类容纳工具的更多示例。
为了在处理步骤或以后使用之前更好地保存生物制药液体，业已经建议将其保持在冷冻状态下。为此目的，已经提供了热处理系统(热和/或冷)，尤其是，用于冷冻容纳在容器中的生物制药液体。生物制药液体的特殊性质已导致开发出特别适合于冷冻的容器，例如，如EP 1，441，586中所述的略呈喇叭形的容器。在已知的方式中，液态的生物制药流体只能部分地填充容器，而且容器是加压的。此外，在冷冻期间，生物制药液体的体积膨胀会产生额外的压力。在冷冻之前，把气体注入容器，因此填充额外的体积。如果容器的形式是界定单独一个共同腔的袋子，以便填装生物制药液体和气体，那么该充气体积通常与顶部空间相对应。把压力保持在一定阈值以上的事实可确保容器顶端和热处理系统内壁之间有物理接触，所述热处理系统用来获得大体上均匀冷冻的生物制药产品(例如，此类热处理系统的示例，请参考WO2011/063381)。然而，冷冻可视为可选项，因为某些生物制药液体可在合理的时间段内令人满意地储存，而无需如此的处理。应注意，即使没有冷冻/解冻导致的膨胀/收缩效果，环境压力的变化也会在容器内产生额外的压力。
应该理解到，对于生物制药液体的储存应用而言，容器最好是用后即弃(一次性容器)。因此，以柔性不透气塑料为基础的容器壁像膜一样薄，以便减少塑料的用量。
为了保持相对稳定的容器尺寸，可以确保以受控制方式对内部充气体积(与生物制药液体所占用的体积互补)进行加压，例如，压力水平保持在大约100毫巴(1.45磅/平方英寸)的阈值以下，最好不超过50毫巴(0.73磅/平方英寸)。
运输期间，气体占据容器内的内部充装空间，它会因为环境压力变化而改变。如果冷冻之前或者环境压力下降之前，把用于容纳气体的内部体积装得过满，那么容器则会暴增至其最大膨胀程度。一旦达到最大膨胀程度，容器内的气体压力会响应于环境压力的下降而增加。在这个膨胀现象过程中(同样在收缩的情况下)，薄壁必须移动和弯曲。这种应力会影响容器的整体性，在极端情况下会在塑料中出现开裂的风险(而且，材料依然易碎)。这便是不想让容器壁移动并且应将其避免的原因。
发明内容
下文展示了对如权利要求表征的本发明的描述。
根据第一方面，本发明涉及一种用于制备装有生物制药液体的容器的设施，该设施包括：
-液密容器，生物制药液体和气体放在其中，所述气体占据内部充装空间，该容器包括一个气体通道开口，并且适合充装气体，在内部充装空间达到初始正压水平；
-控制模块，用于控制容器的充气；
-分析模块，用于估算充气控制参数。
该设施包括一个泵送装置，所述泵送装置用于通过迫使气体经由气体通道开口流出容器而在内部充装空间中产生负压，控制模块和泵送装置相互配合，以便根据分析模块确定的控制参数调整强制流动的持续时间。
因此，上述设施使之能够知晓在预测的可变运输条件下应该排掉的气体的量，并且还能够选择性地除去一定量的气体。例如，为预测极端的运输条件，可去除出现在预估体积中的大约40％的气体，产生负压(冷冻时，很显然，在冷冻完制药液体之后进行这次去除)。这个约为40％的阈值考虑到陆路运输时最大的高度变化。(在现有路面上)该变化不得超过3000米，代表外部压力变化约为32％。还请注意，在空运的情况下，最大高度通常在2000米至4000米之间。例如，主要的空运公司规定货运飞机的高度小于3000米：2438米(8000英尺)。通过这个约为40％的阈值产生负压完全适合空运，因为容器中的气体的量在这种情况下不足以在通常的海拔条件下产生明显的正压。
根据一个特征，控制模块适合选择性地控制穿过容器气体通道开口的释放气体的流量从而降低内部充装空间的压力水平。
因为充气控制参数代表内部充装空间，所以配置分析模块来估算这个控制参数，例如通过在内部充装空间的第一级正压和第二级正压之间监测释放气体的流量进行估算。
“代表内部充装空间”这一表述应被理解为意指与气体所占据的体积相等的参数，或者与该体积直接相关的参数(例如，当填装体积是容器内的顶部空间时，所述容器的横截面沿着垂直轴线基本不变，那么它可以是在容器上端和生物制药液体上液面之间垂直测得的高度)。
该设施能够降低正压水平。可以看到，这种类型的设施因此适合小型容器(几厘米，或更小)，也适合大型容器(至少为一百或几百升)。
根据其他特征，控制模块适合选择性地控制穿过容器气体通道开口的释放气体的流量，采用的方式是降低内部充装空间中的正压，而且，充气控制参数代表所述内部充装空间，配置分析模块，用于通过在内部充装空间的第一级正压OP1和第二级正压OP2之间监测释放气体的流量来估算所述控制参数。
根据其他特征，分析模块包括或连接到计时器，所述计时器适合确定从第一级正压OP1降到第二级正压OP2所需要的持续释放气体的时间Δt。
根据其他特征，分析模块利用下面的关系式确定内部充装空间(Vg)，其作为控制参数：
Vg＝Q/k+Vc
其中：
-Vg是气体所占据的内部体积；
-Q是体积流量常数；
-Vc是体积常数；
-K是衰变常数；
-记得利用下面的等式计算衰变常数：
-k＝-ln(OP2/OP1)/Δt
其中
-OP1是容器内的第一级正压；
-OP2是容器内的第二级正压；
-Δt是从第一级正压OP1降到第二级正压OP2所需要的持续释放气体的时间；
-Ln代表自然对数函数。
根据其他特征，该设施进一步包括多个阀门，所述阀门包括选择性地受控于控制模块并且具有下列结构的阀门：
-第一个结构，使得气体能够朝着进入的方向流入容器；以及
-第二个结构，使得气体能够朝着出去的方向从容器流出；
控制模块适合相继配置第一个结构和第二个结构，所述第一个结构使得容器能够充气达到所述内部充装空间的正压状态，所述第二个结构使得气体能够经由气体通道开口从容器漏出，至多直到在所述内部充装空间内达到压力平衡的状态。
根据其他特征，所述多个阀门包括第一进气阀以及第二放气阀，进气阀由控制模块在第一个结构中选择性地打开，而放气阀由控制模块在第二个结构中选择性地打开，所述进气阀和所述放气阀与所述气体通道开口流体地连通。
根据其他特征，泵送装置包括真空泵和第三除气阀，所述第三除气阀是所述多个阀门中的一个，当启动真空泵时，配置控制模块有选择地打开除气阀并关闭进气阀和放气阀。
根据其他特征，分析模块包括或连接到压力传感器，所述压力传感器与气体通道开口流体地连通，并且适合测量容器内的正压水平。
根据其他特征，根据前述实施例中任何一个的设施包括气体注入装置，该装置适于将气体，最好是加压的气体，在确定控制参数之前通过所述气体通道开口注入容器内。
根据其他特征，气体注入装置、泵送装置以及包括控制模块和分析模块的控制单元被纳入到用于制备容器内部的设备内。
根据其他特征，容器是柔性的和密封密闭的，所述容器包括不透气的塑料壁。
在另一方面，本发明涉及一种用于制备装有生物制药液体的密封容器的方法，一种气体占据处于初始正压水平的容器内的内部充装空间，其中，容器内的充气水平是受控的，该方法主要包括下列步骤：
b)估算代表所述内部充装空间的充气控制参数，
c)通过迫使气体流出容器而在内部充装空间中产生负压，根据所述控制参数调整强制流动的持续时间。
根据其他特征，通过以恒定流量泵送来实现强制流动，在第一时限之后和第二时限之前停止强制流动，所述第一时限对应于排放气体量等于步骤b)中确定的内部充装空间所包含的初始气体量的30％所需的时间，而所述第二时限对应于抽出气体量等于步骤b)中确定的内部充装空间所包含的初始气体量的50％所需的时间。
根据其他特征，该方法在步骤b)之前，进一步包括下面的步骤：
a)有选择地控制穿过容器气体通道开口的释放气体的流量，从而降低容器内的正压；而且，其中，步骤b)中的估算包括在内部充装空间的第一级正压OP1和第二级正压OP2之间监测释放气体的流量。
根据其他特征，通过确定从第一级正压OP1降到第二级正压OP2所需要的持续释放气体的时间Δt来估算所述控制参数。
根据其他特征，该方法在步骤a)之前，大体包括下列步骤：
-把一种气体，最好是空气或氮气，注入容器中，直到在内部充装空间中正压达到介于10毫巴和50毫巴之间；以及
-冷冻生物制药液体。
根据其他特征，当选择性地打开与气体通道开口流体地连通的放气阀时，执行步骤b)，所述放气阀保持打开，直到内部充装空间与环境之间的压力达到平衡，在步骤b)期间，对代表内部充装空间的正压水平的气体参数进行几次测量。
附图说明
现将简要说明附图中诸图。
图1是根据第一个实施例的用于制备容器的设施的一部分的透视示意图。
图2是一透视图，按照图示阐释了根据第二个实施例的用于制备一个容器的设施的一部分。
图3是一部分热处理系统的局部透视示意图。
图4是生物制药液体容器的一个选择性实施例的分解透视图。
图5是根据另一个实施例的可用于设施内的储存单元的一部分的侧面示意图。
图6是图5的前视图。
具体实施方式
下文是通过示例并参考附图对本发明几个实施例的详细说明。
如图1中可见，设施1包括装有生物制药液体B(在此处于冷冻状态)的容器2以及用于制备容器2内部的设备3。
柔性容器2包括柔性封套2，所述柔性封套界定能够容纳内容物，而且在此实际上已经容纳内容物的内部空间。
这样的容器2通常是3D袋子，其包括两个主壁，两个主壁通过两个侧围相互连接并与两个侧围相结合，它们可以平直地折叠(尤其是用于储存和运输)或者伸展和展开(用于填装内容物)，内部空间的体积至少为1升，多达3000升或更多。应该理解到，提供这个袋子的实施例只是作为阐释性示例，柔性容器也可以用不同的方式实施。如此柔性容器2的设置和构建原理是技术人员一般常识的部分，或者在其力所能及的范围之内。就一切情况而论，容器2具有一定柔韧性，由具有一定柔韧性的塑料膜制成，是单层的或者通常来说是多层的。然而，在正常使用条件下，该膜基本上是不可伸长的，所以，可视为内部空间的体积恒定不变。这是要确保，当容器被放置在刚性容纳和支撑结构中，并由其从外部支撑时，一旦容器被填充内容物，大体积的此类柔性容器2保持外部稳定性。
柔性容器2一旦被填充并处于适当位置，则具有水平放置的下部2b以及也是水平放置的上部2a。还显示了基本垂直的主轴AA，“下”、“上”、“侧”、“水平”和“垂直”这些措辞相对于该主轴应用于作为一个整体的柔性容器。由于重力作用，在热处理期间，流体、液体、浆状或部分固体内容物将主要位于柔性容器2的下部2b，而上部2a则主要含有处于压力P下的气体。
柔性容器2通常设置有端口，例如，位于柔性容器2上部2a内的进口端口21，用于容纳或引入一项产品，以便与容器2的内容物混合，出口端口22，用于从容器2排出混合的产品，以及供气端口20。
用于制备容器内部的设备3可包括普通型喂料设备3a，用于把生物制药液体B注入容器2。喂料设备3a通过灌装线31与容器2相连，所述灌装线31与容器2的进口端口21液密式流体地连通，用于把生物制药液体递送入容器2。喂料设备3a还可以具有一条排放线32，所述排放线32与容器2的出口端口22液密式流体地连通，用于从容器2排出生物制药液体。在该图1中，展示了在容器2内把出口端口22连接到容器2底部的管子32a。
容器2是柔性型的；通常容器2的端口21、22分别形成连接头。除气体通道开口20外，还可提供至少一个额外端口(在图1中未显示)，用于安装功能性设备或测量工具，例如，用于测量表明同质性、异质性或者内部空间内容物的混合性或与此相关的参数。
用于制备容器内部的设备3可供选择地包括如WO2011/063381中所述的热处理单元(在图1中未显示)，以便能够冷冻容纳在容器2中的生物制药液体B。热处理单元的空腔的形状适合容纳容器2。
总体来说，至少在待混合时，生物制药产品B是液体或糊状。只有一个液相或几个，包括最初为固态的或有一定坚固性的产品，以便与流体介质混合。这种容器2通常用于制备生物制药产品，用来储存、运输或执行一定的物理、化学或生物特性的处理，比如混合，或者生物反应器或用于冷冻/解冻的系统。
内容物或者一直是液体或糊状，或者在某一时刻或在特定时间段内是液体或糊状。例如，内容物可因为冷冻处理而处于固态，或者在解冻后处于流体态。在一个示例性实施例中，设施1具有监测生物制药液体B状态的工具，以便检测冷冻状态以及典型的完全冻结状态。
在需要冷冻时，用于制备容器内部的设备3可供选择地包括监测设备(未显示)，用于监测容器2中容纳的生物制药液体B的冷冻状态，例如，通过温度传感器和/或用于通过超声成像(如WO2012/044403中所述)监测冻结锋面的演变的装置。这种监测设备可包括一站式共同放置的或分布的多个装置，还包括用户界面，例如，用于显示测量容器2内的物理参数的结果。
在这第一个制备示例中，容器2只是部分填充了生物制药液体B，在图1中用水平虚线N按照图示显示容器2中液体的液位。借助于气体注入装置4在容器2的上头部分(虚线以上)充入气体。容器2至少具有与连接头23液密式流体地连通的气体通道开口20或端口，气体注入装置4与所述连接头23相连。连接头23在此连接到气体注入装置4的气体入口/出口线5。该气体入口/出口线5包括气体横向进给段5a，与气体横向进给段5a平行的气体输出段5b，以及共同段5c，所述共同段的一端与气体横向进给段5a和输出段5b相连，另一端通过连接头23与气体通道开口20相连。通过已知的方式，气体注入装置4包括气体源4a，例如，空气或氮气(N2)源，其与气体横向进给段5a液密式流体地连接。
可以通过压力调节系统视情况调节容器23内的气体压力P。例如，可以采用检验过滤器质量所用的系统。调节容器2内的压力防止气体压力超过预定限值(例如，100毫巴)，该预定限值会影响容器2的物理完整性。另外，把压力保持在一定限值以上的事实可确保容器2上部与热处理单元的内部之间有物理接触。例如，压力调节系统包括压力传感器6，在此其定位在与容器2内部流体地连通的位置处。
用于制备容器内部的设备3包括控制单元7，所述控制单元7适合在由气体注入装置4先前进行注入之后把气体的量调整到一定压力水平。该控制单元7可以是气体流量控制设备50的一部分。压力调节系统可成为设备50的一部分，控制单元7可与压力调节系统相配合。可被控制单元7存取的存储器8存储压力数据，并可能存储温度数据。控制单元7处理这些压力数据，并检索代表气体所占据的内部充装空间Vg的信息，从而调整容器2内剩余的气体量。控制单元7还可处理这些数据，以便在用户界面的屏幕上显示。
由控制单元7的控制模块9选择性地打开的进气阀V1设置在线路5的气体横向进给段5a上。气体横向进给段5a还可供选择地具有压力传感器4b和控制器4c，这两者适合调节从气体源4a释放到气体入口/出口线5的共同段5c的气体的压力。在气体源4a和进气阀V1之间的线路5的气体横向进给段5a上，还设置吸入阀4d。
在气体注入装置4注入期间，进气阀V1保持在打开状态。然后，根据压力传感器6检测到的压力数据，通过控制单元7或通过作为压力调节系统一部分的特定控制模块控制吸入阀4d，以便时而允许气体从气体源4a进入容器2，时而防止这样的进入。例如，所讨论的气体是空气或氮气(N2)。例如，把空气或氮气注入容器2中，直到内部充装空间Vg达到介于10毫巴和50毫巴之间的正压。“正压”的意思应被理解为是大于环境压力的压力，一般而言，环境压力可假定为等于大气压力。
在共同段5c和通向外部的出口S之间的线路5的气体输出段5b上还提供放气阀V2。根据压力传感器6检测到的压力数据，可以通过控制单元7的控制模块9来控制放气阀V2，以便时而从容器2释放气体，时而防止这样的释放。应注意，在冷冻阶段，放气阀V2允许向出口S释放气体。
参考图1，在气体输出段5d的旁路5b上设置除气阀V3，其与放气阀V2平行。这个除气阀V3通过控制单元7的控制模块9选择性地打开，在注入阶段和随后的通过无限制的气体释放而达到压力平衡的阶段，除气阀V3处于关闭状态。用于控制气体流量的设备50可具有阀门控制器50a、50b、50c，它们通过有线或无线控制线分别与阀门V1、V2、V3相连。当然，也可以把控制器4c并入设备50中。控制模块9可以协调或纳入阀门控制器50a、50b、50c。通过更改阀门V1、V2、V3的状态，允许控制容器2的充气。
在图1所示的非限制性示例中，压力传感器6适合检测容器2的上头部分所形成的空间内气体压力。例如，压力传感器6位于气体入口/出口线5中，使之能够检测共同段5c内的气体压力。压力传感器6把定期测得的压力数据传输到控制单元7的存储器8。例如，可以提供从压力传感器6延伸到控制单元7的一根有线或无线传输线6a。压力传感器6检测顶部空间内的压力，或者更普遍而言，气体所占据的内部充装空间Vg内的压力。
控制单元7在此包括分析模块10，用于估算充气控制参数。该参数用于确定要待去除的气体量。为了估算内部充装空间Vg，有必要表征通过气体通道开口20所释放的气体。还提供计时器11(例如，已知类型的计时器)，以便为控制单元7提供代表通过通道开口20和通过放气阀V2持续释放气体的特征时间的数据。压力传感器6以及使用该压力传感器6进行可能性的调节，确保把冷冻生物制药液体B之后的压力水平限制在低于预定阈值的水平，例如，100毫巴，最好小于或等于50毫巴。如果进行了调节，则压力水平通常约为35毫巴(0.51磅/平方英寸)。
在气体注入装置4注入之后以及进行可能的冷冻之后，在容器2内的压力下降期间，启动计时器11。
在制备容器2的一个特殊示例中，可提供下列步骤顺序来监测气体充装水平：经由进口21把生物制药液体B装入容器，通过气体注入装置4把气体注入容器2(可能的话，进行调节)，选择性地冷冻生物制药液体B，通过打开放气阀V2控制释放气体的流量，在该气体释放期间估算代表内部充装空间Vg的控制参数，以及通过从容器2提取气体(强制流动)而产生负压，记得根据控制参数来调整持续提取的时间。
参考图1，可见，泵送装置40安装在旁路5d上，以便当除气阀V3处于打开状态，而放气阀V2处于关闭状态时，通过迫使气体流出容器2而在内部充装空间Vg中产生负压，因此，把气体运动到出口S。下面的表1阐释了在制备容器2的情景下控制阀门V1、V2、V3和4d的一个示例。
表1
*在适当的情况下，在注入阶段，如果对容器2进行压力调节，则可临时关闭吸入阀4d。
当除气阀V3处于打开状态时，泵送装置40以流量F提取气体，所述流量F可以是恒定的，例如大约每分钟8升。为此，泵送装置40通常包括真空泵60或在共同段5c内产生负压的类似设备。该泵送装置40可以与控制模块9配合，以便根据分析模块10确定的控制参数调整强制流动的持续时间。可以在用户界面提供对真空泵60的控制，例如，根据容器2的最大容量设置真空泵60的流量(例如，认为小于或等于1升每分钟的流量对于小于或约等于2升的最大容量而言是足够的)。
因此，可以理解，在图1的非限制性示例中，多个阀门(只有三个阀门V1-V3可见)或者处于允许气体朝进入的方向流动的第一结构，或者处于允许气体朝出去的方向流动的第二结构。尽管这个示例显示了气体流动使用同气体通道开口20，当然，也可以考虑采用两个单独开口的单向流动。然而，气体流动利用单独开口被认为是有利的，究其原因是在容器2的设计中且与其它设施的连接中包括简单性。
下面描述一个详细的非限制性示例，涉及到在从内部充装空间Vg除去40％的气态材料的情况下，调节除气，直到达到理想的负压水平。负压一词也是相对于环境压力使用的。
在图1所示的最大容量为119升的容器2中，例如，测得的惰性气体或空气的正压水平为35毫巴。填充液位N不能精确地知道，填充液位N通常可以两种情形之间变化：一种是只有25升液态生物制药液体B的低填充液位(固态时为27升)的相当极端的情况，另一种是高于100升的填充液位(假定101升液态生物制药液体B的体积通常在固体时为110升)。换言之，气体在顶部空间占据的内部充装空间Vg可以在9升和92升之间变化。
为了确定内部充装空间Vg，预先为控制单元7配置第一级正压OP1和第二级正压OP2，例如通过用户界面配置。在这个示例中，输入的参数选择如下：
-OP1＝20毫巴(把等级预置在1-50毫巴的范围)；
-OP2＝5毫巴(把等级预置在1-50毫巴的范围)。
可以考虑与气体入口/出口线5的尺寸相关以及与容器2的不变尺寸特征相关的其他参数。对这些附加参数的调整将不在此详细描述。
停用压力调节系统。打开放气阀V2。
由计时器11确定压力传感器6在检测到第一级正压OP1和检测到第二级正压OP2之间需要持续释放气体的时间Δt。应该理解到，压力传感器6可以得到紧密结合在一起的气体参数的几个测量值，气体参数代表内部充装空间Vg内的压力水平，几个输出信号或连续的输出信号，通常由压力传感器6把所述信号发送到控制单元7。例如，开始操作计时器11取决于由控制单元7接收的表示检测到第一级正压OP1的信号，而停止操作计时器11则取决于由控制单元7接收的表示检测到第二级正压OP2的信号。
在当前示例中，持续释放气体的时间Δt是50秒。在控制单元7的一个实施例中，提供一种算法，通过如上所述的输入参数以及通过这个续释放气体的时间Δt，计算内部充装空间Vg或者同等的控制参数。例如，执行这种算法的程序储存在存储器8中，并且由分析模块10激活。控制参数经由分析模块10能够确定一项设置，可由控制模块9来考虑这项设置，用于泵送气体。该算法可执行两个连续的计算步骤：
-根据下面的等式计算衰变常数k，其表示释放气体的流量的特性：
k＝-ln(OP2/OP1)/Δt
其中，ln是自然对数函数。
-采用下面的关系式计算内部充装空间V2：
Vg＝Q/k+Vc
其中，Q是体积流量常数，Vc是体积常数，这两个常数Q和Vc是用实验方法通过实验确定的，在所述试实验中，在预先校准过程中，已经知道了类似容器2的内部体积Vg。参数Vg和倒数1/k被视为上述线性回归的输入值，我们用实验方法得到作为输出值的常数Q和Vc。这个关系式与能够通过通道开口20并经由放气阀V2释放气体的物理气体流动模型相对应。
两个常数Q和Vc可具体取决于设施1的尺寸和/或取决于容器2的生物制药液体B填充参数，可将其视为不变。对于与体积相关的，通过简单线性回归得到的该关系式，常数Q是斜率或梯度(称为“体积估计量斜率”)，而常数Vc是截距(称为“体积估计量截距”)。
在实验条件下，其中，求得常数Q的值为0.288升/秒(17.28升/分钟)，求得常数Vc的值为5.066升，对于由控制单元7确定的持续释放气体的时间Δt为50秒的上述情形，从20毫巴过渡到5毫巴，通过算法计算产生的k值如下：
k＝-ln(5/20)/50＝0.00277s-1
然后，采用下面的算法估算内部充装空间Vg的值为15.5升，考虑到如上所示的常数Q和Vc的值：
Vg＝0.288/0.0277+5.066
当控制单元7具有如此的控制参数时，然后可以在控制气体在气体通道开口20和出口S之间强制流动时允许利用控制参数。例如，该强制流动是在泵送装置40处按照恒定流量F通过泵送达到的，并考虑到控制参数在内的所需时间段内实现强制流动。在一个示例性实施例中，在第一时限之后和第二时限之前停止强制流动，所述第一时限与释放等于由控制单元7确定的内部充装空间Vg所包含的初始气体量的30％的气体量所需的时间相对应，所述第二时限与释放等于由控制单元7确定的该初始气体量的50％d气体量所需的时间相对应。采用与40％气体量相对应的目标，可以根据泵送时的流量F简单地计算理想的持续时间。对于8升/分钟的流量，我们得到：
理想的持续时间＝Vg/F x40/100＝15.5/8x 0.4＝0.78分钟＝47秒
因为在容器2制备方法的正常操作条件下，温度变化是可以忽略的，所以假设恒温的情况下执行这个类型的计算，所述计算可以与算法的补充计算步骤相对应。泵送之后，可以把容器2与设施的其余部分脱离，用已知的方式紧密地密封端口20-22(所述端口可包括止回阀或防回流阀或其它类似的密封系统)。
理想的持续时间直接与目标百分比成比例，在此为40％。认为去除约40％的气体是适合极端压力变化条件的一个很好的折中方案，尤其是因高度变化导致的压力变化条件。由密封容器2的高度增加约3000-4000米导致的环境压力变化因此可以有利地被如上所述制备的容器2中的初始负压吸收。
自由释放气体的动作(趋向于与周围压力相平衡的压力级)以及随后选择性地去除预期的一部分剩余气体，不仅仅在通过预先冷冻制备容器的情况下是有利的。实际上，对于在需要气体增压的条件下的某些反应性液体而言(例如，在暴露于空气时，具有反应性)，在装运之前从内部充装空间Vg去除一部分气体也是可取的。
作为选择，可以在冷冻容器内容物的过程中确定充气控制参数。在这个实施例中，在冷冻过程中，压力传感器6随着时间推移有规律地测量容器2内的压力。注意，在目前这种情况下，我们认为容器在整个冷冻过程中是封闭的。
当气体材料的量不变时，可以采用与气体体积和测得的压力相关的定律。例如，可以采用理想的气体定律，当然，更为复杂的定律也可以。作为一个例证，关于理想气体定律，根据压力P，把体积V写作：V＝kg/P，其中，认为kg不随时间变化。具体而言，kg＝nRT，其中，T是温度，认为在冷冻期间温度基本不变，n是气体的摩尔数，R是气体常数。
因此，体积随时间的变化写作dV/dt＝kg.d(1/P)/dt，其中，1/P表示压力倒数函数，d(1/P)/dt表示该函数对时间的导函数，dV/dt表示体积对时间的导函数。
因此，通过随时间测量数值P，分析模块10可以确定随时间的函数1/P，及其导函数。可以通过适当的过滤器过滤所述导函数，以消除一定的测量噪声。对时间积分过滤后的导函数能够确定在冷冻过程中气体体积的变化。气体体积的这种变化可以用作控制参数，以确定泵送特征。例如，通过积分随时间的这条曲线，可以确定冷冻过程之后的气体体积。
现将参照图2描述带有另一种类型容器2的、特别适合热处理的设施。
在此，用于生物制药用途的储存单元具有柔性容器2，其容纳在刚性容纳和支撑结构30之中，并由刚性容纳和支撑结构30在外部支撑。柔性容器2包括柔性封套25，所述柔性封套界定内部空间，所述内部空间能够容纳内容物，而且在此实际上已经容纳了内容物。
比如可以结合图3的系统使用的这种容器2，通常是3D袋子，其内部空间的体积可能至少为50升，多达3000升或更多。这种3D袋子在WO00/04131A1中有所描述，或者市场上可以买到3D旗下品牌。也存在体积更小的容器，比如图4所示的容器。
柔性容器2通常具有与第一个实施例相似的端口，例如，位于上部2a的用于引入待与容器2的内容物混合的产品的进口端口21、用于从容器2排放混合产品的出口端口22、气体通道开口或端口20，以及在适当的情况下用于安装功能性设备或测量工具的端口20'，例如，用于测量表明同质性、异质性或者内部空间内容物的混合性或与此相关的参数。
应理解，可以通过与参考图1所述方式相似的方式进行容器2内部的制备。图2所示的控制单元7因此可以与图1所示的单元相似，或者在功能上与其完全相同，用以调整气体的去除，直到达到理想的压力级。因此，不在重复关于气体注入装置4、阀门V1-V3和泵送装置40的描述，应理解到控制参数的估算与上文已经描述的估算相同或相似。因此，对于这第二个实施例，下面将仅描述具体涉及到生物制药液体B的储存单元的设计细节。
参考图2，如此处所示，刚性容纳和支撑结构30通常包括水平设置的下部底壁30a和垂直设置的侧壁33以及位于上部、用于插入和除去柔性容器2的开口34。刚性容纳和支撑结构30界定内部空间35，穿过开口34可以进入内部空间35。该空间35容纳并从外部支撑柔性容器2，以使其柔性封套25的下部2b和侧部2c压在底壁30a和侧壁33的内表面上。另外，刚性容纳和支撑结构30通常具有孔洞36，所述孔洞能够与柔性容器2的端口配合。在适当的情况下，刚性容纳和支撑结构24还包括适合应用到柔性容器2的上部2a上的抑制工具37。
例如，抑制工具37可包括抑制皮瓣39，所述抑制皮瓣在图2所示的打开位置和关闭位置之间通过铰链39a在侧壁33上枢转，皮瓣39在所述关闭位置大体上水平地延伸，并且被锁定，以便把容器2保持在内部空间35内。皮瓣39包括插槽，所述插槽包含提供进入端口20-22和20'通路的孔洞36。
设计和执行这种(容纳和支撑柔性容器2的)刚性储存单元的原则是技术人员的常识，或者在其力所能及的范围之内。就所有情况而言，刚性容纳和支撑结构30是刚性的，而且构成支撑柔性容器2的固定的不可变形的部分。当然，储存单元可以被运输，而且可能拆解或折叠。
作为选择，如图3所示，可以用刚性容器55代替这种刚性结构30，所述刚性容器55上端打开，并且界定空腔55a。这对于尺寸较小的容器尤其如此，容纳几升左右(1-5升)而且更易于搬运。在这种情况下，容器2可以放在刚性容器55内，进行搬运操作。
图3显示了这样的容器55，特别适合容纳如上所述的装有生物制药液体B的容器2。容器55包括界定空腔55a的主体56。主体56包括从打开的上端延伸到下底的内壁41。内壁41界定容器2的接触表面。主体56还包括在内壁41上端处从上端向下延伸的外壁42。内壁41和外壁42在两者之间界定多个口袋43，所述口袋43是在内壁41和外壁42之间从上到下延伸的空腔。例如，其可以这样设置：内壁41大体上扁平地放置在空腔55a的每个纵向侧面上，外壁42在该同一侧上具有规则的开槽轮廓，两条槽与内壁41共同界定口袋43。
参考图3，进行冷冻操作的热处理单元可包括置物台44，容器55放在所述置物台上。例如，可以把容器55机械固定到置物台44上。例如，容器55和置物台44具有相互配合的互补形状。在所示的示例中，置物台44包括在其上表面46内的凹槽45。容器55包括插入凹槽45内的凸出部分47。例如，凸出部分47设置在外壁42的每个狭窄侧表面上。因此，把凸出部分47插入在置物台47的上表面46中形成的凹槽45内，而口袋43的底部则靠在这个上表面46上。
在此，我们描述了容纳容器55的置物台44。如图3中可见，置物台44可以容纳几个容器55，例如，容器55在置物台44上彼此临近放置。换言之，热处理单元可以对多个容器2同时进行热处理。
因此，可以采用进入口袋43的敷料器元件，按照WO2011/063381中所述执行热处理过程，容器2已经先前放在容器55中。一定时间过后，一旦完成热处理，则可以按照与将其插入相反的方法取出敷料器元件。
本发明在上文中对容器2和制备设备3的特殊实施例进行了描述。然而，本发明不限于这些实施例。作为选择，可以采用其他类型的容器和/或其它类型的制备工具。
例如，在一个特殊实施例中，容器2可以是刚性的或不可变形的，至少封闭生物制药液体B主要部分的那一部分如此。容器2顶部空间内的至少压力级可以用作宏观控制参数，无需具体确定气体所占据的内部充装空间Vg。在另一个特殊实施例中，容器2的封套25是可延长的。把容器2的顶部空间内的压力与封套25的体积相结合的参数可以用做控制参数。
图4显示了生物制药液体B储存单元的另一个示例性实施例。与前述实施例一样，容器2包括封套和结构30。在此，结构30是由可以组装在一起的两个单独部分73和74构成的，容器2设置在两个部分73和74之间。在这个示例中，每个部分73都是贝壳形式，所述贝壳构成分别界定中心开口75、76的框架，容器2穿过所述中心开口突出出来。容器2的头部具有用于灌装54a和排放54b的两条管线，所述两条管线设置在形成贝壳的两个部分73和74之间，并受其保护。在这个示例中未显示气体入口/出口管线5，但是可将其平行地设置。柔性容器2的底部可具有端口77，局部温度传感器或任何其它所需仪器可以安装在此。
图5和图6分别通过侧视图和前视图显示了还有另一个选择性实施例。在这个实施例中，与前述示例不同的一个区别是，热处理设施的容器55在横断面视图中的形状是沿着垂直轴线朝着向上的方向稍微向外张开的。储存单元可具有适合容器这个形式的形状。具体而言，容器2的上部宽度大于下部宽度。另外，如图6中可见，热处理设施的容器55在正交的横断面视图中的形状也可以沿着垂直轴线朝着向上的方向稍微向外张开。储存单元的形状适合容器的这个形式。具体而言，在该视图中，容器2的上部宽度也大于下部宽度。储存单元的结构30适合容器2的形状。这种喇叭形的优点是，在冷处理期间，在流体从液态过渡到固态的过程中如何展开冻结锋面可以得到更好的控制。
通过调整气体所占据的内部充装空间Vg内的负压来制备容器的一个优点是，无需知道生物制药液体的质量、密度或体积。因此该制备方法使得包装可带有足够的压力，以便可靠的预测(无需操作人员对容器2进行人工干预)可能出现的压力变化，包括在海运条件下预测最为极端变化的可能性。

Claims (16)

1.一种用于制备装有生物制药液体的容器的设施(1)，该设施包括：
-液密容器(2)，生物制药液体(B)和气体放在所述液密容器中，所述气体占据内部充装空间(Vg)，该容器包括气体通道开口(20)，并且适合充装气体以在所述内部充装空间(Vg)中达到介于10毫巴和50毫巴之间的初始正压水平；
-控制模块(9)，其用于控制所述容器(2)的充气，所述气体是空气或者氮气；
-分析模块(10)，其用于估算充气控制参数；
其特征在于，该设施包括泵送装置(40)，所述泵送装置用于通过迫使所述气体经由所述气体通道开口(20)流出所述容器(2)而在所述内部充装空间(Vg)中产生负压，所述控制模块(9)和所述泵送装置(40)相互配合，以便根据所述分析模块(10)确定的控制参数来调整被迫流动的持续时间；
以及其中所述生物制药液体被冷冻。
2.根据权利要求1所述的设施，其特征在于，所述控制模块(9)适于选择性地控制穿过所述容器(2)的所述气体通道开口(20)的释放气体的流量，从而降低所述内部充装空间(Vg)内的压力水平，以及，所述充气控制参数代表所述内部充装空间(Vg)，所述分析模块(10)被配置成通过监测在所述内部充装空间内的第一级正压OP1和第二级正压OP2之间释放气体的流量来估算所述控制参数。
3.根据权利要求2所述的设施，其特征在于，所述分析模块包括或连接到计时器，所述计时器适合确定从所述第一级正压OP1降到所述第二级正压OP2所需要的释放气体的持续时间Δt。
4.根据权利要求2所述的设施，其特征在于，所述分析模块(10)利用下面的关系式确定内部充装空间(Vg)，其作为一个控制参数：
Vg＝Q/k+Vc
其中：
-Vg是气体所占据的内部充装空间；
-Q是体积流量常数；
-Vc是体积常数；
-K是衰变常数；
-已知利用下面的等式计算衰变常数：
-k＝-ln(OP2/OP1)/Δt
其中
-OP1是容器内的第一级正压；
-OP2是容器内的第二级正压；
-Δt是从第一级正压OP1降到第二级正压OP2所需要的释放气体的持续时间；
-ln代表自然对数函数。
5.根据权利要求1所述的设施，进一步包括多个阀门(V1、V2、V3)，所述阀门(V1、V2、V3)包括选择性地受控于所述控制模块(9)的阀门并且具有：
-第一个结构，其使得气体能够朝着进入的方向流入所述容器(2)；以及
-第二个结构，其使得气体能够朝着出去的方向从所述容器(2)流出；
所述控制模块(9)适合相继配置第一个结构和第二个结构，其中，所述第一个结构使得所述容器(2)能够充气达到所述内部充装空间(Vg)内的正压状态，所述第二个结构使得气体能够经由气体通道开口(20)从所述容器(2)漏出，至多直到在所述内部充装空间(V)内达到压力平衡的状态。
6.根据权利要求5所述的设施，其特征在于，所述多个阀门(V1、V2、V3)包括由所述控制模块(9)在所述第一个结构中选择性地打开的第一进气阀(V1)以及由控制模块(9)在第二个结构中选择性地打开的第二放气阀(V2)，所述进气阀和所述放气阀与所述气体通道开口(20)流体地连通。
7.根据权利要求5所述的设施，其特征在于，所述泵送装置(40)包括真空泵(60)和第三除气阀(V3)，所述第三除气阀是所述多个阀门(V1、V2、V3)中的一个，当启动所述真空泵(60)时，所述控制模块(9)被配置成用于有选择地打开除气阀(V3)并关闭进气阀(V1)和放气阀(V2)。
8.根据权利要求1所述的设施，其特征在于，所述分析模块(10)包括或连接到压力传感器(6)，所述压力传感器与所述气体通道开口(20)流体地连通，并且适于测量所述容器(2)内的正压水平。
9.根据权利要求1所述设施，包括气体注入装置(4)，其适于将气体，在确定控制参数之前通过所述气体通道开口(20)，注入所述容器(2)内。
10.根据权利要求9所述的设施，其特征在于，所述气体注入装置(4)、所述泵送装置(40)以及控制单元(7)纳入到设备(3)内用于制备容器内部，所述控制单元(7)包括所述控制模块(9)和所述分析模块(10)。
11.根据权利要求1所述的设施，其特征在于，所述容器(2)是柔性的并且密封地密闭的，所述容器包括不透气的塑料壁。
12.用于制备装有生物制药液体(B)的密封容器(2)的方法，气体占据处于初始正压水平的容器内的内部充装空间(Vg)，其中，容器内的充气水平是受控的，该方法主要包括下列步骤：
a)把气体，所述气体是空气或氮气，注入所述容器(2)中，直到在所述内部充装空间(Vg)内达到介于10毫巴和50毫巴之间的正压，以及冷冻生物制药液体，
c)估算代表所述内部充装空间(Vg)的充气控制参数，
d)通过迫使气体流出所述容器(2)而在所述内部充装空间(Vg)中产生负压，根据所述控制参数调整被迫流动的持续时间。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，通过以恒定流量泵送来实现被迫流动，在第一时限之后和第二时限之前停止被迫流动，其中，所述第一时限相当于排放步骤c)中确定的内部充装空间(Vg)中所包含的初始气体量的30％的气体量所需的时间，所述第二时限相当于抽出步骤c)中确定的内部充装空间(Vg)中所包含的初始气体量的50％的抽出气体量所需的时间。
14.根据权利要求12所述的方法，在步骤c)之前，进一步包括下面的步骤：b)选择性地控制穿过所述容器的气体通道开口(20)的释放气体的流量，从而降低所述容器(2)内的正压；且其中，步骤c)中的估算包括监测在所述内部充装空间中的第一级正压OP1和第二级正压OP2之间释放气体的流量。
15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，通过确定从所述第一级正压OP1降到所述第二级正压OP2所需要的释放气体的持续时间Δt来估算所述控制参数。
16.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，当与所述气体通道开口(20)流体地连通的放气阀(V2)选择性地打开时，执行步骤c)，所述放气阀(V2)保持打开，直到所述内部充装空间(Vg)与环境之间的压力达到平衡为止，在步骤c)期间，对代表所述内部充装空间内的正压水平的气体参数进行几次测量。
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