CN105193829A - 含有环磷酰胺的组合物及其在制备抗乳腺癌药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含有环磷酰胺的药物组合物及其在制备抗乳腺癌药物中的应用。该药物组合物可以是口服制剂，如片剂、胶囊剂、干混悬剂、滴丸或颗粒剂；也可以是注射制剂，如注射液或注射用冻干粉针剂。本发明采用环磷酰胺联合酒石酸唑吡坦作为活性成分具有增效减毒作用，可以增加雌激素受体阴性乳腺癌患者的癌细胞对环磷酰胺的敏感性，同时降低了药物的毒副作用。

Description

含有环磷酰胺的组合物及其在制备抗乳腺癌药物中的应用

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体而言，涉及一种含有环磷酰胺的药物组合物及其在制备抗乳腺癌药物中的应用。

背景技术

女性乳腺是由皮肤、纤维组织、乳腺腺体和脂肪组成的，乳腺癌是发生在乳腺腺上皮组织的恶性肿瘤。乳腺癌中99％发生在女性，男性仅占1％。乳腺并不是维持人体生命活动的重要器官，原位乳腺癌并不致命；但由于乳腺癌细胞丧失了正常细胞的特性，细胞之间连接松散，容易脱落。癌细胞一旦脱落，游离的癌细胞可以随血液或淋巴液播散全身，形成转移，危及生命。全球乳腺癌发病率自20世纪70年代末开始一直呈上升趋势。美国8名妇女一生中就会有1人患乳腺癌。中国不是乳腺癌的高发国家，但不宜乐观，近年我国乳腺癌发病率的增长速度却高出高发国家1～2个百分点。据国家癌症中心和卫生部疾病预防控制局2012年公布的2009年乳腺癌发病数据显示：全国肿瘤登记地区乳腺癌发病率位居女性恶性肿瘤的第1位，女性乳腺癌发病率(粗率)全国合计为42.55/10万，城市为51.91/10万，农村为23.12/10万。

乳腺癌是世界上女性最常见的癌症，随着工业化和城市化的进程，以及早期检查的大量开展，我国乳腺癌发生率(发现率)在快速增加中。近年来，随着肿瘤基因组学学和分子药理学的飞速发展，新型抗肿瘤药物的研发取得了不错的成果，但由于新药研发投入大，周期长等瓶颈无法克服，以及肿瘤个体遗传变异大等特征，导致许多传统抗肿瘤药物效果不佳，以及新药价格昂贵，副作用未明。

发明内容

鉴于新药研发投入大、周期长，本发明的目的在于通过对传统抗癌药物进行深入研究，提供一种使用低剂量环磷酰胺抗乳腺癌的药物组合物。

环磷酰胺为临床常用的广谱抗肿瘤药物，由于其对造血系统和免疫系统的毒副作用较强使其临床应用受到了一定的限制。为了发挥环磷酰胺的抗肿瘤功效，同时降低其毒副作用，经过大量动物实验研究，本发明的发明人提出了将环磷酰胺和酒石酸唑吡坦制备成药物组合物，并筛选出了前后两者的最佳剂量配比，在药效学试验中显示出意想不到的效果。

本发明人创造性地将环磷酰胺和酒石酸唑吡坦联合制备成药物组合物用于治疗乳腺癌，通过大量临床前试验研究，另本发明人意想不到的是，低剂量的环磷酰胺和酒石酸唑吡坦的联合应用表现出了惊人的抗乳腺癌的协同作用。

具体地，本发明的目的是这样实现的：一种抗乳腺癌的药物组合物，所述的药物组合物中活性成分包含环磷酰胺和酒石酸唑吡坦，环磷酰胺和酒石酸唑吡坦的重量比为10-50：1。

为了节约成本或达到更好的技术效果，本发明的目的还可以这样实现：如上所述抗乳腺癌的药物组合物，其中活性成分由重量比为10-50：1的环磷酰胺和酒石酸唑吡坦组成。

进一步优选地，如上所述抗乳腺癌的药物组合物，其中活性成分由重量比为20-25：1的环磷酰胺和酒石酸唑吡坦组成。在本发明的一个最优选的实施例中，所述抗乳腺癌的药物组合物中活性成分由重量比为20：1的环磷酰胺和酒石酸唑吡坦组成。

本发明所述抗乳腺癌的药物组合物可以是口服制剂，其可选自片剂、胶囊剂、干混悬剂、滴丸和颗粒剂中的一种；也可以是注射制剂，其可选自注射液或注射用冻干粉针剂。

显然，由于环磷酰胺和酒石酸唑吡坦均可以通过胃肠道以较快的速度吸收并发挥生物活性，因此本发明的药物组合物优选为口服制剂。药物单位制剂可以是常规的制剂工艺制成药剂学可接受的任意常规口服剂型，例如片剂、颗粒剂、胶囊剂、干混悬剂、滴丸。为使上述剂型能够实现，需在制备这些剂型时加入药学可接受的辅料，例如：填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂等。填充剂包括：淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂包括：淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠等；润滑剂包括：硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；助悬剂包括：聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等；粘合剂包括，淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等；甜味剂包括：糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矫味剂包括甜味剂及各种香精。

需要说明的是，环磷酰胺联合其他化疗药物虽可提高抗肿瘤的疗效，但却很少表现出协同作用，而且会增加药物毒性。本发明人采用雌激素受体阴性小鼠乳腺癌4T1观察了环磷酰胺/酒石酸唑吡坦的治疗作用，结果显示酒石酸唑吡坦显示了较为明显的肺转移结节抑制作用，但肿瘤增殖的抑制效果不显著，而当酒石酸唑吡联合环磷酰胺一起用药时，其抑瘤率和肺转移结节抑制效果大幅度上升，较单纯环磷酰胺化疗组高，且有统计学意义。以上结果说明酒石酸唑吡与环磷酰胺联用后在抗乳腺癌方面具有一定的协同作用。

基于上述研究成果并结合本领域技术人员的普通技术知识，本发明的第二个目的在于提供一种医药新用途，即环磷酰胺与酒石酸唑吡坦组成的活性成分组合物在制备抗乳腺癌的药物中的应用。

与现有技术相比，本发明的药物组合物采用环磷酰胺联合酒石酸唑吡坦作为活性成分具有增效减毒作用，可以增加雌激素受体阴性乳腺癌患者的癌细胞对环磷酰胺的敏感性，获得了抗乳腺癌的协同作用。另外，环磷酰胺或酒石酸唑吡的剂量都是单独用药组的一半，但是抑瘤效果更明显，说明联合治疗比单一治疗更有效，而且酒石酸唑吡联合环磷酰胺在减少环磷酰胺剂量的情况下疗效反而大幅度增加，从而使环磷酰胺的毒副作用大大降低。

具体实施方式

以下通过动物试验例的形式对本发明的技术方案再作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

实施例1：药物对乳腺癌移植瘤的疗效研究

BALB/c小鼠，雌性，体质量18～22g。取接种4T1乳腺癌瘤株2周并生长良好的小鼠4T1乳腺癌组织，用生理盐水研磨制备成5×10⁶个细胞/ml悬液，以0.1ml/只接种于32只雌性BALB/c小鼠的第二乳房脂肪垫下。接种后1周将小鼠按体重分为4组，每组8只，即模型对照组:每天2次灌胃生理盐水；唑吡坦组:每天灌胃酒石酸唑吡坦1mg/kg体重，2次/d；环磷酰胺组:每天灌胃环磷酰胺20mg/kg体重，2次/d；联合治疗组:每天灌胃酒石酸唑吡坦0.5mg/kg+环磷酰胺10mg/kg体重，2次/d。每天上午9:00和下午5:00给药，各组灌胃容积均为0.2ml/10g体重，连续给药2周。

治疗第0、3、7、10、14d末，用游标卡尺测肿瘤直径，按公式计算肿瘤体积，肿瘤体积(mm³)=(肿瘤长度×肿瘤宽度×肿瘤厚度)，并每周监测小鼠体重、摄食量、饮水量变化判断药物治疗相关毒性。全程治疗结束第2天，处死剥瘤称重，并用10倍放大镜检测肺部各叶肿瘤转移结节数。

酒石酸唑吡坦联合环磷酰胺协同阻止小鼠乳腺癌发展:环磷酰胺单独用药对乳腺癌原位肿瘤生长的抑制率仅22.6%，且小鼠体重下降明显，饮食和饮水量均减少；酒石酸唑吡坦单独应用虽然小鼠饮食和饮水量良好，但肿瘤生长无明显减缓，抑制率仅5.2%；而酒石酸唑吡坦联合环磷酰胺能明显抑制小鼠乳腺癌发展，对原位肿瘤的生长抑制率51.6%，对肺转移结节抑制达66.7%，同时增加荷瘤小鼠摄食量及饮水量，阻止环磷酰胺单独使用引起的荷瘤小鼠体重下降，具体实验统计结果见表1和表2。

表1治疗结束后各组小鼠原位肿瘤质量和肺转移结节数量比较

与模型组比较，^*P＜0.05；与模型组比较，^**P＜0.01。

表2治疗期间各组小鼠肿瘤体积比较（mm³）

与同日模型组比较，^*P＜0.05；与同日模型组比较，^**P＜0.01。

Claims (6)

1.一种抗乳腺癌的药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物中活性成分包含环磷酰胺和酒石酸唑吡坦，环磷酰胺和酒石酸唑吡坦的重量比为10-50：1。

2.根据权利要求1所述抗乳腺癌的药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物中活性成分由重量比为10-50：1的环磷酰胺和酒石酸唑吡坦组成。

3.根据权利要求2所述抗乳腺癌的药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物中活性成分由重量比为20-25：1的环磷酰胺和酒石酸唑吡坦组成。

4.根据权利要求1-3任一项所述抗乳腺癌的药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物是口服制剂，选自片剂、胶囊剂、干混悬剂、滴丸和颗粒剂中的一种。

5.根据权利要求4所述抗乳腺癌的药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物是注射制剂，选自注射液或注射用冻干粉针剂。

6.环磷酰胺与酒石酸唑吡坦组成的活性成分组合物在制备抗乳腺癌的药物中的应用。