CN105168888B - 一种用于治疗分子靶向药物所致皮疹的中药组合物及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种用于治疗分子靶向药物所致皮疹的中药组合物，该中药组合物的有效成分是由如下重量配比的原料药制成的：白鲜皮10‑14份、金银花8‑10份、海桐皮10‑14份、豨莶草10‑14份、玉竹8‑10份。该中药组合物对于非小细胞肺癌患者使用分子靶向药物时导致的皮疹具有显著的治疗效果。

Description

一种用于治疗分子靶向药物所致皮疹的中药组合物及其用途

技术领域

本发明涉及一种用于治疗分子靶向药物所致皮疹的中药组合物及其用途，属于中医药领域。

背景技术

肺癌是影响我国国民健康的主要肿瘤之一，据2012年《肿瘤登记年报》数据统计，我国肺癌发病率53.57/10万，死亡率45.57/10万，排名恶性肿瘤发病率、死亡率首位。其中，非小细胞肺癌(NSCLC)病例约占所有肺癌病例的80％～85％，约75％的患者发现时已处于中晚期，5年生存率很低。

目前除手术、化疗、放疗三大常规治疗手段之外，靶向治疗已将非小细胞肺癌治疗推向了一个前所未有的新阶段。在恶性肿瘤靶向治疗药物中，表皮生长因子受体阻断剂(epidermal growth factor receptor inhibitors，EGFRIs)已被证实为治疗非小细胞肺癌的有效药物。尤其是靶向治疗非小细胞肺癌的表皮生长因子受体(epidermal growthfactor receptor,EGFR)的酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors,TKI),如吉非替尼(Gefitinib，Iressa易瑞沙)、厄洛替尼(Erlotinib，Tarceva特罗凯)、以及埃克替尼(Icotinib，Conmana，凯美纳)已广泛应用于国内临床。

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)可抑制与EGFR相关的细胞内酪氨酸激酶的磷酸化，而影响表皮生长因子的信号转导。EGFR-TKI治疗EGFR突变的晚期非小细胞肺癌疗效明显，有效率高达70％左右。这些分子靶向药物具有较好的选择性，能减少对正常组织的损伤，但其依然存在一定的不良反应，主要为皮疹和腹泻，尤其是皮疹，发生率更高，其中吉非替尼发生率41.4％～79.7％，厄洛替尼发生率50％～100％，埃克替尼发生率61.7％～82％。皮疹多会干扰正常治疗，影响患者生活质量，严重者甚至被迫停药影响疗效。

目前对于分子靶向药物所致皮疹的治疗刚刚起步，尚处于探索阶段，西医最常用的治疗方法包括局部使用抗生素、类固醇激素、维生素乳油、口服抗生素、免疫调节剂等，由于该类皮疹发生机制不同，故简单套用寻常皮肤病的治疗方法往往疗效不佳，副反应较重。而中医药可在这方面发挥特效。

发明内容

本发明的目的是提供一种中药组合物，该组合物可以用于治疗分子靶向药物所致皮疹，该发明目的是通过如下技术方案实现的。

本发明所述用于治疗分子靶向药物所致皮疹的中药组合物，其有效成分是由如下重量配比的原料药制成的：白鲜皮10-14份、金银花8-10份、海桐皮10-14份、豨莶草10-14份、玉竹8-10份。

确切的，所述原料药的重量配比为：白鲜皮12份、金银花9份、海桐皮12份、豨莶草12份、玉竹9份。

其中，海桐皮为豆科乔木刺桐Erythrina indica Lam.的树皮或根皮，四季可采，晒干即得。具有祛风湿，舒筋通络之功效，可用于风湿麻木、腰腿筋骨疼痛、跌打损伤，外用治各种顽癣。其他各药均为国家药典标准药材。

本方以白鲜皮为君，清热燥湿、解毒祛风止痒；臣以金银花，助君药疏散在表之风热，兼有清热解毒之功；海桐皮、豨莶草祛风除湿而止痒；佐以玉竹养阴润燥，全方共奏祛风除湿、清热解毒、滋阴止痒之功。本方除了对一般皮疹具有治疗作用外，对药物性皮疹，尤其是肿瘤分子靶向药物所致皮肤瘙痒、皮疹等症也具有显著的治疗效果。

有益效果

为了证明本发明药物的效果，发明人进行了临床研究对比研究，以下是研究的主要内容。

临床资料

1.病例来源：2013年9月至2014年1月中国中医科学院广安门医院肿瘤科门诊及病房患者。

诊断标准

1.中医诊断标准：参照专家意见和以下标准拟定了非小细胞肺癌的中医证候要素标准，如下：

《中医证候规范》，邓铁涛，广东科技出版社，1996年8月第一版

《实用中医诊断学》，邓铁涛，人民卫生出版社，2004年11月

《中医诊断学》，吴承玉，中国中医药出版社，2004年1月

《肿瘤治验集要》，周岱翰，广东高等教育出版社，1997：134～141

《中药新药临床研究指导原则(试行)》，中国医药科技出版社，2002年

《中华人民共和国国家标准·中医临床诊疗术语证候部分》

《上海市中医病证诊疗常规》，上海市卫生局

《中医证候辨治规范》，冷方南

《中医病证诊断疗效标准》，中医药管理局

《中医肿瘤诊疗指南》待出版，人民卫生出版社

2.西医诊断标准：

符合《临床诊疗指南·肿瘤分册》[中华医学会编著.临床诊疗指南·肿瘤分册.北京：人民卫生出版社，2005：99-107]中非小细胞肺癌的诊断标准，按AJCC 7th edition标准进行分期。

3.皮疹分级标准：

采用NCI-CTCAE3.0版本(2006年8月9日)的标准，将普通型皮疹或痤疮样皮疹作为单独分类，具体如下：

1级：无症状的斑疹或丘疹或红斑。

2级：伴瘙痒或其他症状的斑疹、丘疹、红斑，或局部脱皮或＜50％体表面积的其他皮损。

3级：严重的全身的全身性的红皮病、斑疹、丘疹、疱疹，或≥50％体表面积的脱皮。

4级：全身性剥脱性溃疡性呀大疱样皮炎。

5级：死亡。

病例选择标准

1.病例纳入标准：

(1)经病理学或细胞学确诊的非小细胞肺癌患者；

(2)靶向治疗出现皮疹的患者(术后或带瘤)；

(3)年龄≥18，且≤75岁；

(4)术后：ECOG评分0-1，KPS≥80；带瘤：ECOG评分0-3，KPS≥50；

(5)预计生存期术后≥6个月，带瘤≥3个月；

(6)中性粒细胞＞1.5×109/L，血小板＞100×109/L，血红蛋白＞9.0g/dl；胆红素正常或＜1.5×ULN；AST(SGOT)、ALT(SGPT)＜2.5×ULN(如果肝转移则＜5×ULN)；血清肌酐＜1.5×ULN；

(7)患者依从性好，能理解本研究的情况并签署知情同意书；

(8)正在接受分子靶向药物治疗；符合腹泻/皮疹诊断标准，NCI-CTCAE3.0评估I级以上者；症状持续1天以上。

2.病例排除标准：

(1)无明确病理诊断者；

(2)有严重、未控制的器质性病变或感染，如失代偿的心、肺、肾功能衰竭等患者；

(3)妊娠期或哺乳期妇女，精神病患者；

(4)正在其它临床试验中；

(6)对试验药物过敏者。

研究方法

1.采用随机阳性药物对照的临床研究方法。

2.分组方法：过CHISS软件产生随机数字表，采用区域随机数字表法将入组患者分成治疗组和对照组。

3.治疗方法：

3.1治疗组：给予口服本发明实施例1制备的药物。

具体用法：可早晚饭后半小时和到汤药中一同服用，亦可用温水单独冲服。在用药期间不得使用其他治疗皮疹药物，7天为1疗程，连续用药2疗程，每1疗程结束后，均进行疗效评价。

3.2对照组：给予硅油乳剂外用治疗。

将皮疹局部用清水洗净，将硅油乳剂涂抹于患处，每日至少2次，7天为1疗程，连续用药2疗程，每1疗程结束后，均进行疗效评价。

疗效评价

1.皮疹疗效评价方法

临床控制：疗程结束后，症状消失。

显效：疗程结束后，症状分级减少2级。

有效：疗程结束后，症状分级减少1级。

无效：达不到上述标准者。

运用上述皮疹疗效评价方法对皮疹缓解率(临床控制+显效+有效/参研例数)和皮疹缓解时间进行统计。

2.临床症状评价方法：参照《中药新药临床指导原则》[2]中肺癌中医临床证候积分评价标准拟定。

显效：治疗后积分值比治疗前积分值下降≥70％

有效：治疗后积分值比治疗前积分值下降≥30％

无效：治疗前后积分无明显变化或治疗后积分值比治疗前积分值下降＜30％

3.体重评价方法：根据NCI常用毒性反应标准(CTCAE4.02)中的体重变化评价标准执行。

提高：体重增加＞1kg

稳定：体重增加或减少≤1kg

下降：体重减少＞1kg

4.KPS评分：以评价患者身体状态。

提高：评分升高

稳定：评分无变化

下降：评分降低

5.ECOG评分：以评价患者身体状态。

提高：评分降低

稳定：评分无变化

下降：评分升高

统计方法

所有资料录入SPSS16.0统计软件，根据不同数据类型分别采用配对t检验、X²检验、Wilcoxon秩和检验，所有假设均采用双侧检验，当P＜0.05时认为检验具有统计学差异。

结果

1.一般资料

本试验共入组60例伴有EGFR-TKI相关皮疹的非小细胞肺癌患者，共完成研究59例，1例脱落，60例患者中59例病理为腺癌，1例病理为鳞癌，KPS评分均在70分以上。其中治疗组30例，年龄32～75岁，平均年龄56.3±11.3岁，男性11例，女性19例；对照组30例，年龄28～75岁，平均年龄59.7±12.9岁，男性16例，女性14例。治疗组和对照组年龄统计P＝0.162＞0.05，性别统计X2＝1.68,P＝0.1945＞0.05，临床症状统计Z＝-0.473，P＝0.636＞0.05，入组患者治疗前皮疹分级见表1，Z＝-0.819，P＝0.413＞0.05，入组患者口服EGFR-TKI药物种类分布见表2，以口服易瑞沙的患者最多，两组间服药情况对比，P＞0.05,并统计疾病分期，及患者身体状况KPS评分，P值均大于0.05，以上结果表示治疗组和对照组之间无明显统计学差异，基线平稳，具有可比性。

1.1治疗前皮疹分级情况：

60例患者治疗前皮疹分级，主要以2级皮疹为最多，3级皮疹数量次之，可见EGFR-TKI相关皮疹分布主要以中度皮疹为主，轻度皮疹较少，重度皮疹则甚为罕见。

表1 60例患者治疗前皮疹分级(例)

注：经统计学分析，Z＝-0.819，P＝0.413＞0.05,故说明两组患者治疗前在皮疹的例数分布上无统计学差异；

1.2口服EGFR-TKI种类

60例入组患者，无论是治疗组还是对照组，口服EGFR-TKI以吉非替尼例数最多，且远远多于服用厄洛替尼和埃克替尼的患者数。对两组间用药种类进行统计比较，P＞0.05,无统计学差异。(见表2)

表2 60例患者口服EGFR-TKI药物种类分布(例)

注：两组用药种类分布P＞0.05，统计学无明显差异；

1.3口服EGFR-TKI患者的基本辨证分型情况：

经观察发现，口服EGFR-TKI患者以阴虚型最多，其次为气虚型，多种证型夹杂兼见，据临床发现经EGFR-TKI治疗的肺癌患者主要以气阴两虚型最多，痰瘀互结型其次，皮疹等级高的，多兼见热毒型。(见表3)

表3 60例口服EGFR-TKI患者的基本辨证分型情况

2.第一疗程结束后临床疗效

2.1第一疗程结束后患者皮疹情况：

药物治疗7天后，60例入组患者，对照组脱落1例，余59例均完成疗效观察。观察患者皮疹缓解率(临床控制+显效+有效/参研例数)，其中治疗组为80％，对照组为24％。治疗组有4例患者皮疹由3级转为2级，有3例由3级转为1级，有9例由2级转为1级，有7例由2级皮疹直接达到临床控制，有1例由1级皮疹好转为临床控制。对照组有6例患者皮疹由2级转为1级，有1例皮疹由2级直接好转为临床控制。经统计学分析，入组前和用药7天后组内皮疹缓解情况比较，治疗组t＝8.5，P＝0.00＜0.05,对照组t＝2.816，P＝0.009＜0.05,两组间比较用药7天后皮疹缓解率X²＝18.45,P＝0.00＜0.05，统计学均有明显差异，提示无论是治疗组还是对照组在皮疹治疗上均有疗效，且口服本发明药物疗效要优于外用硅油乳剂组。(见表4，表5)

表4用药7天后皮疹分级(例)

注：入组前和用药7天后组内皮疹缓解情况比较，治疗组t＝8.5，P＝0.00＜0.05,对照组t＝2.816，P＝0.009＜0.05，提示用药7天后皮疹缓解明显；

表5用药7天后皮疹改善情况(例)

注：两组间比较皮疹缓解率X²＝18.45,P＝0.00＜0.05，提示本发明药物疗效要优于外用硅油乳剂组。

2.2第一疗程结束后患者临床症状：

用药第一疗程结束后，两组临床症状缓解率(显效+有效/参研例数)治疗组为76.7％，对照组为65.5％。两组间比较临床症状缓解率X²＝0.89,P＝0.3445＞0.05,统计学无明显差异，同时统计入组前和用药7天后的临床症状，两组P值均小于0.05,统计学有差异，说明两组用药一疗程后症状都有所缓解，但两组之间在症状缓解方面并无明显差异。(见表6)

表6用药7天后临床症状改善情况(例)

注：两组间比较临床症状缓解率X²＝0.89,P＝0.3445＞0.05；两组分别与入组前临床症状进行组内比较，P值均小于0.05，提示用药7天后两组间临床症状改善情况未见明显差异，但两组分别与入组前比较，临床症状均有缓解。

2.3第一疗程结束后患者身体状况：

入组前与用药7天后两组患者身体状况比较，体重，KPS评分，ECOG评分，经统计学分析，P值均大于0.05，统计学无明显差异，说明无论是治疗组还是对照组，经过7天用药，对患者身体状况无明显影响。

3.第二疗程结束后临床疗效

3.1第二疗程结束后患者皮疹情况：

用药14天后，治疗组皮疹缓解率(临床控制+显效+有效/参研例数)为100％，其中皮疹临床控制率为50％，显效率为23.3％，有效率为26.7％；对照组皮疹缓解率(临床控制+显效+有效/参研例数)为55.2％。治疗组有2例患者皮疹由3级转为2级，有7例由3级转为1级，有6例由2级转为1级，有14例由2级皮疹达到临床控制，有1例1级皮疹治疗后完全消退。1例由1级皮疹好转为临床控制。对照组有7例患者皮疹由3级转为1级，有2例由3级皮疹转为2级，有11例患者皮疹由2级转为1级，有3例2级皮疹患者治疗后皮疹完全消退。经统计学分析，治疗组和对照组间比较，用药14天后皮疹缓解率X²＝17.25,P＝0.00＜0.05，统计学存在明显差异，同时两组分别与各自第一疗程皮疹缓解率组内进行比较，治疗组组内Z＝-3.314,P＝0.001＜0.05,对照组Z＝-2.480，P＝0.013＜0.05，两组统计学均有差异。综上统计提示，随着治疗时间的进展，疗效均有所提高，尤其是本发明药物在第二疗程后有效率高达100％，且疗效优于外用硅油乳剂组。(见表7，表8，表9)

表7用药14天后皮疹分级(例)

注：两组分别与各自第一疗程皮疹缓解率组内比较，治疗组组内Z＝-3.314,P＝0.001＜0.05,对照组Z＝-2.480，P＝0.013＜0.05，提示两组用药14天后皮疹缓解率均优于用药7天后；

表8用药14天后皮疹改善情况(例)

注：治疗组和对照组间比较，皮疹缓解率X²＝17.25,P＝0.00＜0.05，提示用药14天后，自拟皮疹方疗效优于外用硅油乳剂。

表9入组前、用药7天、用药14天皮疹等级比较

注：组内比较P值均小于0.05，提示两组用药14天后，两组组内皮疹缓解情况均好于用药7天后，且远远优于用药前。

3.皮疹首次缓解时间

统计用药后皮疹得到改善的患者共48例，其中治疗组30例，对照组18例，两组皮疹首次缓解时间比较，Z＝-2.489，P＝0.013＜0.05,统计学存在差异，判定集中趋势，治疗组中位数为5天，对照组中位数为9天，提示治疗组皮疹首次缓解时间明显早于对照组。(见表11)

表11皮疹首次缓解时间(例)

注：两组皮疹首次缓解时间比较，Z＝-2.489，P＝0.013＜0.05,统计学存在差异，根据两组数据，提示治疗组皮疹首次缓解时间明显早于对照组。

综合来看，本发明中药组合物对分子靶向药物所致的皮疹具有显著的治疗作用。

具体实施方式

实施例1：

处方：白鲜皮12g、金银花9g、海桐皮12g、豨莶草12g、玉竹9g。

用法：取各原料药，加水800ml煎煮，取汁约400ml，早晚分服，每日一剂。

实施例2：

处方：白鲜皮10g、金银花8g、海桐皮10g、豨莶草10g、玉竹8g

用法：取各原料药，煎煮两次，每次加水10倍量，过滤，合并滤液，早晚分服，每日一剂。

实施例3：

处方:白鲜皮14g、金银花10g、海桐皮14g、豨莶草14g、玉竹10g

用法：取各原料药，煎煮两次，每次加水10倍量，过滤，合并滤液，早晚分服，每日一剂。

实施例4：典型病例

案例一：孙兴武，男，64岁。

2013年7月26日行胸部正位片体检发现右肺下叶1×1cm大小结节，2013年8月16日查胸部CT提示两肺弥漫分布小结节影，大者位于右肺下叶，大小约1.1cm×1.9cm，纵膈、肺门淋巴结肿大，考虑转移。2013年8月26日行(右肺下叶)肺穿刺组织：中分化腺癌。EGFR突变阳性；于2013年9月2日开始口服吉非替尼(易瑞沙)治疗。1月后胸前、后背、头皮出现红色痤疮样皮疹伴瘙痒，舌红苔白，脉沉细。诊断为非小细胞肺癌、药物性皮疹。给予本发明实施例1中药组合物，1周后瘙痒明显缓解，皮疹消失，疗效满意。

案例二：赵玉梅，女，44岁。

2011年7月因咳嗽、咳痰在当地查胸部CT提示左肺占位，经肺穿刺活检，病理提示腺癌，后行手术治疗，术后行培美曲塞+顺铂化疗4周期，2014年4月复查CT示左下肺可见1.2×1.3CM大小肿物，两肺散在结节状物，考虑肺癌复发，双肺转移。骨扫描提示：T3、T4、T7-10可见骨质破坏，考虑骨转移。予易瑞沙口服治疗，10天后，患者出现右侧耳鬓皮肤红斑、皮疹，诊断为1、非小细胞肺癌T1N3M1，2、药物性皮疹(1级)。给予口服本发明实施例1中药组合物，7天后诸症消失。

案例三：李晓波，男，58岁。

2011年10月因发热咳嗽在当地医院诊断为右肺腺癌，2011年12月行手术治疗，后行培美曲塞+顺铂化疗6周期，多西紫杉醇维持治疗6周期。后患者病情进展，2014年4月复查颅脑MRI示左侧小脑可见1×1CM大占位，胸部CT示：双肺可见多发结节，最大者约1.5×1.8CM，考虑肺癌复发转移。予埃克替尼治疗，后面部及胸部皮肤出现红斑、皮疹，伴灼热搔痒，皮疹评级为2级。给予口服本发明实施例1中药组合物，12天后诸症消失。

案例四：赵利辉，女，37岁。

2012年1月因咳嗽、痰中带血，在当地诊断为肺腺癌，随即行手术治疗，术后行培美曲塞+卡铂治疗4周期，序贯放疗。2014年5月患者病情进展，颅脑MRI示脑转移，骨扫描示：右侧第四肋骨骨质破坏，考虑骨转移。后予易瑞沙口服治疗，1周后，患者出现头面部、胸背部、双上肢、双下肢红色皮疹，伴瘙痒明显，皮疹评级为3级。后予本发明实施例1中药组合物口服治疗，皮疹及瘙痒逐渐减轻，约15天后，诸症消失。

案例五：李乐，女，37岁。

2012年因发热、咳嗽在当地医院诊断为肺腺癌，双肺转移、骨转移、脑转移，在当地行吉西他滨+顺铂化疗4周期、序贯放疗。后病情进展，2013年4月开始服用吉非替尼治疗，约1周后，面部、前胸、后背部皮肤出现红色皮疹，轻度瘙痒，皮疹评级2级。给予本发明实施例1中药组合物口服，诸症逐渐缓解，约14天后，皮疹瘙痒消失。

Claims (5)

1.一种用于治疗分子靶向药物所致皮疹的中药组合物，其特征在于该中药组合物的有效成分是由如下重量配比的原料药制成的：白鲜皮10-14份、金银花8-10份、海桐皮10-14份、豨莶草10-14份、玉竹8-10份。

2.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于各原料药的组成为：白鲜皮12份、金银花9份、海桐皮12份、豨莶草12份、玉竹9份。

3.权利要求1或2所述中药组合物在制备用于治疗皮疹的药物中的应用。

4.权利要求1或2所述中药组合物在制备用于治疗药物性皮疹的药物中的应用。

5.权利要求1或2所述中药组合物在制备用于治疗分子靶向药物所致皮疹的药物中的应用。