CN105168117A - 一种右旋布洛芬微乳凝胶及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种右旋布洛芬微乳凝胶及其制备方法，其成分由右旋布洛芬、表面活性剂、助表面活性剂、油相、卡波姆及水组成。该右旋布洛芬微乳凝胶通过结肠给药，其中药物以微乳为载体，提高药物溶解度，而且右旋布洛芬微乳凝胶具有适当的柔韧性及生物粘附性，患者异物感弱，给药后不易从直肠流出，有助于药物的吸收，进而保证较好的药效。

Description

一种右旋布洛芬微乳凝胶及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，确切的说是一种右旋布洛芬微乳凝胶及其制备方法。

背景技术

布洛芬是一种非甾体类抗炎药，临床上用于风湿类风湿性关节炎及骨关节炎的长期治疗，同时还用于治疗发热、各种中度疼痛及炎症。布洛芬由等量的右旋布洛芬及左旋布洛芬组成，近年来的药理作用研究表明，左旋体在体内部分转化为右旋体而发挥药理作用，未转化的部分左旋体会引起比较严重的胃肠道反应，长期服用可能造成消化道出血，右旋布洛芬为布洛芬的外消旋体的S-（+）-异构体，其药理活性明显高于消旋体及左旋体，150mg和300mg右旋布洛芬分别与200mg和400mg布洛芬疗效相当。自右旋布洛芬于1994年由GebroBroscheck公司在奥地利上市后，右旋布洛芬制剂相继在多个国家上市，我国也已有右旋布洛芬口服混悬液、右旋布洛芬胶囊及右旋布洛芬栓剂上市，其中右旋布洛芬栓剂主要用于小儿发热及疼痛，每枚栓剂含右旋布洛芬50mg，但右旋布洛芬溶解度小，药物吸收差，临床用药时，三周岁内一次50mg(一次1粒)；三周岁以上一次100mg(一次2粒)；症状不缓解，每隔4-6小时重复一次。

右旋布洛芬栓纳肛后，药物经过直肠吸收，大部分不经过肝脏代谢就直接发挥退热作用，避免了胃肠消化液对药物的破坏，增强了其生物利用度，又降低了药物对肝脏毒性作用。因其不用口服，且胃肠反应较口服布洛芬制剂轻，故尤其适用于口服药物依从性差或伴有呕吐的儿童。但是，右旋布洛芬栓剂仍然存在不足：（1）右旋布洛芬需要首先从栓剂中释放到直肠液中，然后被吸收，而右旋布洛芬溶解度小，导致药物吸收较差（2）小儿皮肤稚嫩，发育不成熟，栓剂的塞入会对其造成异物感，舒适感差；（3）栓剂进入体内后，初时仍为固体，在生理温度下开始软化释放药物而发挥药效，直肠栓在体内软化后缺乏粘附性，易从腔道流出；（4）软化的直肠栓若移到结肠末端会产生首过效应，未软化的固体栓剂残留在肠壁上会对肠粘膜产生刺激。

鉴于此，增加右旋布洛芬溶解度，增加药物吸收，改善右旋布洛芬栓剂用药舒适感、避免药物从腔道流出、降低对直肠粘膜的刺激性，为临床提供一种患者顺应性好、疗效确切的右旋布洛芬直肠给药制剂很有必要。

发明内容

本发明正是针对右旋布洛芬水溶性差以及右旋布洛芬栓剂用药舒适感差、易从腔道流出的缺点而提出的。本发明所要解决的技术问题在于提供一种右旋布洛芬微乳凝胶，其中药物以微乳为载体，提高药物溶解度，而且右旋布洛芬微乳凝胶具有适当的柔韧性及生物粘附性，患者异物感弱，给药后不易从直肠流出，有助于药物的吸收。同时本发明还提供右旋布洛芬微乳凝胶的制备方法。

本发明是通过以下技术方案解决以上技术问题的。

本发明一种右旋布洛芬微乳凝胶，由以下质量比的组分组成：右旋布洛芬4.5%-16.3%；表面活性剂为5.5%-51.5%；助表面活性剂为2.7%-30.0%；油相为5.5-23.3%；卡波姆0.9%-4.5%；余量为水。

本发明右旋布洛芬微乳凝胶，其特征在于：所述表面活性剂为吐温80、聚乙二醇12羟基硬脂酸酯、聚氧乙烯-35-蓖麻油、聚氧乙烯-40-氢化蓖麻油中的一种或几种的混合物，优选为聚乙二醇12羟基硬脂酸酯。

所述助表面活性剂为甘油、聚乙二醇400、二乙二醇单乙基醚、1，2-丙二醇中的一种或几种的混合物，优选为聚乙二醇400。

所述的油相为油酸乙酯、油酸聚乙二醇甘油酯、中联脂肪酸甘油酯、大豆油、玉米油中的一种或几种的混合物，优选为油酸乙酯。

进一步地，上述右旋布洛芬微乳凝胶的制备方法，其步骤在于

步骤一：按照配比，将表面活性剂及助表面活性剂在搅拌条件下混合均匀，一并加入油相中，得混合液。

步骤二：按照配比，将右旋布洛芬加入混合液中，搅拌使溶解，在搅拌下滴加水，搅拌片刻即得右旋布洛芬微乳液。

步骤三：按照配比，将卡波姆缓缓加入搅拌状态下的右旋布洛芬微乳液中，加毕，常温放置，使卡波姆充分溶胀即得右旋布洛芬微乳凝胶。

本发明具有以下有益效果：（1）药物以微乳为载体分散于凝胶基质中，微乳可迅速释放至直肠液中，有助于药物吸收（2）凝胶具有一定的柔韧性，进入直肠可根据直肠的生理形态而改变形状，患者异物感弱（3）卡波姆凝胶具有粘附性，不易从直肠流出，药物滞留时间长，有利于药物的吸收。

具体实施方式

以下结合具体实施例进一步阐述本发明，但不作为对本发明的限制

实施例1-5

右旋布洛芬微乳凝胶的制备例

实施例1

取聚乙二醇12羟基硬脂酸酯0.6g及甘油0.3g混合均匀，一并加入油酸乙酯0.6g中，搅拌使混合均匀，得混合液。取右旋布洛芬0.5g加入上述混合液中，搅拌使溶解，在搅拌下滴加水8.5g，搅拌片刻即得右旋布洛芬微乳液。取卡波姆0.5g缓缓加入搅拌状态下的右旋布洛芬微乳液中，加毕，常温放置24h，使卡波姆充分溶胀即得右旋布洛芬微乳凝胶。

实施例2

取聚乙二醇12羟基硬脂酸酯2.14g及甘油2.14g混合均匀，一并加入油酸乙酯2.86g中，搅拌使混合均匀，得混合液。取右旋布洛芬2.0g加入上述混合液中，搅拌使溶解，在搅拌下滴加水2.86g，搅拌片刻即得右旋布洛芬微乳液。取卡波姆0.3g缓缓加入搅拌状态下的右旋布洛芬微乳液中，加毕，常温放置24h，使卡波姆充分溶胀即得右旋布洛芬微乳凝胶。

实施例3

取吐温803.25g及二乙二醇单乙基醚3.25g混合均匀，一并加入油酸乙酯1.61g中，搅拌使混合均匀，得混合液。取右旋布洛芬0.5g加入上述混合液中，搅拌使溶解，在搅拌下滴加水1.94g，搅拌片刻即得右旋布洛芬微乳液。取卡波姆0.3g缓缓加入搅拌状态下的右旋布洛芬微乳液中，加毕，常温放置24h，使卡波姆充分溶胀即得右旋布洛芬微乳凝胶。

实施例4

取聚乙二醇12羟基硬脂酸酯2.8g及甘油1.4g混合均匀，一并加入中链脂肪酸甘油酯2.5g中，搅拌使混合均匀，得混合液。取右旋布洛芬0.5g加入上述混合液中，搅拌使溶解，在搅拌下滴加水3.5g，搅拌片刻即得右旋布洛芬微乳液。取卡波姆0.3g缓缓加入搅拌状态下的右旋布洛芬微乳液中，加毕，常温放置24h，使卡波姆充分溶胀即得右旋布洛芬微乳凝胶。

实施例5

取聚乙二醇12羟基硬脂酸酯5.46g及聚乙二醇4002.72g混合均匀，一并加入油酸乙酯0.91g中，搅拌使混合均匀，得混合液。取右旋布洛芬0.5g加入上述混合液中，搅拌使溶解，在搅拌下滴加水0.91g，搅拌片刻即得右旋布洛芬微乳液。取卡波姆0.1g缓缓加入搅拌状态下的右旋布洛芬微乳液中，加毕，常温放置24h，使卡波姆充分溶胀即得右旋布洛芬微乳凝胶。

实施例6右旋布洛芬微乳凝胶溶出度试验

以实施例1中制备的右旋布洛芬微乳凝胶为例进行溶出度试验。

分别取右旋布洛芬固体栓剂及实施例1制备的右旋布洛芬微乳凝胶，以pH7.2磷酸盐缓冲液为溶剂、采用转篮法，转速每分钟50转，照中国药典2010版二部溶出度测定法操作，于0.5h、1h、2h、2.5h、3h、4h各取溶出液5ml（并同时补充相同温度、相同体积的磷酸盐缓冲液），与等量的甲醇混合均匀，滤过，照紫外分光光度法于263nm波长处测定，分别计算右旋布洛芬微乳凝胶及右旋布洛芬固体栓剂不同时间的溶出量。结果见表1

表1溶出度试验结果

由表1可知，右旋布洛芬微乳凝胶的溶出情况优于右旋布洛芬固体栓剂。

实施例7右旋布洛芬微乳凝胶结肠粘附性测定

以实施例1中制备的右旋布洛芬微乳凝胶为例进行结肠粘附性测定。

取禁食24小时的实验大鼠，处死，取结肠，剪成约1cm长的小段，生理盐水冲洗肠内容物及表面粘液质并浸泡备用。取两片1cm×1cm背面挂钩的不锈钢薄片，其中一片均匀涂抹厚度约为0.1cm的右旋布洛芬微乳凝胶，另一片用于固定结肠小段（肠粘膜一侧朝外），将两片不锈钢片接触并给予100g压力，37℃预热5min，使右旋布洛芬凝胶于结肠小段粘结。将固定结肠小段的不锈钢片垂直固定，在涂抹右旋布洛芬微乳凝胶的不锈钢薄片上系一塑料袋,以2ml/min速度向塑料袋中加水,直至因拉力过大而分离,称取塑料袋中水的重量,即为结肠粘附力。同时按照同样的方法测定固体右旋布洛芬栓剂的粘附力，结果见表2

表2结肠粘附性测定结果

由表2可见，右旋布洛芬微乳凝胶结肠粘附力远高于固体栓剂组，提示右旋布洛芬微乳凝胶具有较强的结肠粘附性。

实施例8刺激性试验

以实施例1中制备的右旋布洛芬微乳凝胶为例进行刺激性试验。

取大鼠12只，体重约250g，随机分为空白对照组和右旋布洛芬微乳凝胶高剂量组，每组六只，雌雄各半，空白对照组给予空白卡波姆水凝胶，高剂量组给予实施例1中右旋布洛芬微乳凝胶（给药计量200mg/kg，相当于儿童剂量的100倍），空白对照组与高剂量组每日早晚两次给药，连续给药一周，用药期间每天观察给药后大鼠全身状况及局部刺激反应，与最后一次给药24h后，处死大鼠，立刻取出直肠组织，肉眼观察直肠粘膜有无刺激表现，然后放入10%甲醛溶液中以备检验。

结果表明，用药期间，空白对照组与高剂量组大鼠全身状况均无异常，肛门口也未见明显红肿。肉眼观察取出的直肠组织，两组均未见直肠粘膜充血、水肿、糜烂、溃疡及出血点；显微观察发现，两组粘膜上皮未见明显损伤。综合判断，右旋布洛芬微乳凝胶无明显粘膜刺激性。

Claims (5)

1.一种右旋布洛芬微乳凝胶，其特征在于：由以下质量比的组分组成：右旋布洛芬4.5%-16.3%；表面活性剂为5.5%-51.5%；助表面活性剂为2.7%-30.0%；油相为5.5-23.3%；卡波姆0.9%-4.5%；余量为水。

2.如权利要求1所述的右旋布洛芬微乳凝胶，其特征在于：所述表面活性剂为吐温80、聚乙二醇12羟基硬脂酸酯、聚氧乙烯-35-蓖麻油、聚氧乙烯-40-氢化蓖麻油中的一种或几种的混合物，优选为聚乙二醇12羟基硬脂酸酯。

3.如权利要求1所述的右旋布洛芬微乳凝胶，其特征在于：所述助表面活性剂为甘油、聚乙二醇400、二乙二醇单乙基醚、1，2-丙二醇中的一种或几种的混合物，优选为聚乙二醇400。

4.如权利要求1所述的右旋布洛芬微乳凝胶，其特征在于：所述的油相为油酸乙酯、油酸聚乙二醇甘油酯、中联脂肪酸甘油酯、大豆油、玉米油中的一种或几种的混合物，优选为油酸乙酯。

5.一种权利要求1-2任一项所述右旋布洛芬微乳凝胶的制备方法，其特征在于，步骤如下：

（1）按照配比，将表面活性剂及助表面活性剂在搅拌条件下混合均匀，一并加入油相中，得混合液；

（2）按照配比，将右旋布洛芬加入混合液中，搅拌使溶解，在搅拌下滴加水，搅拌片刻即得右旋布洛芬微乳液；

（3）按照配比，将卡波姆缓缓加入搅拌状态下的右旋布洛芬微乳液中，加毕，常温放置，使卡波姆充分溶胀即得右旋布洛芬微乳凝胶。