CN105142790A - 借助分配系统填充微流控装置的方法和相应的测试系统 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于借助分配系统(2)填充微流控装置(3)的方法，至少包括以下步骤：(a)借助微泵(10)将溶液从容器(6)经由分配系统(2)的喷嘴(11)输送到微流控装置(3)的试样施加开口(13)；(b)将溶液继续输送到微流控装置(3)的微流控通道(14)的测量区域中；(c)利用至少一个具有多个光电检测器(5)的光敏传感器(4)在微流控装置(3)的测量区域中测量光信号；并且(d)在探测到光信号和/或在光信号改变时，切断微泵(10)。

Description

借助分配系统填充微流控装置的方法和相应的测试系统
技术领域
本发明涉及一种用于填充测试系统的分配系统的喷嘴的方法以及一种测试系统，该测试系统包括分配系统、微流控装置和至少一个具有多个光电检测器的光敏传感器。
背景技术
在体外诊断术中的许多床旁测试系统要求将不同溶液人工地输入到试样器皿中。例如WO2012/080339A1公开一种测量仪，其中，在执行测试的过程中需要人工地且依次地将三种不同试剂以10μl的体积范围滴入。这种人工滴入的缺点在于，在做完测试时用手很长时间并且约束工作能力。另外，人工滴入由于小的稳健性和可再现性而隐藏着产生错误结果的一定风险。另外，WO2012/080339A1也说明一种用于试剂的排出装置，其构成为透明塑料罩。
自动的分配装置解决人工添加试剂的问题。它们允许将不同的体积量快速且精确地施加到试样器皿中。对于体外诊断术，经常使用允许非接触地且高精度地分配微升至纳升范围内的体积量的系统。
但是传统的用于多种试剂的分配系统使用昂贵的并且复杂的部件，它们不适合于床旁系统。
传统的自动的分配系统具有仅一个带有一个排出开口的喷嘴和多个用于使需要的试剂流过的阀(也称为多通道)，在这些分配系统中，在试剂发生混合的液体路径中保留死体积量。在此在每个试剂之后需要完全冲洗，并且冲洗液体需要接收在单独的容器中。但是用于冲洗喷嘴的自己的液体循环的布置在床旁系统中是不利的。
如果要被分配的液体为此在分配之前不允许发生接触，因为否则不是在测量腔室中而是在微流控系统中可能发生生物化学反应，则需要设置多个独立的流控路径。对于这样的系统特别重要的是，要保证，在分配之前在流体路径中没有空气，空气可能影响分配的试剂量。
发明内容
因此本发明的目的是，保证流控路径在开始真正的测量过程之前直至排出开口被完全填充试剂。
本发明的目的独立地通过一种用于填充测试系统的分配系统的喷嘴的方法解决，该测试系统包括分配系统和微流控装置；
所述微流控装置具有至少一个试样施加开口和微流控通道，在该微流控通道中设置测量区域，并且试样施加开口与微流控通道连接；
所述分配系统具有至少一个容器，所述容器具有至少一个储存器，所述储存器具有溶液，所述容器经由流体管与至少一个微泵连接，并且紧接着设置至少一个喷嘴，所述喷嘴用于将溶液施加到微流控装置的试样施加开口中；
所述方法至少包括以下步骤：
借助微泵将溶液从容器经由分配系统的喷嘴输送至微流控装置的试样施加开口；
将溶液继续输送到微流控装置的微流控通道的测量区域中；
利用至少一个具有多个光电检测器的光敏传感器在微流控装置的测量区域中测量光信号；并且
在探测到光信号和/或在光信号改变时，切断微泵。
本发明的目的独立地通过一种测试系统解决，该测试系统包括至少一个分配系统、微流控装置和至少一个具有多个光电检测器的光敏传感器；
微流控装置具有试样施加开口和微流控通道，在该微流控通道中设置测量区域，并且试样施加开口与微流控通道连接，并且微流控装置可拆地设置在测试系统的接纳装置中，使得测量区域设置在光敏传感器的光电检测器的上方；并且
分配系统包括至少一个容器，所述容器具有至少一个储存器，所述储存器具有溶液，所述容器经由流体管与至少一个微泵连接，并且紧接着设置至少一个喷嘴，所述喷嘴用于将溶液施加到微流控装置的试样施加开口中。
在此证实有利的是，可以保证，溶液处在喷嘴中并且因此可以从该喷嘴中排出用于随后的方法步骤的溶液的正确的体积量，而不必再次对喷嘴进行填充、冲洗、洗涤等等。
在一种进一步方案中，分配系统具有至少两个具有溶液的容器，在第一容器中包含第一溶液、尤其是化学发光溶液，并且在第二容器中包含另一溶液、优选酶溶液，并且这些容器经由流体管与至少一个微泵连接，并且紧接着设置至少两个喷嘴，其中，第一喷嘴用于将第一溶液、尤其是化学发光溶液施加到微流控装置的试样施加开口中，并且第二喷嘴用于将所述另一溶液、优选酶溶液施加到微流控装置的试样施加开口中，包括以下步骤：
将第一溶液、尤其是化学发光溶液和所述另一溶液、尤其是酶溶液从相应的容器借助所述至少一个微泵经由分配系统的相应的喷嘴输送至微流控装置的试样施加开口；
利用至少一个具有多个光电检测器的光敏传感器在微流控装置的测量区域中测量通过第一溶液、尤其是化学发光溶液与所述另一溶液、尤其是酶溶液反应而引起的光信号、尤其是化学发光信号；
在检测到光信号、尤其是化学发光信号时切断所述至少一个微泵。
如果能在微流控通道中检测到光信号，则第一溶液、尤其是化学发光溶液和所述另一溶液、优选酶溶液已彼此反应，因为通过这两种试剂相互反应才构成信号。因为这两种溶液相遇并因此反应在从相应的喷嘴排出之后才是可能的，所以不仅第一溶液、尤其是化学发光溶液而且所述另一溶液、优选酶溶液必然已经通过喷嘴。通过检测由两种试剂化学反应或生物化学反应而构成的光信号来保证，不仅第一溶液、尤其是化学发光溶液而且所述另一溶液、优选酶溶液到达微流控通道的测量区域，并且因此也存在于分配系统的将液体经由试样施加开口输送至微流控装置的喷嘴中。在此已证实有利的是，可以保证，不仅用于施加第一溶液、尤其是化学发光溶液的喷嘴而且用于所述另一溶液、优选酶溶液的喷嘴用相应的液体填充直至排出端部，并且因此在分配时排出在分配时间上设定的相应正确的体积量。对于用测试系统执行不同分析重要的是，在测量之前保证，液体弯月面在分配装置中处在喷嘴端部。如果第一溶液、尤其是化学发光溶液和所述另一溶液、优选酶溶液的弯月面在液体通道中处在更后面，则相应溶液的相应量在测量过程中缺少并且在用测试系统测量分析时由于过少地分配的液体体积量而出现错误结果。也有利的是，另外因此提供具有高可再现性的廉价的系统。在按本发明的方法和按本发明的测试系统中消除了由现有技术已知的为流控路径的冲洗溶液使用附加容器的缺点。为了确定喷嘴填充直至排出开口的端部，也不需要附加的传感器，它们可能妨碍床旁系统的紧凑的结构方式。
按照一种进一步方案规定：
(a)将第一溶液、尤其是化学发光溶液借助所述至少一个微泵经由第一喷嘴输送至微流控装置的试样施加开口并且接着吸入到微流控装置的测量区域中；
(b)利用至少一个具有多个光电检测器的光敏传感器在微流控装置的测量区域中测量光信号；
(c)在光信号改变时，尤其是在通过光流控的透镜效应而提高时，切断微泵；
(d)将所述另一溶液、尤其是酶溶液借助微泵经由所述另一喷嘴输送至微流控装置的试样施加开口并且接着吸入到微流控装置的测量区域中；
(e)利用具有多个光电检测器的光敏传感器在微流控装置的测量区域中检测光信号、尤其是化学发光信号；
(f)在检测到光信号、尤其是化学发光信号时，切断微泵。
溶液的按顺序施加具有以下优点：第一溶液、尤其是化学发光溶液的存在可以与所述另一溶液、优选酶溶液无关地进行控制。因此，在缺少光信号、尤其是化学发光信号时，可以快速找到缺陷源，是否没有或过少的第一溶液、尤其是化学发光溶液经由喷嘴排出到试样施加开口中，或者是否没有或过少的另一溶液、优选酶溶液经由喷嘴排出到试样施加开口中。
一旦第一溶液输送到微流控通道中，光信号就通过光流控的透镜效应改变、尤其是提高，因此允许测量第一溶液的弯月面。
按照一种进一步方案，执行另外的步骤：
(g)将附加的溶液、尤其是洗液借助微泵经由另外的喷嘴输送至微流控装置的试样施加开口并且接着吸入到微流控装置的测量区域中；
(h)利用至少一个具有多个光电检测器的光敏传感器测量此前测量的光信号、尤其是化学发光信号的偏移；
(i)在检测到光信号偏移时切断微泵。
因此实现，在测试系统中实际分析期间可以保证在分配附加溶液之前也用附加溶液、尤其是洗液填充喷嘴。
溶液、尤其是酶溶液与空气的接触可能导致喷嘴的排出开口堵塞。但是各喷嘴的排出开口也可能发生干燥，因此液体弯月面在喷嘴中回缩并且在随后的分析中排出错误的试样体积量。因此有利的是，各喷嘴的排出开口在切断微泵之后通过至少一个密封装置封闭，尤其是气密地封闭。
微泵与喷嘴组合的优点在于，产生相应溶液的纳升液滴的射束，因此允许相应溶液定向地并且非接触地从喷嘴的排出开口排出到微流控装置的试样施加开口上。定向排出是需要的，以便保证相应溶液的整个体积量也实际上施加到微流控装置的试样施加开口上，以便得到正确的分析结果。通过微泵实现以±1μl的精度将几毫升分配到微流控装置的试样施加开口中。
在填充分配系统的喷嘴之后，生物试样排出到试样施加开口中并且输送到微流控通道中，在那里，生物试样的目标分子经由特定的结合点与设置在测量区域的测试区段中的分子反应，并且通过添加来自分配系统的溶液而发生化学反应或生物化学反应和发光，并且形成光信号，该光信号通过具有多个光电检测器的光敏传感器检测，因此能实现生物试样的快速评价，因为多个试样可以先后测量，而不必在它们之间进行冲洗。
另外在一种进一步方案中，分配系统可以包括至少两个具有溶液的容器，在第一容器中包含第一溶液、尤其是化学发光溶液，并且在第二容器中包含另一溶液、优选酶溶液，并且这些容器经由流体管与至少一个微泵连接，并且紧接着设置至少两个喷嘴，其中，第一喷嘴用于将第一溶液、尤其是化学发光溶液施加到微流控装置的试样施加开口中，并且第二喷嘴用于将所述另一溶液、优选酶溶液施加到微流控装置的试样施加开口中，因此测试系统的快速预置是可能的。
在一种进一步方案中规定，所述容器具有接口，该接口具有端口，所述端口用于连接到流体管的标准吕埃尔氏锥体上，以便建立容器经由流体管与微泵的可分离的连接。因此可实现容器的无空气封入的对接。另外有利的是，空的容器，一旦处于其中的溶液已被施加，能够简单地用填充的容器更换，而不会将空气引入分配系统的流控路径中。
容器构成用于相应溶液的储存器，如果这些容器构成为自塌陷的袋子，则同样也避免气泡引导到分配系统、尤其是喷嘴中。因此，容器的排气也是不用的。
按照一种进一步方案，在流体管中在容器与微泵之间设置至少一个回流阀，尤其是具有预紧力的回流阀。回流阀截止通向容器的储存器的液体回流。通过预紧力抵抗在容器的储存器中也许存在的超压并且因此避免溶液由喷嘴的排出开口意外地渗透到微流控装置的试样施加开口中。
另外规定，至少一个密封装置设置在喷嘴的排出开口的区域中，因此封闭喷嘴的排出开口是可能的并且因此避免液体弯月面的回缩以及喷嘴的排出开口的堵塞。尤其是在测量之间可以气密地封闭喷嘴并且因此避免喷嘴中的堵塞。
分配系统包括至少两个分配单元，在第一分配单元中设置具有第一溶液、尤其是化学发光溶液的容器，该容器经由流体管与至少一个微泵并且紧接着与喷嘴连接；并且在第二分配单元中设置具有另一溶液、尤其是酶溶液的容器，该容器同样经由流体管与至少一个微泵并且紧接着与喷嘴连接；并且也许在第三分配单元中设置具有附加溶液、尤其是洗液的容器，该容器也经由流体管与至少一个微泵并且紧接着与喷嘴连接。至少两个喷嘴单元的并联布置已证实具有优点，因为因此在分配系统中存在完全独立的多个流控路径，它们在过渡到微流控装置上时才能相互接触并且因此可以避免一种溶液与另一种溶液的提前反应或混合。
在每一个分配单元中可以在容器上设置接口，所述接口具有用于连接到标准吕埃尔氏锥体上的端口，并且可以在容器与微泵之间的流体管中设置至少一个回流阀、尤其是具有预紧力的回流阀，因此一方面容器从测试系统、尤其是分配系统的其余部分上简单更换是可能的，并且另一方面能够承受容器的超压，以便避免渗漏到微流控装置的试样施加开口上并且防止溶液回流到容器中。
相邻分配单元的喷嘴优选如此设置，使得它们将溶液的纳升液滴引入到微流控装置的同一个试样施加开口中。在此证实有利的是，不需要将液体射束引导到试样施加开口的附加装置或措施。
证实有利的是，喷嘴的排出端部设置成与微流控装置的试样施加开口的距离为0.1～80mm，因此消除在分配装置与微流控装置之间的距离，其允许相应溶液非接触地施加到微流控装置的试样施加开口中。因此避免，不同分配单元或喷嘴的溶液相互混合。
附图说明
为了更好地理解本发明，借助以下附图详细解释本发明。
各个大大简化的示意性附图如下：
图1：测试系统的示意图；
图2：通过光流控效应来放大信号的示意图；
图3：在微流控通道的测量区域中的化学发光信号的示意图；
图4：在微流控通道的测量区域中的化学发光信号偏移的示意图。
具体实施方式
首先要说明的是，在不同地说明的实施方式中，相同部件设有相同附图标记或相同构件名称，在整个说明书中包含的公开内容可以按意义适用于具有相同附图标记或相同构件名称的部件。在说明书中选择的位置说明，例如上、下、侧面等等，也针对直接说明和描述的附图，并且在位置改变时按意义适用于新位置。另外，来自所显示和说明的不同实施例的单个特征或特征组合也可以构成本身独立的、发明性的或者按照本发明的技术方案。
在本说明书中数值范围的所有数据应如此理解，即这些数值范围也一起包括这些数值范围的任意的和所有的子范围，例如数据1～10应如此理解，即从下限1和上限10出发的所有子范围被一起包括，也就是说，从下限为1或更大值开始且在上限值为10或更小值结束的所有子范围，例如1～1.7、3.2～8.1或5.5～10。
本发明说明一种用于准备测试系统的方法以及该测试系统，该测试系统用于应用在体外诊断术中，尤其是应用在床旁(POC)领域。
图1显示按本发明的测试系统1的示意性的剖视图，该测试系统包括至少一个分配系统2、微流控装置3和具有多个光电检测器5的光敏传感器4。该测试系统1通过多个控制模块控制。
另外示出分配系统2的具有袋子7的容器6、接口8、回流阀9、微泵10和喷嘴11，它们通过流体管12相互连接。
微流控装置3除了试样施加开口13之外还包括微流控通道14并且也许还包括储存器15，该微流控通道具有测试区域，该测试区域具有多个测试区段。微流控装置3由接纳装置16保持，在该接纳装置上面或者在该接纳装置中设置光敏传感器4。
通过在微流控装置3中输送的试样材料与来自分配系统2的试剂的反应，或者通过分配系统2的试剂本身，在测试区段中发生光学特性的改变或者发生基于化学反应或生物化学反应的发光，使得与相应的测试区段相配的光电检测器5探测到入射的光强度的改变。
发光或者光信号的改变可以与在化学发光或者颜色突变中一样例如基于化学反应或生物化学反应，但是也可以与例如在荧光或磷光中一样基于来自其它来源的激发能量的输入。优选探测化学发光信号。
在一种可能实施方案中，分配系统由具有用于溶液的储存器的容器6构成。流体管12将该容器6与微泵10连接和接着与喷嘴11连接。
分配系统2优选包括至少两个容器6和至少两个喷嘴11，这些容器分别通过流体管12与微泵10连接。该分配系统2也可以包括多个分配单元17，其中，一个分配单元17至少包括一个容器6、一个流体管12、一个微泵10和一个喷嘴11。一个分配单元17的喷嘴11可以通过一个密封装置18封闭。
这些容器6用作为不同溶液的储存器。它们在一种可能的实施方式中构成为自塌陷的袋子7，例如它们由注射药物已知，因此没有气泡到达分配系统的流控路径中。优选在一个袋子7中包含化学发光溶液，在另一个袋子7中包含酶溶液，并且在一个附加的袋子7中包含洗液。但是在各个容器6中也可以是其它溶液，它们例如对于颜色反应是需要的。
自塌陷的袋子7和构成为软管系统的流体管12在接口8处相互连接。接口8在此由吕埃尔氏接头构成。自塌陷的袋子7在其下端部上具有吕埃尔氏锥体，该吕埃尔氏锥体建立与流体管12的液密和气密的连接。密封在此通过各连接部件即所谓的吕埃尔氏锥体的圆锥形结构来实现。具有储存器的容器6可以通过吕埃尔氏接头在不封入空气的情况下简单地更换。
多个袋子7可以组合在一个壳体中并且构成一个自己的结构单元。该结构单元可以经由接口8简单地从分配系统2其余部分上取下，使得例如一定数量的分析已经利用测试系统1执行并且处在袋子7中的液体的体积量耗尽。这样的结构单元已使用多少次并且因此何时更换它，例如可以通过RFID系统评价。
微泵10允许输送极小体积量。它包括用于壳体和用于泵室的注塑件，以及包括压电执行器和阀。这种微泵10在现有技术中例如由Bartels-Mikrotechnik公司已知，或说明于WO2009/059664A1中。
溶液的流控路径在容器6中的相应的液体储存器中开始并且经由流体管12延伸至微泵10并且结束于相应的喷嘴11中。微泵10与喷嘴11相结合，形成纳升液滴的射束，因此将几毫升以非接触的定向的方式分配到微流控装置3的试样施加开口13中是可能的。纳升液滴是体积为1nl～100nl、优选2nl～10nl、特别是5nl的液滴。
喷嘴11在排出端部或排出开口的区域中具有小于500μm的直径。优选喷嘴11在该区域中的直径为100μm与300μm的范围内，尤其为250μm。
在一种优选实施方式中，在流控路径中在微泵10与容器6之间设置回流阀9，该回流阀截止相应溶液向容器6的储存器回流。另外，回流阀9可以设置成带有预紧力，通过该预紧力补偿储存器的超压并且从而阻止液体从喷嘴11漏流到微流控装置3的试样施加开口13中。
另外，在本发明的一种进一步方案中，密封装置18可以设置在喷嘴11的排出开口的区域中，该密封装置在各测量之间气密地封闭喷嘴11并且因此避免喷嘴11中的堵塞。密封装置18在此可以对于每个喷嘴11是单独的或者仅对于选出的喷嘴11是存在的。在一种替换的实施方式中，密封装置18也可以以一件的形式构成用于多个喷嘴11，例如形式为硅橡胶垫。
一个袋子7和一个微泵10与一个喷嘴11相结合地构成分配系统2的一个分配单元17，该袋子具有一个通向流体管12的接口8，该流体管具有带预紧力的回流阀9。
多个这样的分配单元17可以并联地设置在分配系统2中。在一种优选实施方案中，三个分配单元17并列地设置，这些分配单元17的区别在于袋子7的储存器中的溶液。在第一袋子7中包含对于化学反应或者生物化学反应负责或需要的溶液、尤其是化学发光溶液，在第二袋子7中包含另一溶液、优选酶溶液，并且在第三袋子7中包含附加溶液、尤其是洗液。为了在微流控装置3的同一个试样施加开口13中相遇，在应用三个并列设置的喷嘴11时，两个外部喷嘴11相对于一个中间喷嘴11成锐角地设置。
在一种替换实施方式中，分配系统2也可以包括仅一个分配单元17，该分配单元包括多个袋子7，这些袋子分别具有一个流体管12，这些流体管在一个具有用于不同溶液的多个腔室的微泵10中聚集，并且从那里将相应的溶液在彼此分开的喷嘴11中输出。
为了确保将相应的溶液定向地排出到微流控装置3的试样施加开口13中，喷嘴11的排出开口设置成与试样施加开口13的距离为0.1mm～80mm。距离优选为1mm～50mm，距离尤其为2mm～20mm。
微流控装置3包括至少一个试样施加开口13、微流控通道14以及储存器15。微流控通道14的长度为30mm～50mm，宽度为1mm～4mm，高度为10μm～200μm，并且可以通过注塑而制成。优选该通道构成为长度40mm，宽度2mm，高度100μm。在微流控通道14中设置测量区域，分子在那里也是不动的，这些分子对于生物试样的特定的目标分子具有特定的结合点。由于微流控通道14的几何特性，发生液体从试样施加开口13通过微流控通道14直至储存器15的毛细运动。在试样排出在通道14中的试样施加开口13上之后，形成压力梯度和由此引起的朝储存器15的方向的毛细力，因此保证，试样自主地通过通道或者实现微流控，即尤其是不需要用于产生压力差或者流动运动的构件。在此尤其是涉及所谓的对流运行的杂交，其中，在通道14中形成对流梯度，所述对流梯度除了保证试样通过通道14之外还保证试样材料朝测量区域的测试区段转向(SquiresTM等人的“Makingitstick:convection,reactionanddiffusioninsurface-basedbiosensors”，NatureBioteck,2008年4月26日)。在执行分析时也发生处在生物试样中的分析物与在测量区域中不动的分子的接触，因此在相应的测量区域中在试样中存在相应的分析物时发生化合反应，这接着在添加相应的试剂之后导致具有发光性的化学反应或生物化学反应(例如化学发光、颜色突变等等)。
用于将更多的光施加到光敏传感器4上的微流控装置3的其它方案可能性在于：通道14的与光敏传感器4相对的边界面构造成光学反射的；在通道14中构成凹形的横截面，其用作为聚光透镜；在微流控装置3中施加光转向结构；微流控装置构成为光导纤维板。微流控装置3的各方案可能性的细节包含于WO2012/080339中并且属于本发明的公开内容。
在一种替换实施方式中，微流控通道14也可以通过泵、优选微泵来填充。在一种这样的微流控装置3中不需要引起毛细效益的储存器。
微流控装置3可拆地设置在接纳装置16内或在该接纳装置上，使得微流控装置3的光射出侧朝向光敏传感器4。光敏传感器4设置在基体中，各个光电检测器5由透明的盖层遮盖。在微流控装置3的测量区域中设置多个测试区段。在分析期间，各测试区段朝向微流控的体积，因此在排出要被分析的试样时在试样施加开口13中发生分析物的毛细运动。因此也发生分析物与在测量区域中的测试区段的接触。
微流控装置3定位在接纳装置16上在壳体中，测试系统1至少部分包含在该壳体中，该接纳装置构成为，使得微流控装置3置入到接纳装置16的固定不动的部件中并且被接纳装置16的可运动和/或可翻转的第二部件固定地保持。也可能的是，预紧元件设置在接纳装置16的一部分上，该预紧元件在置入微流控装置3时被压缩并且将微流控装置3固定在接纳装置16中。接纳装置16也可以构成为抽屉式的，并且通过对一个元件进行操作使得抽屉从壳体移出，装上和固定微流控装置3并使得抽屉再次移入，具有光电检测器5的光敏传感器4已经可以设置在该抽屉元件中。
具有多个光电检测器5的光敏传感器4这样设置，只要微流控装置3定位和保持在接纳装置16中，则在微流控通道14的测量区域中的测试区段以其光射出侧处在光敏传感器4的光电检测器5上方。接纳装置16为此例如可以具有一个固定不动的保持件和一个可沿纵向移动的用弹簧预紧的保持件，使得在置入微流控装置3时，可运动的部件可以在纵向方向上运动，以便使得微流控装置3的置入变得容易并且在回弹到保持位置之后相应地将微流控装置固定。但是除了纵向可移动地构成之外，也可以设置翻转机构或卡锁机构。也可能的是，至少在保持件之一中存在压力构件例如橡胶元件或弹簧元件，如上所述，其将微流控装置3在置入之后固定。
测试系统1至少部分地设置在壳体中，分配系统2的容器6应容易接近，以便能够更换这些容器，这些容器也可以设置在壳体之外。壳体必须保证微流控装置3相对于周围环境的不透光的封闭。在壳体中可以设置用于施加试样的输入装置，其允许进一步引导至微流控装置3的试样施加开口13。
接纳装置16构造成抽屉状的，并且将用于预置的微流控装置3输送到壳体中。具有多个光电检测器5的光敏传感器4也可以包含在抽屉元件中。密封元件使微流控装置3和光敏传感器4相对于周围环境不透光地封闭。密封元件例如可以通过槽－榫连接来构成。但是密封元件也可以通过能弹性变形的元件例如泡沫材料或橡胶密封件来构成，在抽屉元件关闭时，基于由此引起的密封元件的压缩，实现测量仪的内部空间相对于周围环境的不透光的封闭。为了将生物试样在预置之后送至微流控装置3的试样施加开口13，抽屉元件又移出。
因此，微流控装置3可以置入到接纳装置16中并且紧接着关闭抽屉元件，而在微流控中已经没有试样材料或试样化学品，因此保证，在测量区域的测试区段中不触发化学反应。在抽屉元件关闭时并且可靠地建立微流控装置3的不透光的封闭时才实现预置并且执行为此需要的测量。紧接在预置之后，施加生物试样，为此，抽屉元件首先被打开，并且随后为了利用具有多个光电检测器5的光敏传感器4的至少一个需要的测量，该抽屉元件又被不透光地关闭。
在壳体中也可以有照明装置，例如多个LED。接纳装置16和照明装置的其他可能的实施方式以及测量装置具有带多个光电检测器5的光敏传感器4的实施方式在WO2012/080339中说明，并且属于本发明的公开内容。
为了使得由人工活动引起的错误来源以及人员成本尽可能小并且因此分析的总成本尽可能小，用测试系统执行的方法应该尽可能地自动化。在人工添加试样材料即要被分析的生物试样之后，将分析所需的溶液输入到微流控装置3的试样施加开口13中。但是这是有问题的，因为一方面要被排出的体积量应尽可能精确地遵守或者在分析中要被使用的溶液的排出顺序精确地预定义。
通过本发明的方法，分析被如此程度地自动化，使得仅仅要被分析的试样需要被人工施加。
通过本发明的使测试系统1预置的方法，测量光信号中的改变和/或测量化学反应或生物化学反应的发光，并且将它们的结果用作为用于填充分配系统2的控制参数。
相应分析所需的微流控装置3置入到测试系统1中、尤其是为此的接纳装置16上。紧接着，分配系统2需要相应地准备，分析所需的试剂以正确体积量无气泡地且按正确的顺序排出。为此可以通过控制单元开始准备或者说预置。作为替换，只要被测试系统1识别到，微流控装置3设置在测试系统1中并且不透光地封闭，就可以自动地开始准备。
在最简单的实施方式中，溶液借助微泵10从容器6经由分配系统2的喷嘴11输送至微流控装置3的试样施加开口13并且于是继续输送到微流控装置3的微流控通道14的测量区域中。在微流控装置3的测量区域中，利用至少一个具有多个光电检测器5的光敏传感器4测量光信号，测量在光信号中的改变和/或测量化学反应或生物化学反应的发光。一旦检测到光信号或者光信号的改变，则切断微泵10。
为了测试系统的准备或者说预置，通过起动微泵10，从第一容器6将第一溶液经由流控路径输送至微流控装置3的试样施加开口13，利用该第一溶液通过与另一溶液化学反应或生物化学反应可以发光，所述流控路径包括至少一个软管、微泵10和喷嘴11。同时或紧接着，所述另一溶液优选酶溶液从第二容器6经由另一流控路径也输送至试样施加开口13。在那里，第一溶液优选化学发光溶液与所述另一溶液优选酶溶液发生反应，并且产生光信号、尤其是化学发光信号，一旦液体处在微流控通道14的测量区域中，该信号就能被检测到。因此保证，不仅第一溶液优选化学发光溶液而且所述另一溶液优选酶溶液处在分配系统2的喷嘴11中，并且因此这些喷嘴对于随后的分析是填充和准备好的。
在一种替换实施方式中，为了测试系统1的准备或者说预置，第一溶液尤其是化学发光溶液可以通过微泵10从第一袋子7经由流体管12、经由回流阀9输送到第一喷嘴11，并且从那里以纳升液滴的形式排出到微流控装置3的试样施加开口13中并且从那里通过毛细效应经由测量区域输送至储存器15。为此首先起动微泵10并且在微流控通道14的测量区域中执行测量。一旦在测量中得到信号改变或者超过预定义的界限值，这在出现液体弯月面时已经发生，则在微流控通道14中存在溶液并且停止微泵10，因为第一溶液尤其是化学发光溶液处在第一喷嘴11的排出开口中。为了测量光信号的改变，在测试系统1中可设置光源，尤其是多个LED。优选第一溶液是透明的。如果透明液体处在微流控通道14中，通过微流控通道14的形状和液体折射率，由光源发出的光信号通过光流控的透镜效应在光电检测器5上放大。通过测试系统1的按本发明的构成，信号强度通过由第一溶液流过而触发的透镜效应在微流控通道14中提高。该信号放大能良好地识别并且因此能简单地检测，如图2所示，其中，I(AU)是光信号强度的改变。
紧接着起动第二微泵10，以便将所述另一溶液优选酶溶液从第二袋子7经由流体管12、回流阀9和微泵10输送至另一喷嘴11，并且从那里以纳升液滴的形式排出到微流控装置3的试样施加开口13中。通过毛细效应，该溶液也被吸引到微流控装置3的测量区域中。因为第一溶液尤其是化学发光溶液已经存在，这两种溶液发生化学反应或生物化学反应，发光并产生光信号、尤其是化学发光信号，该光信号在测量区域中被测量。一旦检测到光信号，则停止微泵10，因为所述另一溶液优选酶溶液直至处在第二喷嘴11的排出开口。
在一种优选实施方式中，现在还冲洗微流控通道14，以便一方面避免以后被施加的要被分析的试样的过早反应，并且另一方面喷嘴11也相应地用洗液准备。为此起动第三微泵10，并且附加的溶液尤其是洗液从具有通向流体管12的接口8的第三袋子7经由回流阀9和微泵10输送至第三喷嘴11，并且从那里以纳升液滴的形式排出到微流控装置3的试样施加开口13上。通过添加附加的溶液、尤其是洗液，附加的液体体积量被到达微流控通道14中并且光信号、尤其是化学发光信号被偏移。一旦检测到光信号偏移、尤其是化学发光信号偏移，就切断第三微泵10，因为现在附加溶液、尤其是洗液直至处在第三喷嘴11的排出端部。
图3显示，在化学发光溶液与酶溶液反应之后在微流控通道14的测量区域中的化学发光信号的典型的信号分布，其中，y轴的[pA]是光电流。
在图4中描述在添加洗液之后化学发光信号的偏移。
最迟在填充第三喷嘴11直至排出开口的端部时，各喷嘴11可以借助于密封装置8封闭。当然，各喷嘴11也可以在填充各喷嘴之后已经共同地或分别地封闭，因此防止因干燥而引起喷嘴11堵塞。
现在，各喷嘴11对于随后的分析是准备好的，并且可以将精度为±1μl的体积量施加到微流控装置3上。
如果测试系统1、尤其是分配系统2设计成用于相应地施加10μl～100μl的体积量，则在储存器中的袋子7应该具有用于大约50次测试的容量，即大约0.5ml～5ml。
在执行随后的分析时，首先将要被分析的试样施加到微流控装置3上，其中，试样可以直接或经由在壳体中的输入装置被移液或滴到试样施加开口13中。接着，生物试样输送到微流控通道14中，在那里生物试样的目标分子经由特定的接合点与在测量区域的测试区段中不动的分子反应。然后所述另一溶液优选酶溶液被自动地添加并且因此被吸引到微流控通道14中。通过添加附加的溶液、尤其是洗液，过量的所述另一液体、尤其是酶溶液被除去以避免不明的信号。最后，第一溶液、尤其是化学发光溶液自动地排出到微流控装置3上，其在与特定地在测试区域中从酶溶液脱出的酶的反应中产生光信号、尤其是化学发光信号，该光信号被具有多个光电检测器5的光敏传感器4测量，并且能通过关联性在测量区域中的测试区段上确定，在试样中包含哪种分析物。如已说明的，取代酶溶液和化学发光溶液，也可以使用相互产生颜色突变的其他溶液。
光信号、尤其是化学发光信号的测量优选经由设置在测试系统1中的具有多个光电检测器5的光敏传感器4实现，但是在一种替换实施方式中也可以经由外部的传感器实现。
在执行试样分析时需要的是，记录测量结果。因此可以在微流控装置3上设置身份特征或者说识别特征，以便能够将读出的信号曲线与各个测试区段的直接的关联性接受到测量记录中。另外可以采用具有不同测试区段的不同微流控装置3，使得在识别特征中也可以例如存储测试区段的标志或配置数据。所述特征优选能通过在测试系统1上非接触地起作用的读出装置读出并且能例如通过一维或二维码构成，但是也可以构成为RFID特征。该读出装置例如可以通过光学的一维或二维检测传感器或RFID发送和接收单元来构成。
各实施例显示测试系统1的可能的实施方案，在此要注意到，本发明不限制于本发明的具体描述的实施方案，而是更准确地说，各个实施方案彼此的不同组合也是可能的并且这些方案可能性基于本发明的技术教导处在本领域技术人员的能力范围之内。通过组合所描述的和所说明的实施方案的各个细节得到的所有可想到的实施方案被一起包括在保护范围之内。
为条理性起见，最后要指出，为了更好地理解测试系统1的结构，该测试系统或其部件部分未按比例和/或放大和/或缩小地描述。
作为独立的发明性的技术方案基础的技术问题可从说明书得到。
附图标记列表
1测试系统
2分配系统
3微流控装置
4光敏传感器
5光电检测器
6容器
7袋子
8接口
9回流阀
10微泵
11喷嘴
12流体管
13试样施加开口
14微流控通道
15储存器
16接纳装置
17分配单元
18密封装置

Claims (18)

1.用于填充测试系统(1)的分配系统(2)的喷嘴(11)的方法，该测试系统包括分配系统(2)和微流控装置(3)；
所述微流控装置(3)具有至少一个试样施加开口(13)和微流控通道(14)，在该微流控通道中设置测量区域，并且试样施加开口(13)与微流控通道(14)连接；
所述分配系统(2)具有至少一个容器(6)，所述容器具有至少一个储存器，所述储存器具有溶液，所述容器(6)经由流体管(12)与至少一个微泵(10)连接，并且紧接着设置至少一个喷嘴(11)，所述喷嘴用于将溶液施加到微流控装置(3)的试样施加开口(13)中；
所述方法至少包括以下步骤：
借助微泵(10)将溶液从容器(6)经由分配系统(2)的喷嘴(11)输送至微流控装置(3)的试样施加开口(13)；
将溶液继续输送到微流控装置(3)的微流控通道(14)的测量区域中；
利用至少一个具有多个光电检测器(5)的光敏传感器(4)在微流控装置(3)的测量区域中测量光信号；并且
在探测到光信号和/或在光信号改变时，切断微泵(10)。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，分配系统(2)具有至少两个具有溶液的容器(6)，在第一容器(6)中包含第一溶液、尤其是化学发光溶液，并且在第二容器(6)中包含另一溶液、优选酶溶液，并且这些容器(6)经由流体管(12)与至少一个微泵(10)连接，并且紧接着设置至少两个喷嘴(11)，其中，第一喷嘴(11)用于将第一溶液、尤其是化学发光溶液施加到微流控装置(3)的试样施加开口(13)中，并且第二喷嘴(11)用于将所述另一溶液、优选酶溶液施加到微流控装置的试样施加开口中，至少包括以下步骤：
将第一溶液、尤其是化学发光溶液和所述另一溶液、尤其是酶溶液从相应的容器(6)借助所述至少一个微泵(10)经由分配系统(2)的相应的喷嘴(11)输送至微流控装置(3)的试样施加开口(13)；
利用至少一个具有多个光电检测器(5)的光敏传感器(4)在微流控装置(3)的测量区域中测量通过第一溶液、尤其是化学发光溶液与所述另一溶液、尤其是酶溶液反应而引起的光信号、尤其是化学发光信号；
在检测到光信号、尤其是化学发光信号时，切断所述至少一个微泵(10)。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，
(a)将第一溶液、尤其是化学发光溶液借助所述至少一个微泵(10)经由第一喷嘴(11)输送至微流控装置(3)的试样施加开口(13)并且接着吸入到微流控装置(3)的测量区域中；
(b)利用具有多个光电检测器(5)的光敏传感器(4)在微流控装置(3)的测量区域中测量光信号；
(c)在光信号改变时，尤其是在通过光流控的透镜效应而提高时，切断微泵(10)；
(d)将所述另一溶液、尤其是酶溶液借助微泵(10)经由所述另一喷嘴(11)输送至微流控装置(3)的试样施加开口(13)并且接着吸入到微流控装置(3)的测量区域中；
(e)利用具有多个光电检测器(5)的光敏传感器(4)在微流控装置(3)的测量区域中检测光信号、尤其是化学发光信号；
(f)在检测到光信号、尤其是化学发光信号时，切断微泵(10)。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其特征在于，一旦第一溶液输送到微流控通道(14)中，光信号就通过光流控的透镜效应改变、尤其是提高。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其特征在于，执行另外的步骤：
(g)将附加的溶液、尤其是洗液借助微泵(10)经由另外的喷嘴(11)输送至微流控装置(3)的试样施加开口(13)并且接着吸入到微流控装置(3)的测量区域中；
(h)利用具有多个光电检测器(5)的光敏传感器(4)在微流控装置(3)的测量区域中测量此前测量的光信号的偏移；
(i)在检测到光信号偏移时，切断微泵(10)。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其特征在于，所述喷嘴(11)具有排出开口，所述排出开口在切断微泵(10)之后通过至少一个密封装置(18)封闭，尤其是气密地封闭。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其特征在于，通过微泵(10)与喷嘴(11)的组合，产生相应溶液的纳升液滴的射束。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其特征在于，在填充分配系统(2)的喷嘴(11)之后，生物试样排出到试样施加开口(13)中并且输送到微流控通道(14)中，在那里，生物试样的目标分子经由特定的结合点与设置在测量区域的测试区段中的分子反应，并且通过添加来自分配系统的溶液而发生化学反应或生物化学反应和从而发光，并且形成光信号，该光信号通过具有多个光电检测器(5)的光敏传感器(4)检测。
9.测试系统(1)，该测试系统尤其是用于根据权利要求1至8中任一项所述的方法，该测试系统包括至少一个分配系统(2)、微流控装置(3)和至少一个具有多个光电检测器(5)的光敏传感器(4)；
微流控装置(3)具有试样施加开口(13)和微流控通道(14)，在该微流控通道中设置测量区域，并且试样施加开口(13)与微流控通道(14)连接，并且微流控装置(3)可拆地设置在测试系统(1)的接纳装置(16)中，使得测量区域设置在光敏传感器(4)的光电检测器(5)的上方；并且
分配系统(2)包括至少一个容器(6)，所述容器具有至少一个储存器，所述储存器具有溶液，所述容器(6)经由流体管(12)与至少一个微泵(10)连接，并且紧接着设置至少一个喷嘴(11)，所述喷嘴用于将溶液施加到微流控装置(3)的试样施加开口(13)中。
10.根据权利要求9所述的测试系统(1)，其特征在于，分配系统(2)具有至少两个具有溶液的容器(6)，在第一容器(6)中包含第一溶液、尤其是化学发光溶液，并且在第二容器(6)中包含另一溶液、优选酶溶液，并且这些容器(6)经由流体管(12)与至少一个微泵(10)连接，并且紧接着设置至少两个喷嘴(11)，其中，第一喷嘴(11)用于将第一溶液、尤其是化学发光溶液施加到微流控装置(3)的试样施加开口(13)中，并且第二喷嘴(11)用于将所述另一溶液、优选酶溶液施加到微流控装置的试样施加开口中。
11.根据权利要求9或10所述的测试系统(1)，其特征在于，所述容器(6)具有接口(8)，所述接口具有端口，所述端口用于连接到流体管(12)的标准吕埃尔氏锥体上。
12.根据权利要求9至11中任一项所述的测试系统(1)，其特征在于，所述容器(6)构成为自塌陷的袋子(7)。
13.根据权利要求9至12中任一项所述的测试系统(1)，其特征在于，在流体管(12)中在容器(6)与微泵(10)之间设置至少一个回流阀(9)，尤其是具有预紧力的回流阀。
14.根据权利要求9至13中任一项所述的测试系统(1)，其特征在于，在喷嘴(11)的排出开口的区域中设置至少一个密封装置(18)。
15.根据权利要求9至14中任一项所述的测试系统(1)，其特征在于，分配系统(2)包括至少两个分配单元(17)，在第一分配单元(17)中设置至少一个具有第一溶液、尤其是化学发光溶液的容器(6)，该容器经由流体管(12)与至少一个微泵(10)并且紧接着与喷嘴(11)连接；并且在第二分配单元(17)中设置至少一个具有另一溶液、尤其是酶溶液的容器(6)，该容器同样经由流体管(12)与至少一个微泵(10)并且紧接着与喷嘴(11)连接；并且也许在第三分配单元(17)中设置至少一个具有附加溶液、尤其是洗液的容器(6)，该容器也经由流体管(12)与至少一个微泵(10)并且紧接着与喷嘴(11)连接。
16.根据权利要求15所述的测试系统(1)，其特征在于，在每一个分配单元(17)中在容器(6)上设置接口(8)，所述接口具有用于连接到标准吕埃尔氏锥体上的端口，并且在流体管(12)中在容器(6)与微泵(10)之间设置至少一个回流阀(9)、尤其是具有预紧力的回流阀。
17.根据权利要求9至16中任一项所述的测试系统(1)，其特征在于，相邻分配单元(17)的喷嘴(11)设置成，使得这些喷嘴将相应溶液的纳升液滴引入到微流控装置(3)的同一个试样施加开口(13)中。
18.根据权利要求9至17中任一项所述的测试系统(1)，其特征在于，喷嘴(11)的排出端部设置成与微流控装置(3)的试样施加开口(13)的距离为0.1～80mm。
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