CN105131034B

CN105131034B - 甲基亚膦酸酯类化合物的合成纯化方法

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Publication number: CN105131034B
Application number: CN201510396298.7A
Authority: CN
Inventors: 王双珠; 马彩霞; 赵立峰; 刘洁; 史秀肖; 范立攀; 贾成国
Original assignee: HEBEI WEIYUAN BIOCHEMICAL CO Ltd
Current assignee: HEBEI WEIYUAN BIOCHEMICAL CO Ltd
Priority date: 2015-07-08
Filing date: 2015-07-08
Publication date: 2017-11-21
Anticipated expiration: 2035-07-08
Also published as: CN105131034A

Abstract

本发明涉及一种甲基亚膦酸酯类化合物的合成和纯化方法，具体为在惰性溶剂中，向含有甲基亚膦酸二烷酯和氯化镁混合物的溶液，低温下加入盐水，分离得到甲基亚膦酸单烷酯或甲基亚膦酸二烷酯。本发明解决了格式试剂方法后处理和纯化的难度，提供了一种可以工业化生产的甲基亚膦酸酯类化合物的合成纯化方法，有效减少了甲基亚膦酸的生成，具备温和的工艺条件，优良的反应收率和产品质量。

Description

甲基亚膦酸酯类化合物的合成纯化方法

技术领域

本发明涉及医药化工领域，具体涉及一种甲基亚膦酸酯类化合物的合成纯化方法。

技术领域

背景技术

农用除草剂给农业生产带来了诸多优越性，减轻了农民的劳动强度，有效地控制了农田杂草的滋生、提高了农作物产量和质量。作为全球第一大灭生性除草剂草甘膦发展起步较早，当前无论从规模还是从技术上已步入成熟期，市场上已处于饱和状态。由于连续多年的使用必然产生杂草抗性问题，这将带来防治效果、用药成本、药害等一系列问题。开发草铵膦正是解决上述问题的较佳途径，同时也解决了有效防治多年生顽固性杂草和饲草保鲜储存等草甘膦难以解决的问题。由于除草剂机理的不同，草铵膦应该是草甘膦的最理想的替代产品。

草铵膦作为高效低毒农用除草剂是上个世纪80年代由德国赫斯特公司开发生产，其化学名称为4-[羟基（甲基）膦酰基]-DL-高丙氨酸（I）。

草铵膦（I）是世界大吨位农药品种，也是世界第二大转基因作物耐受除草剂，在土壤中易于降解，对作物安全，不易飘移，除草谱广，活性高，用量少，环境压力小，杀草迅速，能快速杀死100种以上的禾本科和阔叶杂草，可用水做基剂，使用安全方便。

草铵膦（I）作为第一个天然产物除草剂，具有复杂的结构，开发其合成及生产工艺具有较大的挑战性, 具体难度表现以下几方面：（A）两个P-C键的形成。需要首先合成一个带甲基的三价膦中间体。（B）氨基酸部分的合成和氨基酸部分与膦的连接。（C）草铵膦的提纯。草铵膦易溶于水，无论采用何种工艺，最后的合成过程都是要在水中水解，如何除去无机盐和其它杂质是得到高含量草铵膦的关键。以上三点中，最难点是如何构建草铵膦分子中的两个P-C键。关键是如何经济有效地合成甲基亚膦酸（IId），甲基亚膦酸酯(IIa,IIb,IIc) 或甲基亚膦酸二酯(IIIa，IIIb，IIIc)。

许多专利和文章 [US4521348, US6359162, CN1267305A, CN101418013A,CN1858054, J. Org. Chem. 56, 1991; 1783, Tetra. Lett. 27 (49), 1986, 5935;Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 20, I981, 223; Handbook of Organophosphorus Chemistry, Robert Engel,CRC, 1992] 中报道的合成草铵膦骨架的反应工艺主要有两大类，具体见路线一和路线二：一类是甲基亚膦酸酯加成到双键的反应，该类反应从机理上讲有两种反应类型，即自由基反应和迈克尔加成反应。另一类是甲基亚膦酸二酯与烷基卤化物的反应, 是Arbuzov反应，两大类反应都涉及到三价膦中间体甲基亚膦酸酯或甲基亚膦酸二酯。反应后，三价膦中间体变成了五价膦。

路线一

路线二

甲基亚膦酸酯和甲基亚膦酸二酯都属于三价膦中间体。它们在结构上虽是单酯和双酯，分别为四配位和三四配位，但都是三价膦的两种形式，它们结构与亚膦酸结构相似（见方程式三）。通常情况下甲基亚膦酸酯比甲基亚膦酸二酯稳定（Journal of Organometallic Chemistry，643–644，2002，154）。

德国赫斯特公司开发了（US4104299; USP4104304；J. Am. Chem. Soc. 84,1962, 851; Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 12, 1973, 877; Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 20, I981, 223）气相法合成甲基二氯化膦再到甲基亚膦酸酯（路线四）的方法。合成甲基二氯化膦需要高温反应，气体配比及反应参数的控制和三氯化膦的回收是关键。此工艺技术难度大，安全风险也高。国内一些研究机构对此工艺进行了研究，但都由于技术和安全风险而未工业化。

路线四

文献报道了两种不同的甲基三价膦中间体的合成方法（Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 12, 1973, 877；Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 20, I981, 223；J. Med. Chem., 49, 2006，426）。路线五的方法（1）是先生成一个五价膦中间体，再经铝粉等还原剂得甲基二氯化膦。路线五的方法（2）是次膦酸铵经碘甲烷甲基化后得甲基亚膦酸酯（II）。此两种方法成本高，三废多，不适于工业化。

路线五

德国赫彻斯特-舍林农业发展有限公司（CN1267305A，Phosphorus, Sulfur and Silicon, 177，2002, 1757； US6011172，US6770779）报到了一种新颖的黄磷甲基化合成甲基亚膦酸盐及其酯的方法（路线六，黄磷工艺）。该方法除生成甲基亚膦酸盐外，还生成其它低价膦化合物。这些低价膦化合物在酯化和酯化后的蒸馏过程中会分解或歧化，生成极易燃烧和爆炸的膦氢化合物，带来一些安全上的隐患。

路线六

用甲基格式试剂和氯化二烷氧基膦制备甲基亚膦酸二烷酯（路线七）是一条在试验室规模上较成熟的方法（Handbook of Organophosphorus Chemistry, Robert Engel,CRC, 1992；精细化工中间体, 2005，54。Synthesis of Carbon–Phosphorus Bonds，RobertEngel and JaimeLee Iolani Cohen，CRC Press LLC，2004）。

路线七

格式试剂在醚溶液（如THF）中与醚形成络合物如 MeMgCl(THF)_m而稳定且溶解（Handbook of Grinard Reagents, Marcel Dekker, 1996），格式试剂和底物反应后生成的无机卤化物如MgCl₂，与醚形成的络合物使其在醚中溶解度大大增加。有机化学工作者都知道，一般无机卤化物MgCl₂在一般有机溶剂中溶解度都很小。只有当卤化物与醚形成络合物后，溶解度才会大大增加。溶有无机盐的溶液在蒸馏过程中易固化，产物甲基亚膦酸二乙酯在无机卤化物如MgCl₂存在下易分解。给产物分离纯化带来了许多困难。

文献报道的甲基亚膦酸二乙酯的制备过程中，甲基格式试剂和氯化二乙氧基膦反应完毕后，高真空下（0.01atm）将所有的可挥发性物质包括溶剂和产物甲基亚膦酸二乙酯全部减压蒸馏至超低温冷肼（-78^oC），再进行二次蒸馏而得到产物。在大规模工业装备上达到这么高的真空度和这么低的温度，对设备的要求也会很高，能耗也会很高。从设备到能耗再到造成产品的分解，工业化是不现实的。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种甲基亚膦酸酯类化合物合成纯化方法，该方法具备较低的生产成本，较大的工业可行性，温和的工艺条件，优良的反应收率和产品质量。

用甲基格式试剂甲基氯化镁（VI）和氯化二烷氧基膦（V）制备甲基亚膦酸二烷酯是一条在试验室规模上较成熟的方法。具体见式（4）和（2）：

其中格式试剂在醚溶液（如THF）中是以醚络合物的形式MeMgCl(THF)m （VI）稳定存在的（Handbook of Grinard Reagents, Marcel Dekker, 1996），格式试剂与氯化二烷氧基膦反应后生成的无机卤化物是以醚络合物的形式存在：MgCl₂(THF)_n (VII)，类似于金属-配体形成的金属有机化合物，所以在醚中溶解度很大。溶有无机盐的溶液在蒸馏过程的后期易固化，而且产物甲基亚膦酸二酯或单酯在无机卤化物MgCl₂存在下易分解。给产物分离纯化带来了许多困难。无法适用于工业生产。如何有效降低卤化物在醚中的溶解度成了该方法的核心。

发明人考虑到一般无机金属盐，尤其是无机金属盐的水合物，在有机溶剂中溶解度非常小，例如MgCl₂(H₂O)₆，在醚中如四氢呋喃，二氧六环和乙醚中的溶解度几乎为零。所以如果将卤化镁-醚络合物MgCl₂(THF)_n转化为水合物MgCl₂(H₂O)_x，或氯化镁螯合物MgCl₂(L)_x，而它们在醚中如四氢呋喃，二氧六环和乙醚中的溶解度很低。可将镁盐以沉淀或水溶液形式除去。基于以上想法，发明人在尝试的过程却遇到了两个技术难题：其一产物甲基亚膦酸二烷酯不被完全水解成甲基亚膦酸。在可控的条件下，水解成甲基亚膦酸单烷基酯（II）。其二醚溶剂如四氢呋喃水溶损失不能太大。发明人对水解条件进行了反复尝试，终于克服了上述两个技术难题，完成了本发明，具体如下：

本发明提供了一种甲基亚膦酸酯类化合物的合成和纯化方法，涉及合成甲基亚膦酸单烷基酯（II）和纯化甲基亚膦酸二烷酯（III）的方法，在惰性溶剂中，向含有甲基亚膦酸二烷酯（III）和氯化镁混合物的溶液，低温下加入盐水，分离得到甲基亚膦酸单烷酯（II）或甲基亚膦酸二烷酯（III）；

其中，R为甲基，乙基，正丁基或异丁基取代基。

作为本发明进一步的改进，所述的甲基亚膦酸酯类化合物的合成和纯化方法，是在惰性溶剂中，催化剂存在下，向含有甲基亚膦酸二烷酯（III）和氯化镁混合物的溶液，低温下加入盐水，水解甲基亚膦酸二烷酯（III）得到甲基亚膦酸单烷基酯（II），同时以氯化镁的水合物沉淀方式除去氯化镁，见式（1）和式（2）：

，

所述低温为-10~10 ℃。

作为本发明进一步的改进，所述的甲基亚膦酸酯类化合物的合成和纯化方法，是在惰性溶剂中，催化剂存在下，向含有甲基亚膦酸二烷酯（III）和氯化镁混合物的溶液，低温下加入盐水，以沉淀方式除去氯化镁的水合物而不使甲基亚膦酸二烷基酯（III）水解而得到纯的甲基亚膦酸二烷酯（III），所述低温为-40~-15 ℃。

作为本发明进一步的改进，所述醚类溶剂A组溶剂中的任一种或两种的；或

B组溶剂中的任一种或两种以上；或

A组任意溶剂与B组任意溶剂的组合溶剂；

所述A组溶剂包括二氧六环和四氢呋喃，所述B组溶剂包括甲苯、二甲苯和三甲苯。

其中加入B组溶剂有利于后处理，可在反应前期加入，或反应后期再加入。

作为本发明进一步的改进，所述惰性溶剂中存在有催化剂，所述催化剂选自季铵盐或季膦盐，所述催化剂的用量为甲基亚膦酸二烷酯（III）质量的0.5-20%。

作为本发明进一步的改进，所述的催化剂选自四烷基氯化铵、四烷基溴化铵、三乙基苄基氯化铵，氯化四烷基膦或氯化三乙基苄基膦，所述烷基选自C₁~C₁₆的链烃。

作为本发明进一步的改进，所述盐水，选自卤化金属盐, 硫酸盐, 硝酸盐或磷酸金属盐的水溶液，所述盐水溶液的浓度为1%至饱和溶液，优选氯化钠或氯化镁水溶液。

作为本发明进一步的改进，所述盐水中溶质的用量为甲基亚膦酸二烷酯摩尔量的1-2倍。

作为本发明进一步的改进，具体包括如下步骤：

向含有甲基亚膦酸二烷酯（III）和氯化镁混合物的惰性溶剂中，加入催化剂季铵盐或季膦盐，在低温条件下处理，析出固体，过滤除去固体，对所得滤液进行减压蒸馏即可分离得到甲基亚膦酸二烷基酯（III）或甲基亚膦酸单烷基酯（II）；

其中，当低温条件为-40~-15 ℃时，得到甲基亚膦酸二烷酯（III）；当低温条件在-10~10 ℃时，得到甲基亚膦酸单烷酯（II）。

作为本发明进一步的优选，所述的甲基亚膦酸二烷酯（III）和氯化镁混合物通过以下方法获得：格式试剂MeMgCl(THF)m与氯化二烷氧基膦在THF中反应得到，见式（3）：

上述甲基亚膦酸二烷酯（III）和氯化镁混合物可以为反应原液，也可以为蒸馏得到的固体混合物。

本发明提供的方法所得到的甲基亚膦酸酯类化合物质量收率可达到70~95%，高效气相检测，质量纯度为95%以上。

与现有技术相比，本发明所取得的有益效果如下：

本发明解决了格式试剂方法后处理和纯化的难度，提供了一种可以工业化生产的甲基亚膦酸酯类化合物的合成纯化方法，有效减少了甲基亚膦酸的生成，具备温和的工艺条件，优良的反应收率和产品质量。

具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明进行进一步详细的叙述。

实施例1 甲基亚膦酸二乙酯的合成

在氮气保护下，将氯化亚膦酸二乙酯15.6g（0.1mol），30mL四氢呋喃加入四口瓶中，开搅拌降温至-10℃，滴加甲基氯化镁的四氢呋喃溶液（20%，41.1g，0.11mol），保持温度-10~-5℃，气相中控，氯化亚膦酸二乙酯≤0.5%。

控制温度-20~-15℃，向上述反应液中加入20%氯化钠溶液40mL，0.5g十六烷基三丁基氯化磷，有固体析出，过滤，滤液减压蒸馏，收集60~70℃/50mmHg馏分，得到甲基亚膦酸二乙酯10.15g，含量（GC）95%, ¹H NMR (500Hz, CDCl₃)δ1.37 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.55(3H，d, J = 15.0 Hz), 4.15 (2H, J = 7.0, J = 63.7Hz), 7.23 (1H, d, J = 539Hz)。

实施例2 甲基亚膦酸乙酯的合成

在氮气保护下，将氯化亚膦酸二乙酯15.6g（0.1mol），30mL四氢呋喃加入四口瓶，开搅拌降温至-10℃，滴加甲基氯化镁的四氢呋喃溶液（22%，37.4g，0.11mol），保持温度-10~-5℃，气相中控，氯化亚膦酸二乙酯≤0.5%。

控制温度-5~0℃，向上述反应液中加入15%氯化钠溶液50mL，0.3g十六烷基三丁基氯化铵，有固体析出，过滤，滤液减压蒸馏，收集55~60℃/90mmHg馏分，得到甲基亚磷酸乙酯8.8g，含量（GC）96%。

实施例3 甲基亚膦酸二丁酯的合成

在氮气保护下，将氯化亚膦酸二丁酯21.2g（0.1mol），40mL四氢呋喃加入四口瓶中，开搅拌降温至-15℃，滴加甲基氯化镁的四氢呋喃溶液（21%，39.1g，0.11mol），保持温度-10~-5℃，气相中控，氯化亚膦酸二丁酯≤0.5%。

控制温度-15~-20℃，向上述反应液中加入25%氯化镁溶液50mL，0.2g十六烷基三丁基溴化铵，有固体析出，过滤，滤液减压蒸馏，收集70~80℃/50mmHg馏分，得到甲基亚膦酸二丁酯12.75g，含量（GC）96%, ¹H NMR (500Hz, CDCl₃)δ 0.95 (3H, t, J = 7.5Hz),1.38(2H, m), 1.55 (3H, d, J = 15.5 Hz), 1.70 (2H, m), 4.05 (2H, J = 7.0, J =63.5Hz), 7.22 (1H, d, J = 538Hz)。

实施例4 甲基亚膦酸二乙酯的合成

控制温度-20~-15℃，向上述反应液中加入20%氯化镁溶液50mL，搅拌30min，有固体析出，过滤，滤液减压蒸馏，收集60~70℃/50mmHg馏分，得到甲基亚膦酸二乙酯8.3g，含量（GC）95%。

实施例5 甲基亚膦酸二丁酯的合成

在氮气保护下，将氯化亚膦酸二丁酯21.2g（0.1mol），60mL二氧六环加入四口瓶中，开搅拌降温至-15℃，滴加甲基氯化镁的二氧六环溶液（20%，41.1g，0.11mol），保持温度-10~-5℃，气相中控，氯化亚膦酸二丁酯≤0.5%。

控制温度-15~-20℃，向上述反应液中加入20%氯化钠溶液50mL，0.3g十六烷基三丁基硫酸铵，有固体析出，过滤，滤液减压蒸馏，收集70~80℃/50mmHg馏分，得到甲基亚膦酸二丁酯11.3g，含量（GC）95%。

实施例6 甲基亚膦酸二乙酯的合成

在氮气保护下，将氯化亚膦酸二乙酯15.6g（0.1mol），40mL四氢呋喃加入四口瓶中，开搅拌降温至-10℃，滴加甲基氯化镁的四氢呋喃溶液（20%，41.1g，0.11mol），保持温度-10~-5℃，气相中控，氯化亚膦酸二乙酯≤0.5%。

控制温度-20~-15℃，向上述反应液中加入15%硫酸钠溶液40mL，搅拌30min，有固体析出，过滤，滤液减压蒸馏，收集60~70℃/50mmHg馏分，得到甲基亚膦酸二乙酯9.1g，含量（GC）95%。

实施例7 甲基亚膦酸二乙酯的合成

控制温度-20~-15℃，向上述反应液中加入20%硝酸钠溶液50mL，搅拌30min，有固体析出，过滤，滤液减压蒸馏，收集60~70℃/50mmHg馏分，得到甲基亚膦酸二乙酯8.9g，含量（GC）95%。

实施例8 甲基亚膦酸二乙酯的合成

在氮气保护下，将氯化亚膦酸二乙酯15.6g（0.1mol），40mL四氢呋喃，50mL甲苯加入四口瓶中，开搅拌降温至-10℃，滴加甲基氯化镁的四氢呋喃溶液（20%，41.1g，0.11mol），保持温度-10~-5℃，气相中控，氯化亚膦酸二乙酯≤0.5%。

控制温度-20~-15℃，向上述反应液中加入15%氯化钠钠溶液40mL，搅拌30min，有固体析出，过滤，滤液静置分层，水相用甲苯萃取两次（20mL/次），合并有机相，减压蒸馏，收集60~70℃/50mmHg馏分，得到甲基亚膦酸二乙酯9.7g，含量（GC）96%。

对比例1 甲基亚膦酸二乙酯的合成

减压蒸馏，收集60~70℃/50mmHg馏分，得到甲基亚膦酸二乙酯2.4g。蒸馏瓶残余大量固体。

以上所述实施方式仅为本发明的优选实施例，而并非本发明可行实施的穷举。对于本领域一般技术人员而言，在不背离本发明原理和精神的前提下对其所作出的任何显而易见的改动，都应当被认为包含在本发明的权利要求保护范围之内。

Claims

1.一种甲基亚膦酸酯类化合物的合成和纯化方法，其特征在于，在惰性溶剂中，向含有甲基亚膦酸二烷酯（III）和氯化镁混合物的四氢呋喃溶液，低温下加入盐水，分离得到甲基亚膦酸单烷基酯（II）或甲基亚膦酸二烷酯（III）；

，

其中，R为甲基，乙基，正丁基、异丁基取代基；

所述低温为-40~-15℃时，得到甲基亚膦酸二烷酯（III）；低温为-10~10℃时，得到甲基亚膦酸单烷酯（II）。

2.根据权利要求1所述的一种甲基亚膦酸酯类化合物的合成和纯化方法，其特征在于：在惰性溶剂中，在催化剂存在下，向含有甲基亚膦酸二烷酯（III）和氯化镁混合物的四氢呋喃溶液，低温下加入盐水，水解甲基亚膦酸二烷酯（III）得到甲基亚膦酸单烷基酯（II），同时以氯化镁的水合物沉淀方式除去氯化镁，见式（1）和(2）：

所述低温为-10~10℃，所述催化剂选自季铵盐或季膦盐。

3.根据权利要求1所述的一种甲基亚膦酸酯类化合物的合成和纯化方法，其特征在于：在惰性溶剂中，在催化剂存在下，向含有甲基亚膦酸二烷酯（III）和氯化镁混合物的四氢呋喃溶液，低温下加入盐水，以沉淀方式除去氯化镁的水合物而不使甲基亚膦酸二烷酯（III）水解而得到纯的甲基亚膦酸二烷酯（III），所述低温为-40~-15℃，所述催化剂选自季铵盐或季膦盐。

4.根据权利要求1-3任一项所述的一种甲基亚膦酸酯类化合物的合成和纯化方法，其特征在于：所述惰性溶剂选自：A组溶剂中的一种或两种；或B组溶剂中的一种或两种以上；或A组任意溶剂与B组任意溶剂的组合溶剂；所述A组溶剂包括二氧六环和四氢呋喃，所述B组溶剂包括甲苯、二甲苯和三甲苯。

5.根据权利要求2或3所述的一种甲基亚膦酸酯类化合物的合成和纯化方法，其特征在于：所述催化剂的用量为甲基亚膦酸二烷酯（III）质量的0.5-20%。

6.根据权利要求5所述的一种甲基亚膦酸酯类化合物的合成和纯化方法，其特征在于：催化剂选自四烷基氯化铵、四烷基溴化铵、三乙基苄基氯化铵、氯化四烷基膦或氯化三乙基苄基膦，所述烷基为碳原子数为C1~C16的烷基。

7.根据权利要求1-3任一项所述的一种甲基亚膦酸酯类化合物的合成和纯化方法.，其特征在于：所述盐水，选自卤化金属盐，硫酸盐，硝酸盐或磷酸金属盐的水溶液，所述盐水溶液的浓度为1%至饱和溶液。

8.根据权利要求7所述的一种甲基亚膦酸酯类化合物的合成和纯化方法，其特征在于：所述盐水为氯化钠和氯化镁的混合水溶液或氯化钠水溶液。

9.根据权利要求1-3任一项所述的一种甲基亚膦酸酯类化合物的合成和纯化方法，其特征在于：所述盐水中溶质的用量为甲基亚膦酸二烷酯摩尔量的1-2倍。

10.根据权利要求1-3任一项所述的一种甲基亚膦酸酯类化合物的合成和纯化方法，其特征在于具体包括如下步骤：在惰性溶剂中，向含有甲基亚膦酸二烷酯（III）和氯化镁混合物的四氢呋喃溶液中，加入催化剂季铵盐或季膦盐，低温下加入盐水，析出固体，过滤除去固体，对所得滤液进行减压蒸馏即可分离得到甲基亚膦酸二烷基酯（III）或甲基亚膦酸单烷基酯（II）；其中，当低温条件为-40~-15℃时，得到甲基亚膦酸二烷酯（III）；当低温条件在-10~10℃时，得到甲基亚膦酸单烷酯（II）。

11.根据权利要求1所述的一种甲基亚膦酸酯类化合物的合成和纯化方法，其特征在于：所述的甲基亚膦酸二烷酯（III）和氯化镁混合物通过以下方法获得：格氏试剂MeMgCl(THF)m与氯化二烷氧基膦在THF中反应得到，见式（3）：

。