CN105120909B - 用于释放活性剂的聚合系统 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于释放活性剂的聚合系统，其包含含有活性剂的第一聚合相，所述第一聚合相在包含用于释放其中活性剂的交联的聚合物‑苯酚缀合物的第二聚合相中形成具有设定尺寸范围的离散区域并分散第二聚合相中。本发明进一步提供一种包含所公开的聚合系统的可注射水凝胶，一种用于递送包含可注射水凝胶的生物活性物质或药物的载体，以及一种用于制造所公开聚合系统的方法。

Description

用于释放活性剂的聚合系统
技术领域
本发明基本上涉及一种用于释放活性剂的聚合系统以及一种用于其制造的方法。所公开的聚合系统可为用于释放治疗剂的可注射水凝胶。
背景技术
水凝胶为一种交联的亲水性均-或杂-共聚物的网状物，其具有吸收和保留大量水或生物流体的能力。水凝胶在工业中得到大量关注并且需求高。天然和合成水凝胶已被用作组织工程基质、伤口敷料、皮肤填充剂和药物递送装置。具体地讲，可注射水凝胶作为可在体内原位形成稳定贮库并以持续方式释放它们的有效负荷的蛋白递送系统受到大量关注。该水凝胶因为消除了对手术的需求并允许蛋白在临床环境中递送，所以其使用符合需求。
但是，在可注射水凝胶有效地用于临床环境前，需要解决多个不足。例如，传统水凝胶系统因其高渗透性而导致蛋白从水凝胶基质中快速扩散。此快速扩散，也被称为初期突释，其导致蛋白浓度突然增大。因此，如果应用于生理系统，会出现例如不需要的副作用和疾病的无效治疗的问题。因此，需要抑制初期突释的水凝胶，以使蛋白可在长的时间段内释放。
已开发了多种方法来抑制初期突释并延长蛋白的释放时间。但是，这些方法具有多个不足。目前，最受欢迎的方法是通过增加交联密度减小水凝胶的渗透性。但是，此方法不能有效地阻止低分子量蛋白的扩散。因此，需要有效地阻止低分子量蛋白扩散的水凝胶。
该领域可用的另一种已知方法是将肝素并入水凝胶基质中，以能够因为肝素与生长因子之间的特定相互作用而能够延长释放结合肝素的生长因子。但是，此方法的缺点在于这些亲和水凝胶系统因为在蛋白与高亲和配体之间的特定的相互作用，仅只可应用于有限范围的蛋白。因此，需要一种适用于较宽范围的蛋白的方法。
用于抑制初期突释的另一种方法是侧链系统，其中蛋白直接地与水凝胶的聚合物链缀合。在蛋白与聚合物链之间的连接子通过水解或酶反应裂解后缀合蛋白释放。因为需要对蛋白进行化学修饰，所以会出现修饰蛋白的生物活性和免疫原性的变化。因此，此方法的应用性是有限的。因此，需要一种不影响蛋白的生物活性和免疫原性的方法。
因此，需要提供一种可抑制初期突释、或至少减轻以上所述不足中的一种或多种的聚合系统。
发明内容
根据第一方面，提供了一种用于释放活性剂的聚合系统，其包含含有活性剂的第一聚合相，所述第一聚合相在包含用于释放在其中的活性剂的交联的聚合物-苯酚缀合物的第二聚合相中形成具有设定尺寸范围的离散区域并分散在该第二聚合相中。
第一聚合相可用作活性剂的贮器，并在第二聚合相中活性剂的浓度改变时包埋或释放活性剂。当活性剂从聚合系统释放时，第一聚合相中的活性剂可从第一聚合相移向第二聚合相。因此，第二聚合相中活性剂的浓度有利地基本上长时间保持不变。
第一聚合相的离散区域的设定尺寸范围可控制活性剂的释放速率。设定尺寸范围可通过控制在第二聚合相形成期间第二聚合相的交联速率进行选择以形成具有所选择的设定尺寸范围的离散区域。交联速率可通过添加的以在聚合物-苯酚缀合物之间形成化学交联的催化剂的浓度控制。
此可利于包含从低分子量到高分子量范围的多种尺寸的活性剂，以及可能超过一种的活性剂。值得注意的是，离散区域随着催化剂浓度的增加而变得更小。例如，如果凝胶速率增加，则离散区域的尺寸会因为分散在第二聚合相(以连续相的形式)中的第一聚合相(以微域的形式)因快速的凝胶过程而不倾向于合并成更大离散区域而减小。因为更小的微域产生更小的浓度梯度，所以活性剂穿过两个聚合相的运输会变得更慢，这继而导致囊封活性剂从聚合系统中更缓慢地释放，导致在长时间内持续递送活性剂。活性剂的递送可持续一个月以上。因此，与较大的离散区域相比，较小的离散区域导致活性剂从聚合系统中释放的速率更慢。有利地是，通过控制第一聚合相的微域或离散区域的尺寸，活性剂从聚合系统中的释放也受到理想地控制。
通过控制第一聚合相的离散区域的尺寸范围来控制活性剂从聚合系统中释放的能力可允许活性剂从聚合系统中释放而不需要使用释放剂。在需要使用释放剂的传统水凝胶中，当体内施用时，释放剂倾向于从水凝胶中扩散出来进入体内，导致水凝胶中释放剂明显减少，这随后明显地影响活性剂从水凝胶中的释放。因为存在在体内形成时尺寸不会随时间发生实质性变化的离散区域，所以在所公开的聚合系统中不必使用释放剂。因此，对活性剂从所公开的聚合系统中释放的控制可随时间加以控制，即使体内放置。
在第二方面中，提供了一种用于释放活性剂的可注射水凝胶，其包含含有活性剂的第一聚合相，所述第一聚合相在包含用于释放其中活性剂的交联的聚合物-苯酚缀合物的第二聚合相中形成具有设定尺寸范围的离散区域并分散该第二聚合相中。
在第三方面中，提供了一种用于递送生物活性物质或药物的包含如上所述的可注射水凝胶作为活性成分的载体。
在第四方面中，提供了一种形成用于释放活性剂的聚合系统的方法，所述聚合系统包含含有活性剂的第一聚合相，所述第一聚合相在包含用于释放其中活性剂的交联的聚合物-苯酚缀合物的第二聚合相中形成具有设定尺寸范围的离散区域并分散在第二聚合相中，所述方法包括以下步骤：
a.提供一种水性反应混合物，其包含第一聚合相聚合物、聚合物-苯酚缀合物和活性剂；以及
b.在所述第二聚合相形成期间控制聚合物-苯酚缀合物的交联速率从而控制其中具有活性剂的第一聚合物相的离散区域的设定尺寸范围。
定义
文中所用的以下单词和术语应具有指定的意思：
如在本发明说明书上下文中所用，术语“相”用于指可通过物理方式与聚合系统的其余部分分开的聚合系统的不同、均质及不可混溶部分。聚合系统的一个相可通过第二相分散或环绕，所述第二相为连续相。
单词“聚合物”或“聚合的”指具有两个或更多个单体重复单元的分子。其包含直链和支链聚合物结构，也涵盖交联聚合物和共聚物(其可或可不交联)，因此包括嵌段共聚物、交替共聚物、无规共聚物、等。如文中定义，“聚合物-苯酚缀合物”指一种共价连接到含苯酚部分的聚合物。
文中术语“域”或“微域”指聚合系统中具有设定尺寸范围的离散区域。
文中术语“交联的”指两部分之间的反应，一实例为通过试剂和氧化剂催化的酪胺部分的氧化偶合。
如文中所用，聚乙二醇或“PEG”广泛地指包含具有重复CH2CH2O单元的水溶性和非-肽类聚合物的直链、多臂、或支链聚合物骨架。PEG聚合物家族通常表现出在水和多种有机溶剂中的溶解性，缺少毒性，并缺少免疫原性。术语PEG应理解成包含性的并包括其直链、支链或多臂形式中任一种的聚乙二醇，包括烷氧基PEG、双官能团PEG、分叉PEG、支链PEG、具侧基PEG、和其中具有可降解键的PEG。
以文中所述形式中任一种的PEG通常为清澈的、无色的、无味的、可溶于水、对热稳定、对多种化学试剂无活性、不水解或退化(除非具体地被设计成如此)，并且一般是无毒的。PEG被认为是生物相容的，也就是说PEG能够与活组织或活生物体共存而不造成伤害。更具体地讲，PEG实质上为非-免疫原性，也就是说PEG不倾向于在患者体内产生免疫反应。当连接到在体内具有某些所需功能的分子例如生物活性剂时，PEG倾向于掩盖该活性剂并可减小或消除任何免疫反应以使生物体可耐受该活性剂的存在。含PEG的缀合物和水凝胶不倾向于产生实质的免疫反应或引起凝血或其它非所需反应。
术语“水凝胶”以传统意思使用以指一种水可膨胀的聚合系统，其可吸收大量水以形成弹性凝胶，其中“系统”包括含有活性剂的第一聚合相，所述第一聚合相在第二聚合相中形成具有设定尺寸范围的离散区域并分散在第二聚合相中。
术语“凝胶速率”在文中用于指在第二聚合相形成期间以形成具有选定的设定尺寸范围的离散区域的第二聚合相的交联速率。
术语“刚度”在文中用于指聚合系统的硬度。硬度被定义为聚合系统回应于所施加力抗变形的程度。
术语“储能模量”在文中用作一个表征聚合系统的刚度的指示值。储能模量为当施加力时聚合系统弹性变形的趋势。
术语“活性剂”在文中用于指适于向人类患者施用并引起所需有利效果，例如表现出所需药理活性的化学物质或化合物。该术语包括，例如，治疗有效、预防有效、以及化妆(和药妆)有效的试剂。也包括也引起所需有利反应的具体提及的那些化合物或多类化合物的衍生物和类似物。活性剂可选自由蛋白、抗体、肽、小分子药物、基于核酸的药物、纳米粒系统以及其混合物组成的组。
除非另外指出，术语“包含”，以及其语法变体，意在于表示“开放式”或“容他性”语言以使它们含有所引述元素但也允许含有额外的未陈述元素。
如文中所用，在制剂中组分的浓度的上下文中，术语“约”常见地意指所述值的+/-5％，更常见地所述值的+/- 4％，更常见地所述值的+/- 3％，更常见地，所述值的+/- 2％，甚至更常见地所述值的+/- 1％，以及甚至更常见地所述值的+/-0.5％。
在整个本发明中，某些实施方案可以范围格式公开。应了解，以范围格式的描述仅是方便和简洁起见并不应视为对所公开范围的范围进行死板的限制。因此，范围的描述应视为具体地公开所有可能的子范围以及那个范围内的单个数值。例如，例如1至6的范围描述应视为具体地公开子范围例如1至3，1至4，1至5，2至4，2至6，3至6等，以及那个范围内的单个数值，例如，1、2、3、4、5、和6。不论范围宽度，此都适用。
某些实施方案在文中也可宽泛并概括性描述。属于概括性公开内容的较窄种类和子类属组群中的每一个也形成公开内容的一部分。此包括附带将任意事物从种属中移除的条件或负面限制的实施方案的概括性描述，，无论所删去物是否在文中具体地陈述。
具体实施方式
现在将公开用于释放活性剂的聚合系统的示例性、非限制性实施方案。聚合系统包含含有活性剂的第一聚合相，所述第一聚合相在包含用于释放其中活性剂的交联的聚合物-苯酚缀合物的第二聚合相中形成具有设定尺寸范围的离散区域并分散在第二聚合相中。
第一聚合相可用作活性剂的贮器，在第二聚合相中活性剂的浓度变化时包埋或释放活性剂。当活性剂从聚合系统中释放时，第一聚合相中的活性剂可从第一聚合相移到第二聚合相。因此，活性剂在第二聚合相中的浓度有利地基本上保持长时间不变。此有利地协助活性剂从聚合系统中持续释放。
第一聚合相可包含选自由以下组成的组的聚合物：聚醚、聚胺、聚酯、聚缩醛、聚(氨基酸)、多糖、多聚核苷酸、多肽、聚酐、聚原酸酯、聚氨酯、聚酰胺、聚脂肪族、聚芳香族、聚碳酸酯、以及其组合。
聚合物可选自由以下组成的组：聚乙二醇(PEG)、聚(丙二醇)、聚(2-乙基-2-唑啉)、聚乙烯亚胺、聚(甲基丙烯酸)、聚(乙烯醇)、聚乙烯吡咯烷酮、聚烯丙基胺、聚(苯乙烯磺酸)、羟丙基葡聚糖、羟乙基纤维素、甲基纤维素、菲可(Ficoll)、普朗尼克F68(FluronicF68)、壬基酚聚氧乙烯20、Zonyl、以及其组合。
在第一聚合相中聚合物的平均分子量可在约1,000至约2,000,000、约1,000至约10,000、约1,000至约50,000、约1,000至约75,000、约1,000至约1000,000、约100,000至约200,000、约100,000至约300,000、约100,000至约400,000、约100,000至约500,000、约100,000至约600,000、约100,000至约700,000、约100,000至约800,000、约100,000至约900,000、约100,000至约1,000,000、约100,000至约1,500,000、或约100,000至约2,000,000范围内。在第一聚合相中聚合物的平均分子量优选地为约1,000至约100,000范围。
第一聚合相的离散区域的设定尺寸范围可控制活性剂的释放速率。设定尺寸范围可通过控制在第二聚合相形成期间第二聚合相的交联速率加以选择以形成具有所选择的设定尺寸范围的离散区域。
离散区域的尺寸可在微米范围或纳米范围内。离散区域的尺寸范围可选自由以下组成的组：约1μm至约150μm、约1μm至约10μm、约1μm至约20μm、约1μm至约30μm、约1μm至约40μm、约1μm至约50μm、约1μm至约60μm、约1μm至约70μm、约1μm至约80μm、约1μm至约90μm、约1μm至约100μm、约50μm至约150μm、约10μm至约150μm、约20μm至约150μm、约30μm至约150μm、约40μm至约100μm、约60μm至约150μm、约70μm至约150μm、以及约5μm至约100μm。离散区域的设定尺寸范围的优选尺寸可为约1μm至约100μm。
离散区域可在第二相中形成微域、微球体或微胶囊。有利地，这些微域、微球体或微胶囊可囊封或捕集活性剂。
微域可囊封或捕集从低分子量到高分子量范围的不同尺寸的活性剂，可能是超过一种的活性剂。活性剂的分子量可在约1kDa至约600kDa范围。活性剂的分子量的范围可选自由以下组成的组：约1kDa至约50kDa、约1kDa至约100kDa、约1kDa至约200kDa、约1kDa至约300kDa、约1kDa至约400kDa、约1kDa至约500kDa、约50kDas至约100kDa、约50kDa至约200kDa、约50kDa至约300kDa、约50kDa至约400kDa、约100kDa至约500kDa、以及约1kDa至约600kDa。值得注意的是，离散区域可随着催化剂浓度的增加而变得更小。例如，如果凝胶速率增加，则离散区域的尺寸会因为分散在第二聚合相中的微域因快速的凝胶过程而不倾向于合并成更大离散区域而减小。因为更小的微域产生更小的浓度梯度，所以活性剂穿过两个聚合相的运输变得更慢，这继而导致囊封的活性剂从聚合系统中更缓慢地释放。因此，与较大的离散区域相比，较小的离散区域会导致活性剂从聚合系统中的释放速率更慢，导致活性剂在长时间内持续递送。活性剂的递送可持续一个月以上。活性剂的递送可持续选自由以下组成的组的一段时间：约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约6个月、约8个月、约10个月、约12个月、约18个月和约24个月。
第二聚合相可包含交联的聚合物-苯酚缀合物。通过控制聚合物-苯酚缀合物的交联速率，可控制药物释放动力学。可通过控制交联速率改变微域的尺寸来调节药物释放动力学。可通过利用在第二聚合相形成期间利用控制交联速率的试剂来形成第二聚合相进而控制第一聚合物相的离散区域的设定尺寸范围。
交联的聚合物-苯酚缀合物可为交联的多糖-苯酚缀合物或交联的蛋白-苯酚缀合物。聚合物-苯酚缀合物可为含聚合物-苯酚的缀合物。适宜的多糖包括，但不限于，葡聚糖聚合物、壳聚糖、几丁质、纤维素、淀粉、糖原、海藻酸盐、卡拉胶、菲可(Ficoll)、结冷胶、瓜尔胶、透明质酸、肝素、甲基纤维素、果胶、聚蔗糖、普鲁兰、硬葡聚糖、黄原胶、和木葡聚糖。
适宜的葡聚糖聚合物包括，但不限于甲基丙烯酸葡聚糖(dexMA)、羟乙基甲基丙烯酸葡聚糖(dexHEMA)、羟乙基甲基丙烯酸葡聚糖-乳酸(dexLactateHEMA)、硫酸葡聚糖、羟丙基葡聚糖、和环糊精-葡聚糖缀合物。
葡聚糖聚合物的取代度可为1至30。取代度可为选自由以下组成的组的值：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29和30。
第二聚合相中聚合物的平均分子量可在约1,000至约10,000、约1,000至约50,000、约1,000至约75,000、约1,000至约1000,000、约100,000至约200,000、约100,000至约300,000、约100,000至约400,000、约100,000至约500,000、约100,000至约600,000、约100,000至约700,000、约100,000至约800,000、约100,000至约900,000、约100,000至约1,000,000、约100,000至约1,500,000、或约100,000至约2,000,000范围。第二聚合相中聚合物的平均分子量优选地在约10,000至约1,500,000范围。
聚合物-苯酚缀合物中的苯酚可为含苯酚的部分。含苯酚的部分可包括，但不限于酪胺、酪氨酸、羟基苯乙酸、3-(4-羟苯基)丙酸、儿茶素、表儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素、表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)、没食子儿茶素、没食子儿茶素没食子酸酯、二羟苯丙氨酸、多巴胺、去甲肾上腺素、鞣质、鞣酸、没食子酸、焦棓酚、吡咯、其衍生物、以及其组合。
聚合物-苯酚缀合物可为葡聚糖-酪胺缀合物或明胶-苯酚缀合物。在葡聚糖-酪胺缀合物中，酪胺作为交联部分以使聚合系统通过酪胺分子之间的交联反应形成。酪胺，身为最简单的羟基苯酚化合物中的一种，其具有允许轻易地与聚合物缀合的伯胺基。酪胺在水和生理缓冲液中也具有良好溶解性。
为了形成聚合系统，聚合物-苯酚缀合物的水溶液可先与第一聚合相的聚合物的水溶液混合。然后通过使用催化剂和氧化剂进行聚合物-苯酚缀合物的酶交联反应。可通过控制利于酪胺部分的氧化反应的催化剂的量控制酶交联反应的速率，这继而影响聚合物-酪胺缀合物的凝胶速率，导致对微域的尺寸并因此对活性剂的释放速率的控制。
形成聚合系统所花费的时间会随催化剂浓度降低而增加。这归因于在较低浓度的催化剂下较慢的交联速率。虽然凝胶速率不同，但是聚合系统的储能模量实质上没受到影响。因此，可通过改变催化剂的浓度，同时维持聚合系统的刚度来调整凝胶速率。
在聚合期间控制交联速率的制剂为催化剂。改变催化剂的浓度以控制聚合物-苯酚缀合物的苯酚部分(或含苯酚的部分)之间的交联速率。适宜催化剂包括，但不限于辣根过氧化物酶、人髓过氧化物酶、乳过氧化物酶、嗜酸性粒细胞过氧化物酶、甲状腺过氧化物酶、前列腺素H合成酶、大豆过氧化物酶、氯高铁血红素、高铁血红素、微过氧化物酶-11、和细胞色素c。可改变催化剂的浓度以控制交联速率。催化剂的浓度范围可选自由以下组成的组：约0.01单位/mL至约0.50单位/mL，例如约0.01单位/mL、约0.02单位/mL、约0.05单位/mL、约0.07单位/mL、约0.10单位/mL、约0.13单位/mL、约0.15单位/mL、约0.17单位/mL、约0.19单位/mL、约0.21单位/mL、约0.25单位/mL、约0.30单位/mL、约0.35单位/mL、约0.40单位/mL、约0.43单位/mL、约0.45单位/mL、和约0.50单位/mL。
可改变试剂的浓度以控制交联速率。活性剂从聚合系统中的释放速率取决于离散区域的尺寸。有利地，与较大的离散区域相比，较小的离散区域导致活性剂从聚合系统中更缓慢的释放速率。活性剂从聚合系统中的释放速率(即，可从聚合系统中释放的负载的活性剂的百分比)为每天0.5％至20％，例如每天0.5％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％和20％。
所公开的聚合系统与传统药物释放系统相比的一个优点在于其允许活性剂通过优先分配并入聚合系统中，优先分配允许多种不同活性剂以受控制的方式并入聚合系统中以及从其中释放。
第一聚合相和第二聚合相当以适当浓度混合时为不可混溶相。此水性两相聚合系统有利地通过活性剂在第一聚合相中的优先分配阻止活性剂的初期突释。可通过活性剂的性质、构成第一和第二聚合相的聚合物的分子量和浓度、以及相的离子组成控制优先分配的程度和结果。聚合物的浓度可在约1％(w/v)至约50％(w/v)、约5％(w/v)至约50％(w/v)、约10％(w/v)至约50％(w/v)、约20％(w/v)至约50％(w/v)、约30％(w/v)至约50％(w/v)、约40％(w/v)至约50％(w/v)范围。相的离子组成可选自由以下组成的组：磷酸钠、氯化钠、乙酸钠、柠檬酸钠、丙二酸钠、硝酸钠、琥珀酸钠、硫酸钠、氯化钾、乙酸铵、氯化铵、硝酸铵和硫酸铵。
活性剂可选自由蛋白、抗体、肽、小分子药物、基于核酸的药物、纳米微粒系统以及其混合物组成的组。
活性剂可选自由胰岛素、牛血清白蛋白和干扰素组成的组。
活性剂可被缀合到相比于第二聚合相优先分配到第一聚合相的聚合物。两聚合相当以适当浓度混合时是不可混溶的。聚合物浓度可在约1％(w/v)至约50％(w/v)、约5％(w/v)至约50％(w/v)、约10％(w/v)至约50％(w/v)、约20％(w/v)至约50％(w/v)、约30％(w/v)至约50％(w/v)、约40％(w/v)至约50％(w/v)范围。分配行为由混合活性剂和聚合物的熵决定，其主要取决于分配的活性剂的性质、相聚合物的分子量和浓度、或相的离子组成。
与所述的第二聚合相相比，在第一聚合相中存在的所述缀合的活性剂多20％。在第一聚合相中存在的所述的缀合的活性剂的百分比可选自由以下组成的组：20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％和95％。
缀合的活性剂可为PEG缀合的活性剂。有利地，活性剂可优先地在PEG微域中分配以使PEG微域可用作药物贮器，药物贮器在第二聚合相中药物浓度变化时释放蛋白药物的药物贮器。在一个实施方案中，PEG缀合的活性剂可选自由以下组成的组：PEG干扰素α-2a(PEGASYS)、聚乙二醇化L-天冬酰胺酶(Oncaspar)、PEG-腺苷脱氨酶(Adagen)、培尼沙肽(PEGinesatide)(Omontys)、聚乙二醇化尿酸酶(Pegloticase)、聚乙二醇化透明质酸酶、聚乙二醇化表皮生长因子、聚乙二醇化肿瘤坏死因子、聚乙二醇化肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体(PEG-TRAIL)、聚乙二醇化塞妥珠单抗(Cimzia)、聚乙二醇化促血红细胞生长素(Mircera)、培加他尼(PEGaptanib)(Macugen)、聚乙二醇化重组甲硫氨酰人粒细胞集落刺激因子(Neulasta)、PEG-人生长激素突变蛋白拮抗剂(Somavert)和聚乙二醇化干扰素α-2b(Pegintron)。
如文中所公开的用于释放活性剂的聚合系统可应用于药物递送或组织工程支架以促进组织修复和/或再生。它们可用于需要多种活性剂的控制释放的相关应用(例如生物传感器、脱毒、DNA传递等)中的其它材料。
现将公开用于释放活性剂的可注射水凝胶的示例性、非限制实施方案。可注射水凝胶可包含含有活性剂的第一聚合相，所述第一聚合相在包含用于释放其中活性剂的交联的聚合物-苯酚缀合物的第二聚合相中形成具有设定尺寸范围的离散区域并分散在第二聚合相中。
有利地，发现不需要辐射来引发形成水凝胶所需的交联反应并且水凝胶可原位形成。可注射的原位形成的水凝胶的使用消除了对手术的需求，否则需要手术移植预先形成的水凝胶。
水凝胶因为初期突释的减少可表现出活性剂的持续释放。较小的离散区域可观察到较缓慢的释放。更有利地是，离散区域的尺寸可通过第二聚合相的凝胶速率控制。
水凝胶也可包含传统添加剂例如填充剂、防腐剂、pH调节剂、软化剂、增稠剂、色素、染料、折射粒子、稳定剂、增韧剂、防粘剂、药剂、抗粘障壁、伤口喷雾和渗透促进剂。
现将公开用于递送生物活性物质或药物的包含如上所述的可注射水凝胶的载体的示例性、非限制性实施方案。
因为减小了初期突释，所以载体允许在一段时间内持续释放生物活性物质或药物。可通过聚合系统的离散区域的尺寸调整生物活性物质或药物的释放速率。
载体可用于将一种或多种生物活性物质或药物局部地递送到特定目标位置，进而利于疾患或疾病的治疗。
现将公开形成用于释放活性剂的聚合系统的方法的示例性、非限制性实施方案。聚合系统，其包含含有活性剂的第一聚合相，所述第一聚合相在包含用于释放其中活性剂的交联的聚合物-苯酚缀合物的第二聚合相中形成具有设定尺寸范围的离散区域并分散在第二聚合相中，所述方法包括以下步骤：
a.提供一种包含第一聚合相聚合物、聚合物-苯酚缀合物和活性剂的水性反应混合物；以及
b.在第二聚合相形成期间控制聚合物-苯酚缀合物的交联速率以进而控制其中具有活性剂的第一聚合物相的离散区域的设定尺寸范围。
所述方法又包括将控制所述的第二聚合相的交联速率的试剂加入反应混合物的步骤。有利地，此导致对离散区域的尺寸的控制。
所述方法进一步包括选择试剂浓度以进而控制第二聚合相的交联速率的步骤。
交联步骤涉及在一对聚合物-苯酚缀合物之间形成C-C键或C-O键。有利地，交联步骤可快速并有效。交联所用时间一般为1至60分钟。交联所用的适宜时间可为选自由以下组成的组的一个值：1分钟、5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、25分钟、30分钟、35分钟、40分钟、45分钟、50分钟、55分钟和60分钟。交联可在4℃至40℃的温度下进行。用于交联的温度可为选自由以下组成的组的一个值：4℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、31℃、32℃、33℃、34℃、35℃、36℃、37℃、38℃、39℃、和40℃。所述方法进一步包括将氧化剂加入反应混合物的步骤。
所述方法进一步包括将控制交联速率的试剂加入反应混合物的步骤。所述试剂可为催化剂。适宜催化剂包括选自由以下组成的组的酶：辣根过氧化物酶、谷胱甘肽过氧化物酶、卤过氧化物酶、触酶、人髓过氧化物酶、髓过氧化物酶、过氧化物、过氧化物还原酶、钒溴过氧化物酶、乳过氧化物酶、嗜酸性粒细胞过氧化物酶、甲状腺过氧化物酶、前列腺素H合成酶、大豆过氧化物酶、氯高铁血红素、高铁血红素、微过氧化物酶-11、和细胞色素c。
适宜氧化剂可包括选自由以下组成的组的过氧化物：过氧化氢、过氧化钠、过氧化钾、超氧化氢、超氧化钾、烷基过氧化物、芳基过氧化物、酰基过氧化物、有机氢过氧化物、有机过酸、过碳酸钠、过硫酸铵和过硼酸盐。
附图说明
附图说明所公开的实施方案并用于解释所公开实施方案的原理。但是，应了解，图示只是被设计成用于说明，不被定义成对本发明的限制。
图1为描述用于释放活性剂的聚合系统的示意图，所述聚合系统包含第一聚合相和第二聚合相。
图2为显示聚合系统的形成速率与第一聚合相的离散区域的尺寸的相互关系的示意图。
图3为描述多种活性剂在聚合系统中的分配系数的条形图。虚线表示分配系数1。虚线上方的值表示活性剂在PEG相中的优先分配，而线下方的值表示活性剂在葡聚糖相中的优先分配。
图4显示具有不同浓度的催化剂的聚合系统10的储能模量的时间变化过程。
图5为描述具有一个聚合相和两个聚合相的聚合系统的储能模量随催化剂浓度变化的条形图。
图6为描述具有不同浓度的催化剂的聚合系统的离散区域的共聚焦显微镜图像。可看出，因为使用较低浓度的HRP，所以PEG微域62大于PEG微域64和66。因此，较低浓度的HRP导致较大的微域。图6a为利用0.21单位/mL HRP的葡聚糖-酪胺/PEG水凝胶的图像。图6b为利用0.32单位/mLHRP的葡聚糖-酪胺/PEG水凝胶的图像。图6c为利用0.43单位/mL HRP的葡聚糖-酪胺/PEG水凝胶的图像。图6d为利用0.21单位/mL HRP的葡聚糖水凝胶的图像。
图7为描述利用不同浓度的催化剂制备的聚合系统中离散区域的直径的条形图。
图8描述PEGASYS(PEG干扰素α-2a)从具有不同PEG域尺寸的葡聚糖-酪胺/PEG水凝胶中的短期体外释放曲线。
图9描述PEGASYS(PEG干扰素α-2a)从具有不同PEG域尺寸的葡聚糖-酪胺/PEG水凝胶中的长期体外释放曲线。
附图的详细描述
图1为描述用于释放活性剂6的聚合系统10的示意图，所述聚合系统10包含含有活性剂6的第一聚合相4，所述第一聚合相4在包含用于释放由第一聚合相4囊封的活性剂6的交联的聚合物-苯酚缀合物的第二聚合相2中形成具有设定尺寸范围的离散区域并分散在第二聚合相2中。因为活性剂6在第一聚合相4中的优先分配，所以构成第一聚合相4的聚合物用作活性剂6的贮器。因此，因为只有当第二聚合相2中活性剂6的浓度减小时，活性剂6才会从第一聚合相4中扩散，所以阻止了初期突释。当聚合系统10释放活性剂6时，第二聚合相2中活性剂6的浓度会减小。因为补充第二聚合相2中的活性剂6，所以活性剂6的浓度几乎保持不变。
图2为显示凝胶速率与第二聚合相2’中第一聚合相4’的离散区域的尺寸的相互关系的示意图。此处，类似数值用于描述类似特征件，但是采用撇号。可通过控制凝胶速率改变第一聚合相4’的离散区域的尺寸来调节活性剂6’从聚合系统10’中的释放。例如，如果凝胶速率增加，则第一聚合相4’的离散区域的尺寸会因为分散在第二聚合相2’中的第一聚合物相4’的离散区域因快速的凝胶过程而不倾向于合并成较大的离散区域而减小。因为第一聚合物相4’的较小的离散区域产生较小的浓度梯度，所以活性剂6’穿过第一聚合相4’和第二聚合相2’的运输会变得较慢，这继而导致囊封的活性剂6’的较缓慢的释放。以此方式，可通过改变第一聚合相4’的离散区域的尺寸控制活性剂6’的释放速率。
实施例
将参照特定实施例更详细地描述本发明的非限制性实施例和对比实施例，这些特定实施例不被认为以任何方式限制本发明的范围。
用于所有实施例的材料
葡聚糖(Mw＝500kDa)、聚乙二醇(PEG，Mw＝10kDa)、酪胺、4-硝基苯基氯甲酸酯(PNC)、二甲亚砜(DMSO)、吡啶、葡聚糖酶和异硫氰酸荧光素(FITC)-标记的牛血清白蛋白(FITC-BSA)购自Sigma-Aldrich(Minnesota,USA)。PEG-琥珀酰亚胺基丙酸酯(PEG-SPA，Mw＝5kDa)获自Nektar Therapeutics(California,USA)。辣根过氧化物酶(HRP,190单位/mg)购自Wako Pure Chemical Industries(Osaka,Japan)。过氧化氢(H2O2)购自LancasterSynthesis(Lancashire,UK)。干扰素α-2a(IFN-α2a)购自Santa Cruz biotechnology(California,USA)。聚乙二醇化IFN-α2a(PEGASYS)、聚乙二醇化依泊汀β(Mircera)和聚乙二醇化粒细胞集落-刺激因子(Neulastim)获自Roche(Basel,Switzerland)。获自PBLInterferonSource(New Jersey,USA)的人干扰素-αELISA试剂盒、获自Abcam(Cambridge,UK)的促红细胞生成素ELISA试剂盒和获自Sigma-Aldrich(Minnesota,USA)的G-CSF/CSF3ELISA试剂盒根据制造商说明使用。所有其它化学品为分析级别。蛋白低吸附微量离心管获自Eppendorf(Hamburg,Germany)。
实施例1
聚合物-苯酚缀合物的合成
通过将葡聚糖(5g，92.36mmol OH)溶解于100mL DMSO/吡啶(1:1，v/v)混合物中合成葡聚糖-酪胺缀合物。在4℃冷却葡聚糖溶液后，缓慢地添加PNC(1.1g,5.46mmol)。使反应混合物在4℃搅拌24小时。在将溶液倾入冷乙醇后，利用冷乙醇和二乙醚冲洗沉淀物，然后在真空烘箱中在25℃干燥。将干燥的葡聚糖-PNC缀合物(1g，0.37mmol PNC)溶于70mL DMSO中。将酪胺(35mg，0.25mmol)加入此溶液中以引发缀合反应。使混合物在25℃搅拌24小时。然后，在搅拌下，将溶液逐滴加入到冷去离子水(200mL)中。将所得葡聚糖-酪胺缀合物转移到具有3,500Da的截留分子量的透析管中。利用去离子水透析管。使纯化溶液冻干以得到葡聚糖-酪胺缀合物。
利用1H NMR光谱证实葡聚糖-酪胺缀合物的结构。将干燥的葡聚糖-酪胺缀合物(10mg)溶解于0.7mL D2O中并随后通过在400MHz下操作的Bruker 1H NMR光谱仪检测。取代度(DS)被定义为葡聚糖中每100个葡萄糖酐单元的取代基的数目。通过比较酪胺苯基环上四个质子(6.86ppm和7.17ppm)与葡聚糖中异头质子(5.00ppm和5.35ppm)的相对峰面积确定DS为6。
实施例2
对蛋白在葡聚糖-酪胺/PEG两相溶液中的分配的分析
分别以10％(w/v)和30％(w/v)的浓度将葡聚糖和PEG溶解在10mM磷酸盐缓冲的盐水(PBS，pH 7.4)中。为了确定蛋白的分配系数，使270μL葡聚糖溶液、30μL PEG溶液和12μL蛋白溶液在蛋白低吸附微量离心管中混合。测试蛋白如下列出：IFN-α2a(0.72μg/mL)、PEGASYS(2.16μg/mL)、促红细胞生成素(2IU/mL)、Mircera(3.33μg/mL)、粒细胞集落-刺激因子(10ng/mL)和Neulastim(1μg/mL)。使混合物在4℃下静置1小时以引起相分离。通过利用相应的ELISA试剂盒测量在上相(PEG)和下相(葡聚糖)中的蛋白浓度。通过将PEG相中蛋白浓度除以葡聚糖相中蛋白浓度确定分配系数。
为了分析白蛋白和聚乙二醇化白蛋白的分配系数，使270μL葡聚糖溶液、30μL PEG溶液和12μL FITC-BSA(10mg/mL)或聚乙二醇化FITC-BSA(10mg/mL)溶液在蛋白低吸附微量离心管中混合。使混合物在4℃下静置1小时以引起相分离。通过利用微板阅读仪(TecanGroup Ltd.,Switzerland)在520nm的发射波长下测量FITC染料的荧光评价PEG相和葡聚糖相中蛋白的浓度。通过将PEG相中蛋白浓度除以葡聚糖相中蛋白浓度确定分配系数。
如图3所示，牛血清白蛋白、干扰素、EPO和G-CSF在PEG相中的浓度类似于在葡聚糖相中的浓度。所观察到的分配行为与先前报道一致，其中大多数种类的蛋白在葡聚糖相中更有利。相比而言，所有的聚乙二醇化蛋白主要分布在PEG相中。PEGASYS在PEG相中的浓度明显大于在葡聚糖-酪胺相中的浓度，这表明EGASYS优先地分配到PEG相中。因此，可认为，PEG微域可用作所有类型的聚乙二醇化蛋白的通用药物贮器。
实施例3
具有相分离结构的葡聚糖-酪胺/PEG水凝胶的形成和表征
分别以10％(w/v)和30％(w/v)的浓度将葡聚糖-酪胺缀合物和PEG溶解于10mMPBS溶液(pH 7.4)中。一般来讲，使270μL葡聚糖-酪胺溶液、30μL PEG溶液和6μL去离子水在微量离心管中混合。然后，以不同浓度添加3μL HRP和3μL H2O2溶液。立刻涡流振荡混合物并将210μL所得混合物施用于HAKKE Rheoscope 1流变仪(Karlsruhe,Germany)的底板。在37℃下，利用3.5cm直径和0.949o锥角的锥板几何进行流变测量。随时间监测储能模量(G’)和损耗模量(G”)的进展。为了比较，利用30μL去离子水替代PEG溶液制备葡聚糖-酪胺水凝胶。
一般来讲，发现葡聚糖-酪胺/PEG水凝胶的凝胶速率可随着不同浓度的HRP而调整。图4显示利用不同浓度的HRP制备的葡聚糖-酪胺/PEG水凝胶的储能模量的时间变化过程。当以0.43单位/mL的浓度添加HRP时，葡聚糖-酪胺/PEG水凝胶快速地形成；在15分钟内交联反应完成。也观察到，凝胶速率随着HRP浓度降低而逐渐下降。此现象归因于在较低浓度的HRP下酪胺部分的偶合反应较慢。
虽然凝胶速率不同，但是葡聚糖-酪胺/PEG水凝胶的储能模量最终变得相似(图5)。因此，这些结果揭示了葡聚糖-酪胺/PEG水凝胶的凝胶速率可通过改变HRP浓度调整，同时维持它们的刚度。所公开的聚合系统控制PEG微域的尺寸但不影响其刚度的这个能力使其优越于葡聚糖-甲基丙烯酸酯/PEG水凝胶。因为使用自由基聚合制备葡聚糖-甲基丙烯酸酯/PEG水凝胶，所以当控制PEG域结构时凝胶刚度的明显变化是不可避免的。这暗指当控制PEG域结构时葡聚糖-甲基丙烯酸酯/PEG水凝胶的亲水性和生物相容性明显改变。
相比而言，文中所公开的葡聚糖-酪胺/PEG水凝胶为一种其刚度和凝胶速率通过分别地改变H2O2和HRP的浓度而被单独地调整的酶交联的水凝胶系统。如图5所示，所公开的聚合系统可调节PEG微域的尺寸而不明显影响其刚度。
利用共聚焦激光扫描显微镜检测水凝胶的PEG微域的结构。葡聚糖-酪胺/PEG水凝胶在玻璃底微孔板(MatTek Corporation,USA)上形成并随后通过利用共聚焦激光扫描显微镜(Zeiss LSM 5 DUO)观察。分别利用罗丹明-标记的PEG和FITC-标记的葡聚糖可视PEG相和葡聚糖相。通过利用Image-Pro Plus软件(Media Cybernetics,USA)测量50个以上的微域确定PEG微域的直径。比例尺表示10微米。如图6中所示，观察到圆形PEG微域分散在整个葡聚糖-酪胺网状物中，如PEG微域62、64和66所示例。与葡聚糖-甲基丙烯酸酯/PEG水凝胶相比，所公开的聚合系统更善于控制PEG微域的尺寸。如图6所示，所公开的聚合系统的PEG微域比葡聚糖-甲基丙烯酸酯/PEG水凝胶更圆并更均匀。在葡聚糖-甲基丙烯酸酯/PEG水凝胶的情况中，在自由基聚合前，将40重量％甲基丙烯酸葡聚糖和40重量％PEG溶液混合在一起。因为40重量％甲基丙烯酸葡聚糖和40重量％PEG溶液不可混溶，所以形成异质的葡聚糖-甲基丙烯酸酯/PEG混合物。此导致不规则和异质的PEG域的形成。
相比而言，在酶交联反应前，将10重量％葡聚糖-酪胺和30重量％PEG溶液混合在一起以形成所公开的葡聚糖-酪胺/PEG水凝胶。因为10重量％葡聚糖-酪胺和30重量％PEG溶液是可混溶的，所以形成均质混合物。因此，所公开的聚合系统有利地导致球形且高度单分散的PEG域的形成。值得注意的是，PEG微域会随着HRP浓度的增加变得更小。在不含PEG的葡聚糖-酪胺水凝胶的情况中，没有观察到微域结构。
如图7所示，当HRP的浓度从0.21单位/mL增加到0.43单位/mL时，PEG微域的直径从4.5±1.9μm减小到2.1±0.4μm。可通过在凝胶过程期间阻止PEG相液滴在葡聚糖-酪胺相中合并解释此域尺寸的减小。总体来看，这些结果表明PEG微域的尺寸可仅仅通过改变凝胶速率来控制。
实施例4
蛋白从具有相分离结构的葡聚糖-酪胺/PEG水凝胶中的体外释放
根据实施例3所述的步骤制备负载PEGASYS的葡聚糖-酪胺/PEG水凝胶。一般来讲，使270μL葡聚糖-酪胺溶液、30μL PEG溶液和6μLPEGASYS(360μg/mL)在蛋白低吸附微量离心管中混合。然后，添加不同浓度的3μL HRP和3μL H2O2溶液。立刻涡流振荡该混合物并将210μL所得混合物注入在具有1.5mm间隔的夹在一起的两个平行玻璃板之间。在37℃下在定轨振荡器上以50rpm使凝胶进行1小时。为了比较，利用30μL去离子水替代PEG溶液制备负载蛋白的葡聚糖-酪胺水凝胶。
将每个水凝胶盘(13mm直径×1.5mm厚)放于小瓶中并随后浸于包含牛血清白蛋白和浓度0.05％(w/v)的叠氮钠的20mL 10mM PBS溶液(pH 7.4)中。使样品在37℃下在50rpm的定轨振荡器上培养。以明确的时间间隔，收集200μL释放介质并在-20℃下储存。为保持总体积恒定，将200μL新鲜的缓冲溶液加入小瓶中。通过利用VeriKine人干扰素-αELISA试剂盒测量收集样品中的蛋白浓度。通过将释放蛋白量除以加入每个水凝胶中的蛋白量确定蛋白释放的累积百分比。
图8和9显示了PEGASYS从PBS(pH 7.4)中的葡聚糖-酪胺和葡聚糖-酪胺/PEG水凝胶中的释放曲线。不含PEG域的葡聚糖-酪胺水凝胶显示出快速的蛋白释放；囊封蛋白中约55％在1天内释放。此意味着在葡聚糖-酪胺水凝胶中囊封的蛋白因为高蛋白浓度梯度从凝胶网状物中快速地扩散出来。相对而言，在葡聚糖-酪胺/PEG水凝胶的情况中观察到PEGASYS的持续释放。具有2μm域的葡聚糖-酪胺/PEG水凝胶以持续的方式释放PEGASYS长达一个月。此结果表明PEG微域的存在有效地抑制蛋白从水凝胶中的初期突释。同样值得注意的是，具有2μm域的葡聚糖-酪胺/PEG水凝胶比具有更大PEG域(3μm)的那些表现出更缓慢的蛋白释放。虽然具有2μm域的葡聚糖-酪胺/PEG水凝胶在7天内释放25.1±0.2％的囊封蛋白，但是具有3μm域的水凝胶在相同时间段内表现出58.9±2.1％的蛋白释放。因此，以上结果揭示出通过控制凝胶速率改变PEG域的尺寸来调节PEGASYS的释放速率。
也注意到，当葡聚糖-酪胺/PEG水凝胶中聚乙二醇化蛋白的释放速率与葡聚糖-甲基丙烯酸酯/PEG水凝胶的情况相比时，葡聚糖-酪胺/PEG水凝胶显示出聚乙二醇化蛋白的持续释放，这在葡聚糖-甲基丙烯酸酯/PEG水凝胶中是不存在的。这种持续释放不能通过葡聚糖-甲基丙烯酸酯/PEG水凝胶实现，其中当将胰岛素用作活性剂时，所有活性剂在33小时内快速地从葡聚糖-甲基丙烯酸酯/PEG水凝胶中释放(未显示数据)。此外，葡聚糖-甲基丙烯酸酯/PEG水凝胶需要一种试剂例如葡聚糖酶以引起负载胰岛素的释放。在所公开的聚合系统中不需要该释放剂。
并且，葡聚糖-甲基丙烯酸酯/PEG水凝胶通过添加不同浓度的葡聚糖酶调节蛋白释放速率。但是，因为葡聚糖酶因为其小分子量具有从水凝胶中扩散出来并进入体内的趋势，所以该方法不可体内应用。因此，保留在葡聚糖-甲基丙烯酸酯/PEG水凝胶中的葡聚糖酶的浓度明显地随时间减小。因此，葡聚糖-甲基丙烯酸酯/PEG水凝胶当注入体内时不能在长的时间段内有效地控制负载蛋白的释放。
相比而言，所公开的聚合系统通过改变PEG微域的尺寸调节聚乙二醇化蛋白的释放速率。因为PEG微域一旦形成，在体内PEG微域的尺寸不会随时间变化，所以所公开的聚合系统能在长的时间段内控制负载蛋白的释放。
对比实施例1
在水凝胶中利用葡聚糖相比于透明质酸(HA)的对比研究
基于葡聚糖的水凝胶在体内具有比基于HA的水凝胶更长的停留时间。HA通过透明质酸酶降解，而葡聚糖通过葡聚糖酶降解。因为透明质酸酶比葡聚糖酶在体内的产生量更大，所以基于HA的水凝胶比基于葡聚糖的水凝胶在体内更快地降解。因此，基于葡聚糖的水凝胶更适宜作为长期蛋白递送系统。此外，因为葡聚糖比HA更便宜，所以基于葡聚糖的水凝胶更节省成本。
应用
用于释放活性剂的所公开的聚合系统尤其有利于持续并控制地递送不同活性剂。具体地讲，已显示，可通过改变第一聚合相的离散区域的尺寸控制活性剂的释放速率。此可通过控制聚合期间用于苯酚部分(或含苯酚部分)之间的交联的催化剂的浓度实现。
所公开的聚合系统可应用于可注射水凝胶以释放活性剂，以及用于递送生物活性物质或药物的载体，所述载体包含作为活性成分的可注射水凝胶。此利于制备可用于持续并控制地递送多种活性剂的可注射水凝胶和载体。
这些水凝胶可用作组织工程基质、伤口敷料、皮肤填充剂、和药物递送装置。具体地讲，它们可用作在体内可原位形成稳定的贮库并以持续的方式释放它们的有效负载的蛋白药物递送系统。有利地，可注射的原位形成的水凝胶的使用可消除对手术的需求，否则需要手术移植预先形成的水凝胶。可轻易地将携载生物活性剂的原位形成的水凝胶注射到难以通过手术达到的位置。这个特性也利于缩短复原时间以及减小患者的感染风险。因此，此减小患者不适以及治疗成本。
在阅读了以上公开内容后，在不脱离本发明的主旨和范围下，本发明的多种其它修改和变化对于该领域擅长者而言是显而易见的并且期望所有这些修改和变化在随附权利要求的范围内。

Claims (48)

1.一种用于释放活性剂的聚合系统，其具有包含聚乙二醇(PEG)且含有活性剂的第一聚合相，所述活性剂为PEG缀合的活性剂，所述第一聚合相在包含用于释放其中活性剂的交联的多糖-苯酚缀合物的第二聚合相中形成具有设定尺寸范围的离散区域并分散在该第二聚合相中，其中所述PEG缀合的活性剂相比于所述第二相优先分配到所述第一相。
2.根据权利要求1所述的聚合系统，其中所述第二聚合相已经通过使用在所述第二聚合相形成期间控制交联速率从而控制第一聚合物相的离散区域的设定尺寸范围的试剂形成。
3.根据权利要求2所述的聚合系统，其中控制在聚合期间交联速率的所述试剂为催化剂。
4.根据权利要求3所述的聚合系统，其中所述催化剂选自由辣根过氧化物酶、人髓过氧化物酶、乳过氧化物酶、嗜酸性粒细胞过氧化物酶、甲状腺过氧化物酶、前列腺素H合成酶、大豆过氧化物酶、氯高铁血红素、高铁血红素、微过氧化物酶-11、和细胞色素c组成的组。
5.根据权利要求2所述的聚合系统，其中改变所述试剂的浓度以控制交联速率。
6.根据权利要求1所述的聚合系统，其中所述活性剂从所述聚合系统中的释放速率取决于所述离散区域的尺寸。
7.根据权利要求6所述的聚合系统，其中与更大的离散区域相比，更小的离散区域导致所述活性剂从所述聚合系统中的释放速率更慢。
8.根据权利要求1所述的聚合系统，其中所述活性剂从所述聚合系统中的释放速率为每天0.5％至20％。
9.根据权利要求1所述的聚合系统，其中所述离散区域的尺寸在微米范围内或在纳米范围内。
10.根据权利要求9所述的聚合系统，其中所述离散区域的尺寸在1μm至150μm的范围。
11.根据权利要求9所述的聚合系统，其中所述离散区域的尺寸在1μm至10μm的范围。
12.根据权利要求9所述的聚合系统，其中所述离散区域的尺寸在1μm至20μm的范围。
13.根据权利要求9所述的聚合系统，其中所述离散区域的尺寸在1μm至30μm的范围。
14.根据权利要求9所述的聚合系统，其中所述离散区域的尺寸在1μm至40μm的范围。
15.根据权利要求9所述的聚合系统，其中所述离散区域的尺寸在1μm至50μm的范围。
16.根据权利要求9所述的聚合系统，其中所述离散区域的尺寸在50μm至150μm的范围。
17.根据权利要求9所述的聚合系统，其中所述离散区域的尺寸在10μm至150μm的范围。
18.根据权利要求9所述的聚合系统，其中所述离散区域的尺寸在20μm至150μm的范围。
19.根据权利要求9所述的聚合系统，其中所述离散区域的尺寸在30μm至150μm的范围。
20.根据权利要求9所述的聚合系统，其中所述离散区域的尺寸在40μm至100μm的范围。
21.根据权利要求9所述的聚合系统，其中所述离散区域的尺寸在5μm至100μm的范围。
22.根据权利要求9所述的聚合系统，其中所述离散区域的尺寸在1μm至100μm的范围。
23.根据权利要求1所述的聚合系统，其中所述离散区域在所述第二相中形成微域。
24.根据权利要求23所述的聚合系统，其中所述微域为微球体或微胶囊。
25.根据权利要求1所述的聚合系统，其中所述多糖-苯酚缀合物的多糖选自由葡聚糖聚合物、壳聚糖、几丁质、纤维素、淀粉、糖原、海藻酸盐、卡拉胶、菲可、结冷胶、瓜尔胶、透明质酸、肝素、甲基纤维素、果胶、聚蔗糖、普鲁兰、硬葡聚糖、黄原胶、和木葡聚糖组成的组。
26.根据权利要求25所述的聚合系统，其中所述葡聚糖聚合物选自由甲基丙烯酸葡聚糖(dexMA)、羟乙基甲基丙烯酸葡聚糖(dexHEMA)、羟乙基甲基丙烯酸葡聚糖-乳酸(dexLactateHEMA)、硫酸葡聚糖、羟丙基葡聚糖、和环糊精-葡聚糖缀合物组成的组。
27.根据权利要求26所述的聚合系统，其中所述葡聚糖聚合物的取代度为1至30。
28.根据权利要求1所述的聚合系统，其中所述苯酚为含苯酚的化合物。
29.根据权利要求28所述的聚合系统，其中所述含苯酚的化合物选自由酪胺、酪氨酸、羟基苯乙酸、3-(4-羟苯基)丙酸、儿茶素、表儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素、表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)、没食子儿茶素、没食子儿茶素没食子酸酯、二羟苯丙氨酸、多巴胺、去甲肾上腺素、鞣质、没食子酸、焦棓酚、吡咯、以及其组合组成的组。
30.根据权利要求1所述的聚合系统，其中所述多糖-苯酚缀合物为葡聚糖-酪胺缀合物。
31.根据权利要求1所述的聚合系统，其中所述PEG缀合的活性剂选自由蛋白、抗体、肽、小分子药物、基于核酸的药物、纳米微粒系统以及其混合物组成的组。
32.根据权利要求31所述的聚合系统，其中所述PEG缀合的活性剂选自由胰岛素、牛血清白蛋白和干扰素组成的组。
33.根据权利要求31所述的聚合系统，其中在所述第一相中的所述PEG缀合的活性剂比在所述第二相中多20％。
34.根据权利要求1所述的聚合系统，其中所述PEG缀合的活性剂为PEG干扰素α-2a(PEGASYS)、聚乙二醇化L-天冬酰胺酶(Oncaspar)、PEG-腺苷脱氨酶(Adagen)、培尼沙肽(PEGinesatide)(Omontys)、聚乙二醇化尿酸酶(Pegloticase)、聚乙二醇化透明质酸酶、聚乙二醇化表皮生长因子、聚乙二醇化肿瘤坏死因子、聚乙二醇化肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体(PEG-TRAIL)、聚乙二醇化塞妥珠单抗(Cimzia)、聚乙二醇化促血红细胞生长素(Mircera)、培加他尼(PEGaptanib)(Macugen)、聚乙二醇化重组甲硫氨酰人粒细胞集落刺激因子(Neulasta)、PEG-人生长激素突变蛋白拮抗剂(Somavert)和聚乙二醇化干扰素α-2b(Pegintron)。
35.一种用于释放活性剂的可注射水凝胶，其具有包含聚乙二醇(PEG)且含有活性剂的第一聚合相，所述活性剂为PEG缀合的活性剂，所述第一聚合相在包含用于释放其中活性剂的交联的多糖-苯酚缀合物的第二聚合相中形成具有设定尺寸范围的离散区域并分散该第二聚合相中，其中所述PEG缀合的活性剂相比于所述第二相优先分配到所述第一相。
36.根据权利要求35所述的可注射水凝胶，其中所述水凝胶原位形成。
37.一种用于递送生物活性物质或药物的载体，包含根据权利要求35所述的可注射水凝胶作为活性成分。
38.一种用于形成释放活性剂的聚合系统的方法，所述聚合系统具有包含聚乙二醇(PEG)且含有活性剂的第一聚合相，所述活性剂为PEG缀合的活性剂，所述第一聚合相在包含用于释放其中活性剂的交联的多糖-苯酚缀合物的第二聚合相中形成具有设定尺寸范围的离散区域并分散在该第二聚合相中，其中所述PEG缀合的活性剂相比于所述第二相优先分配到所述第一相，所述方法包括以下步骤：
a.提供包含第一聚合相聚合物、多糖-苯酚缀合物和所述PEG缀合的活性剂的水性反应混合物；以及
b.在所述第二聚合相形成期间控制所述多糖-苯酚缀合物的交联速率以从而控制具有所述PEG缀合的活性剂的第一聚合物相的离散区域的设定尺寸范围。
39.根据权利要求38所述的方法，包括将控制所述第二聚合相的交联速率的试剂加入所述反应混合物中的步骤。
40.根据权利要求39所述的方法，包括选择所述试剂的浓度，以从而控制所述第二聚合相的交联速率的步骤。
41.根据权利要求38所述的方法，其中所述交联步骤涉及在一对多糖-苯酚缀合物之间形成C-C键或C-O键。
42.根据权利要求38所述的方法，包括将氧化剂加入所述反应混合物中的步骤。
43.根据权利要求38所述的方法，包括将所述PEG缀合的活性剂加入所述反应混合物中的步骤。
44.根据权利要求38所述的方法，其中所述交联进行1分钟至60分钟。
45.根据权利要求38所述的方法，其中所述交联在4℃至40℃的温度进行。
46.根据权利要求39所述的方法，其中所述试剂为催化剂。
47.根据权利要求46所述的方法，其中所述催化剂为一种选自辣根过氧化物酶、人髓过氧化物酶、乳过氧化物酶、嗜酸性粒细胞过氧化物酶、甲状腺过氧化物酶、前列腺素H合成酶、大豆过氧化物酶、氯高铁血红素、高铁血红素、微过氧化物酶-11、和细胞色素c的酶。
48.根据权利要求42所述的方法，其中所述氧化剂为一种选自过氧化氢、过氧化钠、过氧化钾、超氧化氢、超氧化钾、烷基过氧化物、芳基过氧化物、酰基过氧化物、有机氢过氧化物、有机过酸、过碳酸钠、过硫酸铵和过硼酸盐的过氧化物。
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