CN105120796A - 减少外周植入支撑架中的回缩 - Google Patents

Abstract

处理具有高度回缩的外周植入聚合物支撑架以减少在体内靶病变最初展开时支撑架的回缩。用球囊导管使支撑架从卷曲状态塑性变形为扩张状态。到达使用点前支撑架被容纳于鞘中以避免回缩起来。在将支撑架引入身体之前，将束缚鞘从支撑架移除。

Description

减少外周植入支撑架中的回缩

技术领域

本发明涉及用于身体外周血管的球囊扩张的聚合物支撑架。

发明背景

本发明一般涉及对适于植入身体内腔的可径向扩张的内置假体进行处理的方法。“内置假体”相当于放置在身体内的人造装置。“内腔”指管状器官如血管的腔。支架和支撑架是这种内置假体的实例。支架和支撑架通常都是用于保持开放并且有时扩张血管或其他解剖学内腔例如尿道和胆管的节段的圆柱形装置。为了本公开，术语“支架”与“支撑架”的使用，除非另有指出，否则暗示用于形成圆柱形装置载荷承载部分的材料类型。“支架”由生物稳定或不可降解的材料制成。

“支撑架”由生物可降解、生物可吸收、生物可再吸收或生物可溶蚀的聚合物制成。术语生物可降解、生物可吸收、生物可再吸收或生物可溶蚀指的是材料或支架从植入位置降解、吸收、再吸收或者溶蚀掉的性质。例如，US2011/0190872中所述的聚合物支撑架预期在体内仅停留有限的一段时间。该支撑架由生物可降解或生物可溶蚀的聚合物制成。在很多治疗应用中，支架在体内存在有限的一段时间直至完成其预期的功能例如维持脉管畅通和/或药物递送可能是必须的。此外，已表明与金属支架相比，生物可降解支撑架使得解剖内腔的改善治愈变为可能，这可能导致晚期血栓形成降低的发生率。在这些情况下，期望用聚合物支撑架治疗血管，尤其是生物可溶蚀的聚合物支撑架，而不是支架，从而使假体在血管中存在有限的持续时间。

支撑架可以用于治疗血管的动脉粥样硬化性狭窄。“狭窄”指身体通道或孔口的变窄和收缩。在这些处理中，支撑架强化身体血管并预防血管痉挛和急性闭塞，以及绷住解剖。支撑架也减少血管系统中血管成形术后的再狭窄。“再狭窄”指在已明显成功的治疗(如通过球囊血管成形术、支架或瓣膜成形术)后在血管或心脏瓣膜中狭窄的复发。

支撑架一般使用导管植入，导管从容易进入的位置插入，然后前进穿过脉管系统到展开位置。支撑架起初维持径向的压缩或塌缩状态，以便能被导引通过身体内腔。就位后，支撑架通常经由支撑架在导管上被携带在其周围的球囊的充气而主动展开。将支撑架装载并卷曲在导管的球囊部分。在支撑架装载在球囊上的情况下将导管经腔引入并将支撑架和球囊放置于病变位置。接着使球囊充气以将支撑架扩张至更大的直径来将它植入于病变处的动脉。最理想的临床结果需要正确的支撑架尺寸和展开。

用于冠状血管的支撑架必须满足若干基础的、功能性的要求。由于展开后其支撑着血管壁，支撑架必须能够承受施加于支撑架上的结构载荷，例如径向压缩力。因此，支撑架必须具有足够的径向强度。展开后，尽管有可能施加于其上的各种力，支撑架必须在其整个使用寿命期间足以维持其尺寸和形状。尤其是，尽管有这些力，支撑架必须足以使血管以规定的直径维持期望的处理时间。处理时间可以相当于血管壁重构所需的时间，其后支撑架对于血管壁维持期望的直径不再是必须的。

可以以下方式的一些，通过与用来形成支架的金属材料对比，来描述考虑用作聚合物支撑架的聚合物材料，例如聚(L-乳酸)(“PLLA”)，聚(L-乳酸-共-乙交酯)(“PLGA”)，聚(D-乳酸-共-乙交酯)或含少于10％的D-乳酸的聚(L-乳酸-共-D-乳酸)(“PLLA-共-PDLA”)，以及PLLA/PDLA立体络合物。适宜的聚合物具有低的强度重量比，这意味着需要更多的材料以提供与金属的机械性能相当的机械性能。因此，撑材必须做得更厚和更宽以具有支架将内腔壁支撑在期望半径所需的强度。用这类聚合物制成的支撑架也往往是脆的或具有有限的断裂韧性。该材料固有的各向异性和率相关非弹性性质(即，根据材料形变速率变化的材料的强度/刚度)仅使得聚合物，特别是生物可吸收的聚合物例如PLLA或PLGA使用中的这种复杂性增加。

植入冠状动脉的支架主要经受通常本质上是周期性的径向载荷，这是由于当血液泵入或泵出跳动的心脏时血管周期性的收缩和扩张。然而，植入外周血管或冠状动脉外的血管例如髂动脉、股动脉、腘动脉、肾动脉和锁骨下动脉的支架必须能够同时承受径向力和挤压或箍缩载荷。将这些支架类型植入接近身体表面的脉管。因为这些支架接近身体表面，所以它们特别容易受到挤压或箍缩载荷，这些载荷可以使支架部分或全部塌缩并由此阻塞脉管中的流体流动。

与设计为主要抵抗径向载荷的冠状动脉支撑架相比，外周支撑架必须考虑箍缩或挤压载荷与径向载荷的显著差异，Duerig，Tolomeo，Wholey，OverviewofsuperelasticstentDesign，MinInvasTher&AlliedTechnol9(3/4)，第235-246页(2000年)和Stoeckel，Pelton，Duerig，Self-ExpandingNitinolStents-MaterialandDesignConsiderations，EuropeanRadiology(2003年)中讨论了金属支架的这种差异。支架相应的挤压和径向刚度性能也会有明显不同。因此，通常来说，支撑架具有一定程度的径向刚度也不表明支架具有的箍缩刚度的程度。这两个刚度性能不相同，甚至不相似。

除了挤压载荷，用于外周血管的支撑架，与冠状动脉支撑架相反，经历非常不同的随时间变化的载荷至如此程度使得支架的适用性，即其径向强度/刚度的传统测量，不精确测量外周植入的支撑架(“外周支撑架”)是否具有在所需要的持续时间在外周血管内提供支撑的时间依赖性机械性能。这是由于外周支撑架放置于与冠状动脉支撑架显著不同的环境中。血管尺寸更大。且血管的运动要更多，尤其是位于附器附近时。因此，用于外周血管的支撑架将需要能承受更复杂的载荷，包括轴向、弯曲、扭转和径向载荷的组合。参见例如Bosiers，M.andSchwartz，L，DevelopmentofBioresorbableScaffoldsfortheSuperficialFemoralArtery，SFA:CONTEMPORARYENDOVASCULARMANAGEMENT('InterventionsintheSFA"章节)。外周植入的支架和支撑架面临的这些和相关的挑战在US2011/0190872(律师案号104584.10)中也有所讨论。

球囊扩张的支撑架，当塑性形变至卷曲状态，并从卷曲状态通过球囊充气时，可能表现出高度的回缩。尽管已经提出了一些具有前景的方法以减少回缩，但存在改进用于减少回缩的这些方法的持续需求。

发明内容

为了这些需求，本发明提供用于减少支撑架回缩的方法。所述方法包括使用相同或不同的球囊向位于近期植入体内血管位置的支撑架的内腔内的球囊施加保持的球囊压力和/或后扩大。在一个实施方案中，在将支撑架引入身体前，将支撑架卷曲至球囊导管的球囊上并包封于鞘中以最小化回缩(导致不希望的球囊直径的增加)。在将支撑架引入身体前移除鞘。在球囊已经在血管位置扩张支撑架后，以这样一种方式使相同或不同球囊充气以便减少或最小化所植入支撑架的急性回缩和/或更长期的回缩(导致不期望的支撑架直径的减小)。

在一个实施方案中，通过显著增加保压时间，改变了标准球囊充气方案。保压时间可以包括维持恒定压力或者它可包括球囊压力的柔和或轻微的脉冲。根据该第一方法，保压时间可以是2分钟、5分钟、10分钟、2到5分钟、大于2分钟或者5到10分钟。

在冠状血管中保压时间与其中停止血流高达一小时或更长时间仅会造成麻木的外周相比是更不允许的。但在冠状动脉中，缺乏充足血流相同量的时间可能造成心肌梗塞。对于冠状动脉球囊扩张支架，可以有30秒保持时间。

在另一实施方案中，循环地施加球囊压力，根据需要或每个循环的持续时间循环可以是一个循环、两个循环、三个循环或更多个循环。施加球囊压力的函数形式可以包括阶梯的、修正的正弦/余弦的、和抛物线的压力类型的压力曲线。每个函数包含以下度量：

·工作时间(即充气后的保持时间)，停歇时间(即充气和下一次充气之间的时间)

·频率＝循环/秒(每秒的保持-停歇序列的数；即时间周期的倒数)

·阶梯的最大高度(即充气直径:参照直径的最大比，在阶梯函数的情况下此最大高度与恒定高度相同)

·工作时间期间的形状(压力曲线的一阶和二阶导数可以定义其形状)

ο除了准确阶梯函数，形状可以是逐渐升高(从开始到峰值压力)接着从峰值逐渐延迟。在一个实施方案中，在一段时间内存在逐渐升高至峰值/从峰值逐渐下降如此使得没有停歇时间。

ο压力可以快速升高，然后逐渐衰减，或者逐渐下降然后快速升高，如此使得没有停歇时间。

另外，可以以如下方式将靶病变初始直径考虑在内：

·支撑架展开之前可以使靶病变以10～20％的膨胀比预扩大(这与第1循环相一致)

·支撑架展开之前可以使靶病变预扩大至更和缓的值5～10％的膨胀比(这与第1循环相一致)；并且可以调整循环最大高度以得到靶病变的最终期望直径。

可以在没有预扩大的情况下直接进行支撑靶病变而不执行预扩大。根据一个实施方案，通过球囊压力将支撑架直径增加至大于标称的展开比，即对于在6.0mm血管中6.5mm的展开，将支撑架展开至7mm。调整该大于标称的展开比以矫正急性回缩。例如对于在展开后显示10％回缩的支撑架台架数据，支撑架将以与参照血管相比15％的过度扩张来展开并在没有任何保持时间的情况下展开。该过度扩张会矫正10％回缩。

或者，在充气后可以将球囊保持在充气压力15秒或更久。

根据本发明的一个方面，首先将支撑架定位以达到具有患病血管壁并具有约等于或稍大于参照血管直径的直径的期望位置。施加球囊压力2分钟或更多分钟以减少支撑架的急性回缩、植入后一天的回缩和/或植入后直到一周的回缩。可以施加2分钟或更多分钟另外的球囊压力作为在血管壁最初植入支撑架所使用的压力的延续、植入或放置后的球囊压力脉冲、或者根据不同压力曲线的压力循环。对于这些曲线，可以改变周期和曲线形状以适应需求。

根据本发明的方法优选用于由管形成的、卷曲至球囊并且当放置于血管中时塑性形变为扩张直径的支撑架。然而，方法也可以用于用于外周血管的其他类型的支撑架。

根据第一实施，有用于减少聚合物支撑架在身体外周血管中的位置回缩的方法，包括以下步骤：使用布置在支撑架内的球囊，将球囊充气由此使支撑架达到扩张直径；以及在支撑架具有扩张直径后，对支撑架施加球囊压力多于两分钟。

第一实施可以以其任何组合包括以下特征的一些或全部：其中用于将支撑架扩张至扩张直径和施加球囊压力的球囊是同一个球囊；其中支撑架由包含PLLA的管制成；其中支撑架卷曲至球囊；其中支撑架的扩张直径是它的卷曲直径的250～400％；其中当从卷曲直径扩张至扩张直径时，以不大于6～8psi/秒的速度使支撑架膨胀；其中支撑架由PLLA制成，支撑架具有至少6.5mm的扩张直径和小于3mm的卷曲直径；其中施加球囊压力3～5分钟；其中施加球囊压力5～10分钟；其中将支撑架植入髂动脉、股动脉、腘动脉、肾动脉或锁骨下动脉；其中当支撑架达到扩张直径时以持续的球囊压力施加球囊压力，或球囊压力包括每个具有2分钟或更多分钟持续时间的球囊压力的多个循环；和/或其中支撑架由聚合物管制成，或支撑架是包含聚合物的编织的或织造的支撑架。

根据第二实施，提供用于在外周血管中植入聚合物支撑架的方法，包括以下步骤：从支撑架移除束缚鞘，支撑架被卷曲至导管的球囊且使用鞘来减少支撑架的回缩；移除鞘后，将支撑架引入身体外周血管，包括将支撑架放置在外周血管的靶位置；当支撑架位于靶位置时将球囊充气，由此支撑架达到扩张直径；和在支撑架具有扩张直径后，对支撑架施加球囊压力以减少回缩。

第二实施可以以其任何组合包括以下特征的一些或全部：其中支撑架的卷曲直径与扩张直径的比为至少3:1；其中当支撑架达到扩张直径时球囊使支撑架塑性变形；其中支撑架由直径等于或大于扩张直径的双轴扩张的管形成；其中施加球囊压力包括施加根据压力曲线的球囊压力的多于一个循环；其中压力曲线是修正正弦压力曲线、抛物线压力曲线和阶梯压力曲线之一；压力曲线包括球囊压力的多个循环，其中循环期间球囊充气的周期在持续时间上是1分钟、2分钟或者大于2分钟；和/或压力曲线使球囊压力在标称球囊压力(Po)到最大球囊压力(P1)之间变化，其中标称球囊压力小于用于将支撑架扩张至扩张直径的第一压力且最大球囊压力大于第一压力。

根据第三实施，提供用于减少所植入聚合物支撑架的回缩的方法，支撑架位于外周血管的靶位置，支撑架被卷曲至导管的球囊，方法包括以下步骤：将球囊充气以扩张支撑架至扩张直径；使球囊在充气状态保持多于两分钟、5至10分钟、5分钟或10分钟；使球囊泄气；将球囊第二次充气以使所植入聚合物支撑架的回缩减少至小于扩张直径的10％。

根据第四实施，提供用于在体内植入外周支撑架的系统，包括：包括卷曲至球囊的支撑架的支撑架-导管系统，所述支撑架-导管系统适合在由其将支撑架递送至身体外周血管中的靶位置并使用球囊导管将支撑架展开的医疗程序中使用；含有支撑架-导管系统的包装；指示支撑架-导管系统制成日期的布置在包装上或包装中的标记；以及指示根据标记如制造日期是否应该采取行动，例如是否采取第一或第二步骤，来对支撑架的回缩进行补偿或弥补的使用说明(IFU)，其指示装置年龄，并包括显示保持时间相对于产品的月老化的一个或更多个装置合规性图和显示引起回缩的多个系统直径的球囊合规性图。或者，除此之外，IFU可以注明在植入之后半小时、一小时、一天或一周后规定百分比，例如10％或5％至8％的支撑架平均回缩，以及要遵循以对任何可能的回缩进行补偿的建议保持时间或球囊充气方案。

根据第五实施，提供系统或用具包，包括：包括卷曲至球囊的支撑架的支撑架-导管系统，所述支撑架-导管系统适合在由其将支撑架递送至外周血管中的靶位置并使用球囊导管将支撑架展开的医疗程序中使用；含有支撑架-导管系统的包装；指示支撑架-导管系统制成日期的布置在包装上或包装中的标记；以及指示根据支撑架-导管系统制成日期应该遵循的第一或第二步骤以减少支撑架回缩的使用说明(IFU)。

第四或第五实施可以以其任意组合包括以下特征的一些或全部：其中标记提供支撑架可供医学专业人士使用的日期；和/或其中第一步骤或第二步骤，当支撑架-导管系统是在日期前多于三个月制成的时，应当施加持续多于5分钟或更长时间的球囊压力以减少支撑架回缩，而如果支撑架-导管系统于日期前少于三个月被制成，则应当施加持续2至5分钟的球囊压力以减少支撑架回缩；和/或经由网络或与支撑架-导管产品一起提供IFU。

援引并入

本说明书中提及的所有公开和专利申请在此通过引用以如同每个单独公开或专利申请被具体地并单独地指示为将通过引用并入的相同的程度并入本文。在这个程度上，在并入的公开或专利与本说明书之间存在词和/或短语的任何不一致的使用，这些词和/或短语会具有与它们在本说明书中使用的方式一致的含义。

附图简要说明

图1是举例说明用于减少外周植入支撑架的回缩的第一方法的流程图。

图2是举例说明用于减少外周植入支撑架的回缩的第二方法的流程图。

图3是根据第二方法减少支撑架回缩时使用的第一类型的压力曲线。

图4是根据第二方法减少支撑架回缩时使用的第二类型的压力曲线。

图5是根据第二方法减少支撑架回缩时使用的第三类型的压力曲线。

图6是显示根据用于减少回缩的第二方法，由球囊扩张的支撑架的回缩的减少。

图7是显示根据用于减少回缩的第一方法，由球囊扩张的支撑架的回缩的减少。

发明详述

为了本公开，应用以下术语和定义：

“参照血管直径”(RVD)是邻近看起来正常或最小程度患病的血管的患病部位的区域中血管的直径。

“充气直径”或“扩张直径”指当支撑架的支撑球囊被充气以使支撑架从卷曲结构扩张以将支撑架植入血管内时支撑架达到的直径。充气直径可以指大于标称球囊直径的后扩大球囊直径，例如，6.5mm的球囊具有约7.4mm的后扩大直径，或者6.0mm的球囊具有约6.5mm的后扩大直径。球囊的标称与后扩大的比可以是1.05至1.15(即，后扩大直径可以比标称充气球囊直径大5％到15％)。在通过球囊压力达到充气直径后，由于主要与支撑架的制造和加工方式、支撑架材料和支撑架设计中的任意项或全部相关的回缩效应，支撑架直径会在某种程度上直径减小。

支撑架的“后扩大直径”(PDD)指在增加至它的扩张直径并从患者血管系统移除球囊后的支撑架的直径。PDD导致回缩效应。例如，急性PDD是指导致支撑架急性回缩的支撑架直径。

“回缩”意为材料塑性/非弹性变形后材料的反应。当支撑架径向变形远远超出其弹性范围且移除外部压力(例如，内腔表面上的球囊压力)时，支撑架直径会倾向于回复至施加外部压力之前它的较早状态。因此，当通过施加的球囊压力径向扩张支撑架并移除球囊时，支撑架会倾向于回到施加球囊压力前其具有的较小直径，即卷曲直径。植入后半小时内具有10％回缩和6mm的扩张直径的支撑架具有5.4mm的急性后扩大直径。球囊扩张支撑架的回缩效应可能在很长的一段时间中发生。支撑架的植入后检查显示回缩可能在植入后约一周的时间段内增加。除非另有说明，否则当提及“回缩”时，其意在表示支撑架沿径向方向(与轴向或沿纵向不同)的回缩。

“急性回缩”定义为植入血管内之后的第一个约半小时内支撑架直径的百分比减少。

玻璃化转变温度(本文指“Tg”)是在大气压下聚合物的非结晶区从脆的玻璃态变为固态可变形或可延展状态的温度。换言之，Tg相当于聚合物链中链段运动开始发生时的温度。给定的聚合物的Tg可以取决于加热速度，并且可以被聚合物的热经历所影响。

此外，聚合物的化学结构通过影响聚合物链的移动性严重地影响玻璃转化。

“应力”指每单位面积的力，也是穿过对象材料内平面内的小面积作用的力。应力可以分为法向和平行于平面的分量，分别称为法向应力和剪切应力。例如，拉伸应力是导致对象材料扩张(长度增加)的应力的法向分量。另外，抗压应力是造成对象材料压缩(长度减小)的应力的法向分量。

“应变”指材料在给定应力或载荷下发生的扩张或压缩的量。应变可以表示成原始长度的分数或百分数，即长度变化除以原始长度。因此应变对于扩张为正，对于压缩为负。

“模量”可以定义为施加到材料的应力或每单位面积上的力的分量除以由作用力造成的沿着作用力轴的应变的比。例如，材料同时具有拉伸模量和压缩模量。

“韧性”或“断裂韧性”是断裂前所吸收的能量的量，或者相等于使材料断裂所需的功的量。韧性的一种量度是从零应变到断裂应变的应力-应变曲线下面积。应力与材料上的张力成比例，而应变与其长度成比例。于是曲线下面积与破裂前聚合物伸展距离上力的累积成比例。该累积是破坏样品所需的功(能量)。韧性是样品破裂前其能够吸收的能量的量度。韧性与强度之间存在区别。硬但不韧的材料被称为脆。脆的材料是硬的，但破裂前不能变形很多。

如本说明中所使用的，术语“轴向”和“纵向”可交换使用并且指平行或基本平行于支撑架的中心轴或管状构造的中心轴的方向、取向或者线。术语“切向”指沿支撑架或管状结构切向的方向。术语“径向”指垂直或基本垂直于支撑架的中心轴或管状构造的中心轴的方向、取向或者线，并且有时用于描述周向性能，例如径向强度。

术语“挤压恢复”用于描述支撑架从箍缩或挤压载荷的恢复得如何，而术语“抗挤压性”用于描述引起支撑架永久变形所需要的力。不具有优良挤压恢复的支撑架或支架在移除挤压力后基本恢复不到其初始直径。如前所述，具有期望的径向力的支撑架或支架可能具有不可接受的挤压恢复。而具有期望的挤压恢复的支撑架或支架可能具有不可接受的径向力。在US20110190871中更详细地描述了外周植入支撑架的挤压恢复和抗挤压性方面。

支撑架展开的一个重要因素是支撑架从球囊上的卷曲状态扩张到完全扩张状态的速率(在US2012/0042501中描述了卷曲至球囊，律师案号62571.448)。增加支撑架直径的球囊充气通常通过具有控制充气和泄气能力的手动充气/泄气装置完成。当球囊充气时，支撑架塑性变形或经历从卷曲直径至更大的直径的非弹性形变。

在血管内使聚合物支撑架塑性变形至扩张直径时球囊充气的速率不能太快，因为这会引起聚合物载荷承受结构的失效，例如撑材的断裂或裂纹扩展。如前所述，和金属不同，聚合物的应力-应变行为可能显著地取决于材料经历应变时的速率，即应变速率。因此从球囊快速展开的卷曲支撑架可能比较慢展开的相同支撑架具有更大的被破坏的风险。因此，比金属支架慢得多地增加支撑架直径会是必要的。美国申请第13/471263号(律师案号62571.629)讨论了聚合物支架和金属支架之间的这些区别，并且引入了用于控制球囊充气速率的流量调节器。如ABSORBBVS和V59支撑架递送系统的使用说明(IFU)展开程序部分所述，发现适于从球囊扩张支撑架的充气速率的实例包括6psi/s秒或2atm/5秒。

在美国专利申请第13/549,366号(律师案号104584.45)描述了根据本公开的用于从球囊展开的球囊扩张支撑架的实例。如美国申请第13/549,366号中图1至6和附带段落所述的两种支撑架图案、环、撑材和连接尺寸和结构特征分别由优选实施方案中的聚(L-乳酸)(“PLLA”)管形成。用于形成PLLA管的方法可以是美国专利申请第12/558,105号(案号62571.382)或US-20120073733(律师案号104584.14)中所述的方法。提及变形以产生美国申请第13/549,366号的图1的具有其中所述的期望的支撑架直径、厚度和材料性能管的前体。在使管变形、或在一些实施方案中使管扩张以产生支撑架的起始管中的期望的性能之前，形成前体。前体可以通过挤出方法形成，其开始于将原始PLLA树脂材料加热至高于聚合物的熔化温度，然后通过模具挤出。然后，在一个实例中，用于形成扩张的PLLA管的扩张方法包括加热PLLA前体至高于PLLA玻璃化转变温度(即，60至70摄氏度)但低于熔化温度(165至175摄氏度)，例如约110至120摄氏度。通过吹塑工艺使前体管在径向和轴向方向上变形，其中以预定的纵向速度沿管的纵轴逐渐发生变形。在管形成美国申请第13/549366号中图2至4的支撑架前，变形改善了管的机械性能。管变形方法意在使聚合物链朝向径向和/或双轴方向。根据精确选择的过程参数例如压力、热(即温度)、变形速率进行引起重新排列的定向或变形以在变形过程中影响材料结晶度和结晶形态类型。在替代的实施方案中，管可以由聚(L-乳酸-共-乙交酯)、聚(D-乳酸-共-乙交酯)(“PLGA”)、聚己内酯(“PCL”)、组合任意这些单体的任意半晶体共聚物、或这些聚合物的共混物。支撑架的材料选择应当考虑与许多外周血管位置尤其是位于四肢附近的那些相关的复杂加载环境。美国专利申请第13/525,145号(律师案号104584.43)中描述了实例。

支撑架制造方法通常由直径与支撑架的扩张直径相同或比其更大的的经扩张的管形成支撑架。已经期望这些直径的管的形成以给予在扩张直径下径向刚度的周向聚合物链排列。然而，形成该直径的支撑架，也会使卷曲过程更具挑战性，因为需要更大的直径减少以获得用于组合支撑架-导管系统的期望横截面。如美国专利申请第13/194,162号(案号104584.19)详细描述的，支撑架的卷曲可以包括加热聚合物材料至小于但接近聚合物玻璃化转变温度的温度。在一个实施方案中，将卷曲期间支撑架的温度升高到低于PLLA的玻璃化转变温度约5至10度。当卷曲到最终的卷曲直径时，将卷曲口保持在最终卷曲直径以用于最终停留时期。用于卷曲具有挤压恢复的聚合物支撑架的该方法有利于在卷曲口放松时减少回缩。在最终停留时期后，将支撑架从卷曲机移除并立即将束缚鞘放置在支撑架上以使回缩最小化。

使支撑架卷曲至球囊、即向外回缩至更大直径时的回缩减少的需求也存在于之后支撑架在靶病变扩张即向内回缩至更小直径的时候。对于由管形成的具体支撑架的预期的回缩程度可以取决于几个参数，包括：

a)卷曲直径与扩张直径的比。当支撑架卷曲直径与它的扩张直径相比非常小时，例如4:1、3:1、5:1，则预期比卷曲直径与扩张直径的比小于3:1的相同支撑架更多的回缩。

b)管直径与支撑架扩张直径的比。当支撑架激光加工原直径与它的扩张直径相比更大时，例如1.5:1、1.3:1、1:1，则预期比管直径与支撑架扩张直径的比小于1:1的相同支撑架更少的回缩。

c)管形成期间轴向扩张与双轴扩张的比，管形成期间所使用的过程参数、和所使用的材料。

d)支撑架的径向刚度或扩张直径、壁厚度、顶点数量、撑材宽度等之间的具体关系。

e)从支撑架被卷曲至球囊时到将支撑架在血管内展开时经过的时间的量，即卷曲支撑架的老化。

因此，例如，在鞘内束缚六个月后扩张至其卷曲直径四倍的支撑架预期比已经在鞘内束缚仅几周并扩张至其卷曲直径仅三倍的相同支撑架具有更高程度的回缩。

表1：具有2.03mm卷曲直径的兼容的6Fr和2.33mm卷曲直径的兼容的7Fr的各种外周支撑架的回缩百分数。将所有样品扩张至5.4mm的初始外径，随后在60分钟后再测量回缩。

以上数据是从对根据支架-导管系统的标准操作程序卷曲、老化然后球囊扩张的几种支撑架进行的研究收集的。程序包括使支撑架在放置于维持在37℃的水中的刚性圆柱状管(5.4mm内径)内展开。展开后，测量并记录支撑架的外径。然后将支撑架转移至装有维持在37℃的水的60ml小瓶。支撑架在该环境中停留直到完成所需的60分钟时间段。表1提供卷曲支撑架老化的影响的实例，当支撑架被卷曲至更小直径时和更小管材直径对回缩的影响。

对于从其计算出以上统计数据的实验的每一个，将支撑架卷曲至5.0mm球囊，然后将球囊充气至5.4mm。对于“无老化”支撑架在卷曲的一周内被展开。对于“1个月老化”和“3个月老化”的情况，支撑架在卷曲后一个月和三个月被展开。如所预期，对于3个月老化的情况和对于卷曲到更小卷曲直径(2.03mm对比2.33mm)的支撑架回缩最严重。还可以看出V79型支撑架具有比V80稍小的回缩。

经过充分处理的材料，即经受反复的加载荷/卸载荷可以减少回缩效应。或者，经受恒定载荷延长时间段的材料可以减少支撑架的回缩。在冠状动脉支撑架的情况下容易理解的是用于消除或减少回缩的这类技术即使有帮助也是有限的，因为在引起对患者的严重健康风险的情况下球囊无法在冠状动脉中保持充气或停留延长的时间段。因此，根据本公开的方法，如下更详细描述的，通常不适合冠状动脉植入支撑架或支架。

对于外周植入支撑架，球囊可以在靶病变保持充气延长的时间段，例如10分钟，而不引起对患者的重大健康风险。因此预期可以使用递送球囊或随后引入的扩张球囊来提供用于通过在支撑架材料的扩张状态下对其进行处理来减少外周植入支撑架的回缩的有效手段。通过使回缩减少至可接受的水平内，例如小于10％回缩，在植入后第一周期间更有可能出现与血管壁的最佳相对位置。

图1～2通过流程图示意性地描绘了包括用于使用球囊压力减少所植入支撑架回缩的方法的医疗程序。在优选实施方案中，该方法包括在将支撑架引入到患者中之前移除防止回缩的鞘的步骤。在将支撑架卷曲至递送球囊后立即将鞘放置在支撑架上，以用于以下目的一个或两者：保持低的截面和高的支撑架保持性(retention)。在直到医疗程序点前支撑架外没有鞘的情况下，支撑架容易回缩。可以认为限制回缩的这种需求是卷曲前直径到卷曲直径变化的副产物。如上所述支撑架可以形成2.5:1、3:1、4:1、5:1之间的和包括2.5:1、3:1、4:1、5:1的一个或更多个的管直径与卷曲直径的比。移除鞘后，将在导丝上的支撑架引入并定位于靶病变。

提及图1，其示出了用于使用球囊压力减少回缩的第一方法。处于靶病变并使用球囊放置后，将球囊充气。如上所述，速率依赖型粘弹性聚合物材料可能需要球囊相对慢的充气。从卷曲状态的这个充气速率也可以是非恒定的，由于认为在球囊充气的起始阶段期间更可能有撑材断裂或失效的倾向，如美国专利申请第13/471,263(律师案号62571.629)所述。在优选的实施方案中，球囊的充气可以按照6psi/秒或2/5atm每秒的平均充气速率进行。更通常地，认为充气速率或泄气离完全充气(标称的)的时间段应当发生在超过30秒、应当花费至少20秒、或20秒至30秒，以确保当球囊压力增加时，塑性变形材料的应变速率不产生过度的脆性行为。

到达扩张直径且支撑架在靶病变完全展开后，使球囊压力维持保压时间段以减少在使球囊泄气并从靶病变移除后支撑架的回缩。保压时间段结束后，根据导管系统的标准操作程序减少球囊压力并将导管从靶病变移除。

图7是示出当采用用于减少回缩的第一方法(图1)时回缩的显著减小的图。用于产生该图的支撑架是充气前老化(即卷曲至球囊并放置在束缚鞘中)两个月的V79。所使用的导管系统是可从加拿大SantaClara的AbbottVascular商购获得的FoxSV^TMPTA导管。图7是在2分钟、5分钟和10分钟保压时间之间。保压时间是将球囊维持在大致恒定压力的时间的量。在图7的情况下，保压压力是将球囊系统充气至其标称直径5.0mm的球囊压力。将支撑架/球囊系统充气至该压力，进入5.4mm内径的血管。

图7图示了移除球囊后半小时、移除球囊后三小时、和移除球囊后三天所观察到的回缩的量。如图7中可见的，当保压时间从2分钟增加到5分钟时，急性的、三小时的、三天的回缩减少很大，但当保压时间从5分钟增加到10分钟时变化相对较少。

根据本公开的第一方面，用于减少回缩的第一方法包括维持充气球囊状态5分钟、2至5分钟、3至5分钟、10分钟、5至10分钟之间，以及多于两分钟的保压时间的步骤。充气球囊状态可以是标称球囊直径，例如对于6.0mm的球囊是6.0mm，或过度充气状态，例如对于6.0mm的球囊是6.5mm，或者可以使用第一球囊、例如递送球囊或第二球囊在保压期间使支撑架直径从其扩张直径增加至更大直径。第二球囊可以具有比递送球囊的标称充气直径更大的标称充气直径。

提及图2，其示出使用球囊压力来减少回缩的第二方法。可以认为第二方法是减少回缩的后扩大方法。与第一方法不同，该方法执行球囊压力的周期性脉冲或变化来处理支撑架材料，这与当支撑架初始充气时执行延长的保压时间不同。换言之，根据这个方法，在标称压力上再施加球囊压力以减少球囊回缩。在图2中，可以根据需要重复三步骤方法(A)、(B)和(C)一次或更多次以处理支撑架材料。循环或处理材料的次数的选择可以根据具体的支撑架的回缩倾向或支撑架老化来选择。建议的重复数量可以以确保回缩会在可忍受范围内要执行的最小循环数量的方式规定在支撑架-导管系统的IFU中。

再次提及第二方法(图2)，靠着血管壁初始放置支撑架后，可以使球囊压力减小或维持在标称工作压力(Po)，标称工作压力可以是标称球囊压力(即，对于6.0mm的球囊6.0mm的球囊直径)或低于标称球囊压力5～10％、10～20％、10％、15％或20％。Po也可以是球囊的中性压力或负压状态。步骤(A)以规定的时间段和速度升高Po，其可以是恒定的或非恒定的，直到球囊压力达到最大工作压力。最大工作压力(P1)可以对应于支撑架的直径或球囊的最大安全增压。P1可以比Po或标称球囊压力高5～10％、10～20％、10％、15％、或者20％。

在步骤(B)中将压力保持预定的时间段，例如2分钟。该时间段在下文中被称为“工作时间”。在步骤(C)中使球囊压力回到Po。使用第二方法相比于第一方法的一个优点是循环之间(即在停歇时间期间)血液流动可以周期性地恢复。

图6示出来自使用用于减少支撑架回缩的第二方法进行的测试的结果。在该实例中，使用了卷曲到6.0mm球囊上并扩张到6.4mm圆柱形血管中的V79支撑架(老化10个月)。测量了植入后第一个半小时(急性)、1小时、24小时和6天期间的回缩。回缩显示单一2分钟保压、两次循环即两个2分钟保压、和三个2分钟保压之间的比较。可以看出，根据第二方法(图2)，对于每个另外的循环，存在一致的回缩减少。在这些测试中工作时间是2分钟。

图3至图5提供用于第二方法的球囊压力曲线的实例。特别地，对于步骤(A)、(B)和(C)这些压力曲线可以通过随时间(如图所示)施加这些压力至球囊来实行，其中图2中步骤(A)、(B)和(C)的一次循环分别以图示的周期T10、T20、T30发生。因此在图3至图5的每一个中示出有步骤(A)、(B)和(C)的三次循环。图3至图5所图示的能够提供压力曲线的球囊充气装置可以在美国申请第13/471,263号(律师案号62571.629)、美国申请第13/13/436,527号(律师案号62571.620)和US6419657中找到或由其教导。

提及图3，有三个循环的压力曲线10、14和16。压力曲线相对于时间具有较快的上升时间11，例如5至10秒，接着是在P1下的工作时间段，例如2分钟，然后是类似的下降时间12，压力回到Po。一个循环即图2中步骤(A)、(B)和(C)的周期是T10。图3中描述的压力曲线定义了用于在P1到Po之间处理支撑架以减少回缩的压力曲线的“阶梯函数”或“阶梯”类型。

提及图4，有三个循环的压力曲线20、24和26。对于步骤(A)，压力曲线相对于时间不是恒定的，起初快速升高而后随着压力到达P1减缓。对于步骤(B)，工作时间是压力在P1的+/-5％内的时间，例如2分钟或1分钟，接着突然降低压力22。图4中描述的压力曲线定义了用于在P1到Po之间处理支撑架以减少回缩的压力曲线的“抛物线”类型，由于升高时间21近似于抛物线。一个循环即图2中步骤(A)、(B)和(C)的周期是T20。对于“抛物线”压力曲线，P1峰的+/-5％附近的压力曲线是不对称的，而对于“阶梯”压力曲线是对称的。

提及图5，有三个循环的压力曲线30、34和36。对于步骤(A)，压力曲线相对于时间不是恒定的，起初快速升高而后随着压力到达P1减缓。对于步骤(B)，工作时间是压力在P1的+/-5％内的时间，例如2分钟或1分钟，接着压力以同样的速率减少32，如此使得曲线在P1的+/-5％峰附近是对称的。图5所述的压力曲线定义了用于在P1到Po之间处理支撑架以减少回缩的压力曲线的“修正正弦”类型，由于曲线近似于修正的正弦波形。一个循环即图2中步骤(A)、(B)和(C)的周期是T30。

每个循环的周期T10、T20、T30可以是15秒、30秒、最长一分钟、1或2分钟、5分钟、或2至5分钟，并且循环和循环间不同，例如后面的循环具有比前面的循环短的周期。工作时间可以为10秒、15秒、30秒、1分钟、2分钟、2至5分钟或5分钟。

阶梯、抛物线和修正正弦之间的选择可以根据以下而变化：所使用的充气系统的类型、发现的比用于通过施加外部压力充分处理材料的另一方法更有效的方法、在患者脉管系统内减少回缩所需的最小化的时间，和/或基于过去的实践而实施的最简单或使用者优选的方法。另外，选择可以在于优选的充气系统的类型。例如，当充气阀门允许相对突然的压力下降但却受控的压力上升时，对于循环压力可以优选抛物线波形。这样的充气装置的一个实例在US6419657中找到。类似地，当使用只允许受控的缓慢充气和泄气的装置时，反而可以应用修正正弦曲线或阶梯曲线。另外，使用三个修正正弦压力曲线相对于一或两个阶梯函数可以更有效的处理材料，因为发现对于特定支撑架设计处理材料越快减少回缩越有效。也可以基于正处理的病变类型或在实现/维持最佳相对位置中可能遇到的困难来选择一种途径而不是另一种。

在第一和第二方法的其他实施方案中，支撑架可以不具有束缚鞘，或可以包括当支撑架被递送至血管位置时将其束缚至球囊的鞘。此外，方法不限于从球囊成形的支撑架。相反，预期方法也可以提供使编织的或织造的聚合物支撑架中存在的回缩效应最小化的益处。通常，方法适用于经过卷曲过程的随着其老化发生应力松弛的任何聚合物装置。

根据本公开，图1或图2描述的步骤的一些或全部可以在例如外周支撑架-导管系统的使用说明(IFU)中实施。IFU可以与医学专业人士收到的支撑架-导管系统一起被包含，或者例如经由网址提供给医学专业人士。IFU的实例是可从"http://www.abbottvascular.com/us/ifu.html"获得的Armada^TMPercutaneousTransluminalAngioplastyCatheterIFU。

支撑架-导管包装可以包含组装日期，或指示支撑架-导管系统何时制成的标记，例如将支撑架卷曲至球囊时或包装被灭菌和初步准备好供医学专业人员使用时的日期。该信息可以作为支撑架植入后可能发生的回缩的可能范围的指标提供信息。IFU就该信息可以包含基于支撑架-导管系统期限老化的用于减少回缩的后扩大程序的建议。例如，关于第一方法和第二方法两者，可以基于可能在包装上指示的支撑架的老化来规定循环的数量(或者第一方法或第二方法保压时间的持续期间)。例如，如果支撑架在其使用前放置在鞘内1、2、3或4个月(如日期戳、颜色码或者指示其老化的其他适宜标记所指示的)，则IFU可以规定在第二方法(图2)下1、2、3或4个循环，或在第一方法(图1)下4、5、6或7分钟的保压时间段。

根据一个实施方案，装置的IFU包含装置合规性图表。目前，球囊合规性表与IFU一起被包含，复制其实例作为表2。这是具有14atm额定爆破压力的6.0mm球囊的球囊合规性图表。

表3示出根据本公开的装置合规性图表的一个实例。

该图表可以被包含在IFU中以基于支撑架-导管组合件的老化月数提供最小球囊压力保持时间、或球囊压力循环的持续时间的建议。阴影空格指示所建议的保持时间的分钟数。对于老化8个月的产品，最小推荐保持时间或球囊压力循环的持续时间可以是6分钟，而如果老化时间为2个月，最小持续时间可以是仅1分钟。由于更长的保持时间不会引起问题，并且由于球囊可以在外周血管中保持充气，由此阻塞血流(或使用方法2在充气工作时间之间周期性地恢复)，对于老化1或2个月的产品的保持时间可以是1到7分钟。

关于表2和表3，对于获得期望的直径的压力医学专业人士可以利用表2图表对于基于产品老化的持续保持时间利用表3图表。另外，图表或IFU可以注明保持时间旨在把具体的回缩百分比(10％、8％或小于10％)作为目标。

在另一实施方案中，表2可以表示为反映当扩张至系统直径时支撑架回缩，如所示地，但对支撑架的回缩例如10％回缩进行补偿的校正值。在这个实施方案中可能只有IFU的表2部分(没有表3)。这个实施方案的表2包括对回缩进行补偿的系统直径和注释或提示，系统直径是指经过一定时间段例如植入后半小时、1小时和/或24小时后的并反映支撑架的10％的平均回缩的直径。

尽管已经示出并描述本发明的具体实施方案，但是在不背离广义方面的本发明的情况下可以进行的改变和修改对于本领域技术人员而言会是明显的。因此，所附权利要求会在其范围内涵盖落入本发明的实际精神和范围的所有这种变化和修饰。

Claims (25)

1.一种用于减少在身体外周血管中的位置处聚合物支撑架的回缩的方法，包括以下步骤：

使用布置在所述支撑架内的球囊，将所述球囊充气由此使所述支撑架达到扩张直径；以及

在所述支撑架具有所述扩张直径后，对所述支撑架施加球囊压力多于两分钟。

2.权利要求1所述的方法，其中用于扩张所述支撑架至扩张直径和施加所述球囊压力的球囊是同一球囊。

3.权利要求1至2中任一项所述的方法，其中所述支撑架由包含PLLA的管制成。

4.权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述支撑架被卷曲至球囊。

5.权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述支撑架的扩张直径是其卷曲直径的250～400％。

6.权利要求1至5中任一项所述的方法，其中当从卷曲直径扩张至所述扩张直径时使所述支撑架以不大于6至8psi/秒的速率膨胀。

7.权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述支撑架由PLLA制成，所述支撑架具有至少6.5mm的扩张直径和小于3mm的卷曲直径。

8.权利要求1至7中任一项所述的方法，其中施加所述球囊压力3至5分钟。

9.权利要求1至8中任一项所述的方法，其中施加所述球囊压力5至10分钟。

10.权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述支撑架被植入在髂动脉、股动脉、腘动脉、肾动脉或锁骨下动脉中。

11.权利要求1至10中任一项所述的方法，其中，当所述支撑架达到所述扩张直径时以持续的球囊压力施加所述球囊压力，或者所述球囊压力包括每个具有2分钟或更多分钟持续时间的球囊压力的多个循环。

12.权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述支撑架由聚合物管制成，或者所述支撑架是包含聚合物的编织的或织造的支撑架。

13.一种用于在外周血管中植入聚合物支撑架的方法，包括以下步骤：

从支撑架移除束缚鞘，所述支撑架被卷曲至导管的球囊且所述鞘用于减少所述支撑架的回缩；

移除所述鞘后，将所述支撑架引入到身体外周血管中，包括将所述支撑架放置于所述外周血管的靶位置；

当所述支撑架位于所述靶位置时，将所述球囊充气，由此使所述支撑架达到扩张直径；以及

所述支撑架具有所述扩张直径后，对所述支撑架施加球囊压力以减少回缩。

14.权利要求13所述的方法，其中所述支撑架的卷曲直径与扩张直径的比为至少3：1。

15.权利要求13至14中任一项所述的方法，其中当所述支撑架达到所述扩张直径时球囊使所述支撑架塑性变形。

16.权利要求13至15中任一项所述的方法，其中所述支撑架由直径等于或大于所述扩张直径的经双轴扩张的管形成。

17.权利要求13至16中任一项所述的方法，其中施加的球囊压力包括根据压力曲线施加球囊压力的多于一个循环。

18.权利要求13至17中任一项所述的方法，其中所述压力曲线是修正正弦压力曲线、抛物线压力曲线和阶梯压力曲线之一。

19.权利要求13至18中任一项所述的方法，其中所述压力曲线包括球囊压力的多个循环，其中循环期间球囊充气的周期的持续时间是1分钟、2分钟或者大于2分钟。

20.权利要求13至19中任一项所述的方法，其中所述压力曲线在标称球囊压力(Po)到最大球囊压力(P1)之间改变球囊压力，其中所述标称球囊压力小于用来扩张支撑架至所述扩张直径的第一压力，且所述最大球囊压力大于所述第一压力。

21.一种用于减少所植入聚合物支撑架的回缩的方法，所述支撑架位于外周血管的靶位置，所述支撑架被卷曲至导管的球囊，所述方法包括以下步骤：

将所述球囊充气以扩张所述支撑架至扩张直径；

使所述球囊在充气状态保持大于2分钟、5到10分钟、5分钟或10分钟；

使所述球囊泄气；以及

将所述球囊二次充气以使所植入聚合物支撑架的回缩减少至小于所述扩张直径的10％。

22.一种用具包，所述用具包包括：

支撑架-导管系统，所述支撑架-导管系统包含卷曲至球囊的支撑架，所述支撑架-导管系统适合在由其将支撑架递送至身体外周血管中的靶位置并使用球囊导管将支撑架展开的医疗程序中使用；

包含所述支撑架-导管系统的包装；

指示所述支撑架-导管系统制成日期的布置在所述包装上或所述包装中的标记；以及

使用说明(IFU)，指示根据所述支撑架-导管系统的制成日期应当遵循以减少所述支撑架回缩的第一步骤或第二步骤。

23.权利要求22所述的用具包，其中所述标记提供所述支撑架准备好供医学专业人士使用的日期。

24.权利要求22至23中任一项所述的用具包，其中所述第一步骤和所述第二步骤是

当支撑架-导管系统是在日期之前多于3个月制成的时，应当施加持续多于5分钟或更长时间的球囊压力以减少支撑架回缩，以及

当支撑架-导管系统是在日期之前少于3个月制成的时，则应当施加持续2至5分钟的球囊压力以减少支撑架回缩。

25.权利要求22至24中任一项所述的用具包，其中所述第一步骤是导致所述支撑架的第一回缩直径的第一充气压力，所述第二步骤是导致所述支撑架的第二回缩直径的第二充气压力。