CN105106981A - 联二蒽醌类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents

联二蒽醌类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN105106981A
CN105106981A CN201510491360.0A CN201510491360A CN105106981A CN 105106981 A CN105106981 A CN 105106981A CN 201510491360 A CN201510491360 A CN 201510491360A CN 105106981 A CN105106981 A CN 105106981A
Authority
CN
China
Prior art keywords
tumor
dianthraquinone
compound
labelling
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201510491360.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105106981B (zh
Inventor
张健
王聪
蒋翠花
高萌
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu Provincial Insititute of Traditional Chinese Medicine
Original Assignee
Jiangsu Provincial Insititute of Traditional Chinese Medicine
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangsu Provincial Insititute of Traditional Chinese Medicine filed Critical Jiangsu Provincial Insititute of Traditional Chinese Medicine
Priority to CN201510491360.0A priority Critical patent/CN105106981B/zh
Publication of CN105106981A publication Critical patent/CN105106981A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105106981B publication Critical patent/CN105106981B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明涉及联二蒽醌的应用，更为具体的说是涉及联二蒽醌类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。我们将放射性治疗核素标记在联二蒽醌类药物上，从而得到了具有良好肿瘤靶向性的标记药物。该类化合物可积聚在肿瘤内的死亡细胞及组织上，且该类化合物具有不稳定的化学元素或是同位素，可发生辐射，破坏周围的细胞及组织以到达治疗肿瘤的目的。

Description

联二蒽醌类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用
技术领域
本发明涉及联二蒽醌的应用，更为具体的说是涉及联二蒽醌类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
肿瘤严重威胁着人类健康，是全球范围内仅次于心血管疾病的第二大“杀手”，近年来发病率持续上升，寻找有效的抗肿瘤药物与方法是世界医学界的重要研究课题。传统上的放疗和化疗，因缺乏选择性，毒副作用较大，因而高效低毒的特异性靶向抗肿瘤药物得到了迅速的发展。
目前这类特异性靶向抗肿瘤药物的研究成果主要集中在纳米、抗体、多肽为代表的靶向药物，但其真正用于临床且取得肯定疗效的并不多。主要原因是目前的靶向药物多以肿瘤细胞表面过表达的受体为靶点，而这些受体同样表达于正常组织中，化合物在正常器官的分布不容忽视。而且肿瘤组织具有异质性以及突变性，导致药物常常在瘤内分布不均或较低。
相较于存活的肿瘤细胞，死亡细胞或组织靶标在肿瘤内丰富，自发死亡往往占肿瘤体积的30％-80％，此外，还可以通过多种治疗手段致肿瘤死亡，预设死亡组织靶标。其次，死亡的细胞不存在异质性和突变性等问题。而且死亡细胞与活细胞相比有巨大的生理生化差别。以死亡组织或细胞作为靶标设计探针特异性强，在正常器官分布少。
目前研究中的用于治疗肿瘤的死亡靶向剂主要分为两种类型：放射性同位素标记的单克隆抗体和放射性同位素标记的小分子化合物。碘131标记的肿瘤细胞核人鼠嵌合单克隆抗体是首个用于靶向死亡肿瘤治疗的药物(Chen，F.M.等.CancerRes1989，49，4578-4585)，但是由于其大分子免疫原性，易于被网状内皮系统清除，血浆半衰期较短，肿瘤摄取较低。金丝桃素可被放射性同位素标记靶向肿瘤内部死亡区域治疗肿瘤(Li，J.等.Radiology2011，260，799-807)。但是这类蒽酮类化合物，包括萘并二蒽酮和菲并[1，10，9，8-opqra]苝-7，14-二酮化合物通常稳定性较差、光毒性大，同时化合物的合成以及人工结构改造都较为困难。
与之相比较，联二蒽醌类化合物是由两个分子的蒽醌结构通过单键的方式连接而成，不仅具有易合成、易改造，而且化合物具有稳定性好、光毒性小等特点。
目前二蒽醌类化合物在制药用途中主要是作为胰高血糖素的抑制剂(Parker，J.C.等.Diabetes2000，49，2079-2086；Kawai，K.等.ToxicolLett1984，20，155-60.)。
此前并未见报道表明联二蒽醌类化合物具有靶向死亡的性质，同时也没有公开其可被放射性同位素标记用于治疗肿瘤的可能。
发明内容
我们发现联二蒽醌类化合物具有很好的死亡细胞靶向性，基于这一发现，我们将放射性治疗核素标记在联二蒽醌类药物上，从而得到了具有良好肿瘤靶向性的标记药物。
本发明给出了联二蒽醌类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其中联二蒽醌类化合物是指通式I所示化合物以及它们的衍生物，或其药学上可接受的盐，
进一步地，我们还限定了在通式I中，R1～R4独立且任意的选自-H、-OH、-OCH3、-OC2H5、-NH2、-COOH、-COOCH3、-COOC2H5、-CH3、-CH2OH、-CH2OCH3、以及前述取代基的糖苷基、或盐，其中R1～R4为单取代或者双取代。
优选地，在本发明所述的联二蒽醌类化合物为通式I′所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，R1、R4、R5、R8独立且任意地选自：-H、-OH、-OCH3、-OC2H5、-NH2；
R2、R3、R6、R7独立且任意地选自：-H、-OH、-OCH3、-OC2H5、-NH2、-COOH、-COOCH3、-COOC2H5、-CH3、-CH2OH、-CH2OCH3。
同时，在本发明中我们还优选所述的联二蒽醌类化合物为通式I″所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，R1、R3独立且任意地选自：-H、-OH、-OCH3、-OC2H5、-NH2；
R2、R4独立且任意地选自：-H、-OH、-OCH3、-OC2H5、-NH2、-COOH、-COOCH3、-COOC2H5、-CH3、-CH2OH、-CH2OCH3。
特殊地，我们还优选所述的联二蒽醌类化合物是指具有以下结构的化合物，
同时，我们还进一步公开了在本发明中联二蒽醌类化合物在制备抗肿瘤药物中采用放射性同位素标记，用于标记的治疗性标记物是选自以下辐射发射体被用于标记的放射性同位素为153钐、156钬、166钬、165镝、203铅、186铼、188铼、212铋、213铋、214铋、159钆、88钇、89钇、90钇、91钇或131碘。
将本发明中所公开的被放射性同位素标记的联二蒽醌类化合物与现有技术中公开的必要辅料混合制成药物制剂，包括但不限于注射剂、控释或缓释制剂或纳米制剂，以适用于临床应用。本发明所公开的抗肿瘤药物可以直接造成肿瘤细胞的凋亡和坏死，或者发生诱导作用，促使肿瘤细胞自发的凋亡和坏死。优选地，我们在给药前，首先对肿瘤组织进行预处理，形成小部分坏死细胞，利用联二蒽醌类化合物对坏死细胞的靶向性，将药物更好地富集在肿瘤细胞处，从而进一步利用其上的治疗性标记物对坏死细胞周边的肿瘤细胞杀伤。具体的说来，这一预处理的方法选自以下任意一种，(1)通过注射乙醇或乙酸的化学方法，或者(2)通过冷冻法，微波、聚焦超声、间质激光干涉和射频消融的物理方法，或者(3)利用血管阻断剂或是细胞毒药物处理，或者(4)通过外部或是内部辐射肿瘤组织。
在本发明中所指的肿瘤包括但不局限于皮肤癌、肺癌、卵巢癌、淋巴癌、睾丸癌、白血病、食道癌、胃癌、结肠癌、膀胱癌、肝癌、中枢神经系统癌、乳腺癌和前列腺癌。
通过大量的药效学实验研究以及药物在模型老鼠体内的生物分布数据证实，本发明所公开的标记药物在体内通过二蒽醌类化合物特异性地靶向作用浓集于肿瘤组织死亡区域。通过释放α或β粒子对周围的存活肿瘤进行杀伤，具有良好的肿瘤靶向性以及治疗效果。同时本发明公开的联二蒽醌类化合物是小分子化合物，生物相容性好，无免疫原型，能够特异性且较长时间的分布在肿瘤死亡区域内。
附图说明
图1为切片显影图。
图2为荷瘤小鼠未经治疗及经注射剂量为10mg/kgCA4P治疗诱导肿瘤死亡磁共振效果对比图。
图3为化合物III-V肿瘤治疗效果对比图。
图4为化合物VI-VIII肿瘤治疗效果对比图。
图5为化合物IX、化合物X肿瘤治疗效果对比图。
具体实施方式
为了更好的阐明本发明，下面我们结合具体的实施例来对本发明进行进一步地说明。
在本发明的实施例中所采用的设备和试剂如下：
1HNMR、13CNMR谱采用BrukerAvanceIII型核磁共振仪(300MHz)测定，TMS为内标。
质谱采用Agilent6410TripleQuadLC/MS液质联用仪测定，EchospeedPlus1.5T磁共振仪(美国GE公司)，所用的原料均购自国药化学试剂公司或是Sigma公司。
雄性昆明小鼠(购买自上海斯莱克实验动物有限公司)。
Iodogen试剂(美国sigma公司)，浓盐酸分析纯(南京化学试剂有限公司)，Na131I溶液(北京原子高科股份有限公司)，其余试剂均为分析纯。
RM-905a活度计(中国计量科学研究院研制)，SN-697伽马计数器(上海核所日环光电仪器有限公司)，cycloneplus磷屏扫描仪(PerkinElmer公司)。
以上未提及的材料，除非实施例中特别声明，否则均为普通市售产品。
我们按照以下合成路线，分别制备得到不同的目标物，并通过1HNMR、13CNMR、质谱确定其结构。
本发明中室温是指20～30℃。
实施例组1联二蒽醌类化合物的制备
实施例1-1化合物III4，4’-联(1，3，8-三羟基-6-甲基蒽醌)的制备
化合物III-2：将二水合二氯化锡(24.27g，4mmol)溶于浓盐酸150ml中，然后加入到270mL含有化合物7-1(3.5g，13mmol)的冰醋酸中，500mL圆底烧瓶中反应，加热至120℃，反应24小时。反应结束后，将反应瓶中液体倒入1000mL冰水中，析出固体，抽滤，60℃干燥即得产物III-2，3.3g，产率为98％。其核磁、质谱等结构鉴定数据如下：
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：11.85(s，1H)，11.73(s，1H)，10.73(s，1H)，6.86(s，1H)，6.73(s，1H)，6.64(s，1H)，6.09(s，1H)，3.85(s，2H)，2.32(s，3H)，ESI-MSm/z：255.05[M-H]-，calculatedforC15H12O4：256.07。
化合物III-3：将六水合三氯化铁(1.62g，6mmol)溶于乙醇150ml中，取化合物III-2(1.28g，5mmol)溶于含320ml乙醇的圆底烧瓶中，将三氯化铁的乙醇溶液通过漏斗慢慢加入到反应瓶中，搅拌1小时后，90℃下回流4小时。结束后将液体倒入625ml5％盐酸水溶液中，抽滤，残留物用硅胶柱色谱进行纯化(氯仿∶甲醇＝20∶1)即得产物III-3，729mg，产率为57％。其核磁、质谱等结构鉴定数据如下：
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：11.86(s，2H)，11.77(s，2H)，10.71(s，2H)，6.66(s，2H)，6.20(s，2H)，6.17(s，2H)，6.02(s，2H)，4.45(s，2H)，2.22(s，6H)，ESI-MSm/z：509.09[M-H]-，calculatedforC30H22O8：510.13。
化合物III：将(100mg，0.19mmol)化合物III-3溶于100mL0.2mol/L的KOH溶液中，待反应液沸腾时，向溶液中鼓入充足的氧气，10min后，结束反应，抽滤，残留物用硅胶柱色谱进行纯化(氯仿∶甲醇＝55∶1)即得化合物III，53mg，产率为52％。其核磁、质谱等结构鉴定数据如下：
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：2.32(s，6H)，6.72(s，2H)，7.12(s，2H)，7.27(s，2H)，11.14(brs，2H)，12.01(s，2H)，12.77(s，2H).ESI-MSm/z：537.08[M-H]-，calculatedforC30H18O10：538.09。
经鉴定，终产物为4，4’-联(1，3，8-三羟基-6-甲基蒽醌)。
实施例1-2化合物IV4，4’-联(1，3，8-三羟基-6-羧基蒽醌)的制备
以化合物III(100mg，0.19mmol)为底物，将化合物按照文献(HowardB.等.Biochem.J.1954，56：56-65.)制备化合物IV，得化合物IV，82mg，收率72％。其核磁、质谱等结构鉴定数据如下：
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：6.86(s，2H)，7.57(s，2H)，8.03(s，2H)，11.18(brs，2H)，12.05(s，2H)，12.83(s，2H).ESI-MSm/z：597.03[M-H]-，calculatedforC30H14O14：598.04。
经鉴定，终产物为4，4’-联(1，3，8-三羟基-6-羧基蒽醌)。
实施例1-3化合物V4，4’-联(1，3，8-三甲氧基-6-甲基蒽醌)的制备
化合物V：以化合物III(100mg，0.19mmol)为底物，将化合物按照文献(HowardB.等.Biochem.J.1954，56：56-65.)制备化合物V，得化合物V，103mg，收率87％。其核磁、质谱等结构鉴定数据如下：
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：6.86(s，2H)，7.57(s，2H)，8.03(s，2H)，11.18(brs，2H)，12.05(s，2H)，12.83(s，2H).ESI-MSm/z：621.17[M-H]-，calculatedforC30H14O14：622.18。
经鉴定，终产物为4，4’-联(1，3，8-三甲氧基-6-甲基蒽醌)。
实施例1-4化合物VI5，5’-联(1，8-二羟基-3-羧基蒽醌)的制备
化合物VI：以1，8-二羟基-3-羧基蒽醌(200mg，0.70mmol)为原料，按照制备化合物III的方法制备化合物VI，得化合物VI，63mg，收率32％。其核磁、质谱等结构鉴定数据如下：
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：7.06(d，J＝7.3Hz，2H)，7.53(d，J＝4.8Hz，2H)，7.95(d，J＝7.3Hz，2H)，8.06(d，J＝4.8Hz，2H)，12.01(s，2H)，12.77(s，2H).ESI-MSm/z：565.04[M-H]-，calculatedforC30H14O12：566.05。
经鉴定，终产物为5，5’-联(1，8-二羟基-3-羧基蒽醌)
实施例1-5化合物VII4，4’-联(3-羟基蒽醌)的制备
合成路线如下：
化合物VII-2：将224mg(1mmol)的2-羟基蒽醌，加入到80mL吡啶溶液中，向其中加入3mL的I2(0.4mol·cm-3)，在氩气保护下，避光搅拌2h，反应后用1％HCl调pH至中性，抽滤，再用20％的Na2S2O3进行洗涤，最后用水洗涤，干燥后经硅胶柱色谱分离(氯仿∶甲醇＝15∶1)得化合物VII-2，272mg，收率78％。其核磁、质谱等结构鉴定数据如下：
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：5.31(s，1H)，7.02(d，J＝7.4Hz，1H)，7.68(d，J＝7.4Hz，1H)，7.87(d，J＝7.4Hz，2H)，8.30(t，J＝7.4Hz，2H)，ESI-MSm/z：348.92[M-H]-，calculatedforC14H7IO3：349.94。
化合物VII：以化合物VII-2(175mg，0.5mmol)为底物，溶于20mL1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)溶液中，加入催化剂30mg的铜粉，在180℃下反应10h，反应后将溶液过滤，水洗至中性，将产物用甲醇溶解后过滤出去铜粉，残留物用硅胶柱色谱进行纯化(氯仿∶甲醇＝30∶1)即得产物VII，合成得到终产物73mg，收率65％。其核磁、质谱等结构鉴定数据如下：
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：7.31(d，J＝7.4Hz，2H)，7.67(d，J＝7.4Hz，2H)，7.90(t，J＝7.4Hz，4H)，8.31(t，J＝7.4Hz，4H)，11.39(brs，2H)，ESI-MSm/z：445.07[M-H]-，calculatedforC28H14O6：446.08。
经鉴定，终产物为4，4’-联(3-羟基蒽醌)。
实施例1-6化合物VIII4，4’-联二蒽醌的制备
化合物VIII-2：将208mg(1mmol)的蒽醌置于10mL发烟硝酸中，于冰浴(-5～0℃)下反应1h，反应后倒入冰水中，过滤后干燥，经硅胶柱色谱分离(氯仿∶甲醇＝18∶1)得化合物VIII-2，134mg，产率为53％。其核磁、质谱等结构鉴定数据如下：
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：7.86(d，J＝7.3Hz，2H)，7.98(t，J＝7.3Hz，1H)，8.28(d，J＝7.3Hz，1H)，8.31(t，J＝7.3Hz，2H)，8.57(d，J＝7.4Hz，1H).ESI-MSm/z：254.06[M+H]+，calculatedforC14H7N1O4：253.04。
化合物VIII-3：将125mg(0.5mmol)1-硝基蒽醌和0.5％亚硫酸钠助熔剂加入到带机械搅拌的250mL三口瓶中，开始搅拌并加热，反应瓶内温度升至160℃时，1-硝基蒽醌开始融化，继续加热待1-硝基蒽醌完全融化后慢慢从液体底部通入氯气和氮气混合气体，2.5h后停止加热，继续通混合气体，反应液凝固为黄色固体后停止通气，得产物VIII-3，104mg，产率为86％.其核磁、质谱等结构鉴定数据如下：
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：7.67(d，J＝7.3Hz，1H)，7.75(t，J＝7.3Hz，2H)，7.77(d，J＝7.4Hz，1H)，7.87(d，J＝7.3Hz，2H)，7.99(t，J＝7.3Hz，1H).ESI-MSm/z：243.03[M+H]+，calculatedforC14H7ClO2：242.01。
化合物VIII：取121mg(0.5mmol)化合物VIII-3，按照前述合成化合物VII的合成方法制得化合物VIII，78mg，产率为75％。其核磁、质谱等结构鉴定数据如下：
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：7.79(t，J＝7.4Hz，2H)，7.83(d，J＝7.4Hz，2H)，7.88(d，J＝7.4Hz，4H)，8.28(t，J＝7.4Hz，4H)，8.63(d，J＝7.4Hz，2H).ESI-MSm/z：415.10[M+H]+，calculatedforC28H15O4：414.09。
经鉴定，终产物为4，4’-联二蒽醌。
实施例1-7化合物IX4，4’-联(1-甲基-蒽醌)的制备
以1-甲基蒽醌(222mg，1mmol)为原料，按照实施例1-6中所公开的方法合成，制备得到终产物37mg，收率33％。
其核磁、质谱等结构鉴定数据如下：
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：2.45(s，6H)，7.57(t，J＝7.4Hz，4H)，7.86(d，J＝7.4Hz，2H)，8.27(d，J＝7.4Hz，2H)，8.62(t，J＝7.4Hz，4H).ESI-MSm/z：443.13[M+H]+，calculatedforC30H18O4：442.12。
经鉴定，终产物为4，4’-联(1-甲基-蒽醌)。
实施例1-8化合物X4，4’-联(1-氨基-蒽醌)的制备
以1-氨基-蒽醌(100mg，0.45mmol)为原料，按照实施例1-5中所公开的方法合成，制备得到终产物41mg，收率41％。
其核磁、质谱等结构鉴定数据如下：
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：6.59(s，2H)，6.97(d，J＝7.3Hz，2H)，7.67(d，J＝7.3Hz，2H)，7.89(d，J＝7.3Hz，4H)，8.28(t，J＝7.3Hz，4H).ESI-MSm/z：445.13[M+H]+，calculatedforC28H14N2O4：444.11。
经鉴定，终产物为4，4’-联(1-氨基-蒽醌)。
实施例1-94，4’-联(3-甲基蒽醌)的制备
以3-甲基蒽醌(222mg，1mmol)为原料，按照实施例1-6中所公开的方法合成，得到终产物69mg，收率42％。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：2.59(s，6H)，7.58(d，J＝7.4Hz，2H)，7.73(d，J＝7.4Hz，2H)，7.89(t，J＝7.4Hz，4H)，8.30(t，J＝7.4Hz，4H).ESI-MSm/z：443.13[M+H]+，calculatedforC30H19O4：442.12。
经鉴定，终产物为4，4’-联(3-甲基蒽醌)。
实施例1-101，3，1’-三甲基-4，4’联二蒽醌的制备
以1-甲基蒽醌(222mg，1mmol)及1，3-二甲基蒽醌(236mg，1mmol)为原料，按照实施例1-6中所公开的方法制备，合成得到终产物168mg，收率37％。
其核磁、质谱等结构鉴定数据如下：
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：2.48(s，6H)，2.59(s，3H)，7.44(s，1H)，7.58(s，J＝7.4Hz，1H)，7.89(d，J＝7.4Hz，4H)，8.29(t，J＝7.4Hz，4H)，8.64(s，J＝7.4Hz，1H).ESI-MSm/z：457.15[M+H]+，calculatedforC31H20O4：456.14。
经鉴定为1，3，1’-三甲基-4，4’联二蒽醌。
实施例1-114，4’-联(1，3-二甲基蒽醌)的制备
以1，3-二甲基蒽醌(236mg，1mmol)为原料，按照实施例1-6中所公开的方法制备，合成得到终产物，重88mg，收率37％。
其核磁、质谱等结构鉴定数据如下：
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：2.45(s，6H)，7.57(t，J＝7.4Hz，4H)，7.86(d，J＝7.4Hz，2H)，8.27(d，J＝7.4Hz，2H)，8.62(t，J＝7.4Hz，4H).ESI-MSm/z：471.13[M+H]+，calculatedforC32H22O4：470.16。
经鉴定为4，4’-联(1，3-二甲基蒽醌)。
实施例1-121，1’，8，8’-四乙酰氧基-3，3’-二羧基-4，4’-联二蒽醌的制备
按照实施例1-4中的方法获得化合物VI，然后将这-化合物加入到5mL醋酐和5mL吡啶混合液中，于室温下搅拌过夜，反应完毕用水洗干燥的产物，得终产物419mg，收率95％。
其核磁、质谱等结构鉴定数据如下：
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：2.26(s，12H)，7.66(d，J＝7.4Hz，2H)，7.85(d，J＝7.4Hz，2H)，8.05(s，2H)，8.34(d，J＝7.4Hz，2H).ESI-MSm/z：733.07[M-H]-，calculatedforC38H22O16：734.09。
经鉴定其结构式为1，1’，8，8’-四乙酰氧基-3，3’-二羧基-4，4’-联二蒽醌。
实施例1-134，4’-联(1，3-二羟基蒽醌)的制备
以1，3-二羟基蒽醌(100mg，0.42mmol)为原料，按照实施例1-5中公开的方法制备，得终产物38mg，收率39％。
其核磁、质谱等结构鉴定数据如下：
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：6.82(s，2H)，7.88(d，J＝7.4Hz，4H)，8.29(t，J＝7.4Hz，4H)，10.93(brs，2H)，12.04(s，2H).ESI-MSm/z：477.06[M-H]-，calculatedforC28H14O8：478.07。
经鉴定为4，4’-联(1，3-二羟基蒽醌)。
实施例1-144，4’-联(1-甲氨基蒽醌)的制备
以1-氨基-蒽醌(100mg，0.45mmol)为原料，将化合物溶于DMF中，在无水无氧条件下，向反应液中加入NaH(24mg，1mmol)，CH3I(142mg，1mmol)，室温下搅拌2h，浓缩后水洗除去DMF，得到的中间产物按照实施例1-5中公开的方法制备，得到终产物35mg，收率33％。
其核磁、质谱等结构鉴定数据如下：
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：3.07(s，6H)，6.94(d，J＝7.3Hz，2H)，7.70(d，J＝7.3Hz，2H)，7.87(d，J＝7.3Hz，4H)，8.28(t，J＝7.4Hz，4H).ESI-MSm/z：473.15[M+H]+，calculatedforC30H20N2O4：472.14。
经鉴定为4，4’-联(1-甲氨基蒽醌)。
实施例1-151-甲氨基-1’-氨基-4，4’-联二蒽醌的制备
以1-氨基-蒽醌(100mg，0.45mmol)为原料，按照实施例1-14中所公开的方法制备合成，得终产物26mg，收率25％。
其核磁、质谱等结构鉴定数据如下：
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：3.08(s，3H)，6.93(d，J＝7.3Hz，1H)，6.98(d，J＝7.3Hz，1H)，7.66(d，J＝7.3Hz，1H)，7.70(d，J＝7.3Hz，1H)，7.89(d，J＝7.3Hz，4H)，8.29(t，J＝7.4Hz，4H).ESI-MSm/z：459.14[M+H]+，calculatedforC29H18N2O4：458.13。
经鉴定为1-甲氨基-1’-氨基-4，4’-联二蒽醌。
实施例1-161-氨基-1’-甲基-4，4’-联二蒽醌的制备
以1-甲基-蒽醌(222mg，1mmol)和1-氨基-蒽醌(223mg，1mmol)为原料，按照制实施例1-14所公开的方法制备，得到终产物39mg，收率9％。
其核磁、质谱等结构鉴定数据如下：
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：2.50(s，3H)，6.97(d，J＝7.3Hz，1H)，7.58(d，J＝7.3Hz，1H)，7.68(d，J＝7.3Hz，1H)，8.28(t，J＝7.3Hz，4H)，8.62(d，J＝7.3Hz，1H).ESI-MSm/z：444.14[M+H]+，calculatedforC29H17N1O4：443.12。
经鉴定为1-氨基-1’-甲基-4，4’-联二蒽醌。
实施例1-174，4’-联(1-羧基蒽醌)的制备
合成路线如下：
化合物17-2：以1-甲基-蒽醌(100mg，0.45mmol)为原料，按照制备化合物1-3的方法制备化合物17-2，得化合物17-2，77mg，收率67％。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：2.51(s，3H)，7.44(d，J＝7.3Hz，1H)，7.67(d，J＝7.3Hz，1H)，7.89(d，J＝7.4Hz，2H)，8.30(t，J＝7.4Hz，2H).ESI-MSm/z：255.01[M-H]-，calculatedforC15H9ClO2：256.03。
化合物17-3：将化合物17-2(100mg，0.39mmol)，溶解于12mL乙酸溶液中，于55～60℃下，逐滴滴加三氧化铬溶液(12mL，12mmol)，将反应液在70℃下搅拌3h，反应完毕后，将反应液倒入400mL纯化水中，在4℃下冷却过夜，抽滤，干燥得产物17-3，105mg，收率94％。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：7.89(d，J＝7.4Hz，2H)，7.97(d，J＝7.3Hz，1H)，8.21(d，J＝7.3Hz，1H)，8.30(t，J＝7.4Hz，2H).ESI-MSm/z：284.98[M-H]-，calculatedforC15H7ClO4：286.00。
以17-3(100mg，0.35mmol)为原料，按照实施例1-6所公开的方法制备，得终产物45mg，收率51％。
其核磁、质谱等结构鉴定数据如下：
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：7.87(d，J＝7.3Hz，4H)，8.26(t，J＝7.4Hz，2H)，8.31(t，J＝7.4Hz，4H)，8.57(d，J＝7.3Hz，2H).ESI-MSm/z：501.06[M-H]-，calculatedforC10H14O8：502.07。经鉴定为4，4’-联(1-羧基蒽醌)。
实施例1-181-羧基-4，4’-联二蒽醌的制备
以1-甲基-蒽醌(222mg，1mmol)及蒽醌(208mg，1mmol)为原料，按照实施例1-17所公开的方法制备，得终产物51mg，收率22％。
其核磁、质谱等结构鉴定数据如下：
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：7.78(t，J＝7.3Hz，1H)，7.83(t，J＝7.3Hz，1)，7.87(d，J＝7.3Hz，4H)，8.27(d，J＝7.3Hz，4H)，8.28(d，J＝7.3Hz，1H)，8.58(d，J＝7.3Hz，1H)，8.64(d，J＝7.3Hz，1H).ESI-MSm/z：457.07[M-H]-，calculatedforC29H14O6：458.08。
经鉴定为1-羧基-4，4’-联二蒽醌。
实施例组2联二蒽醌类化合物的同位素标记
称取1mg待标记的联二蒽醌类化合物(粉末状)，将其溶于10mLDMSO中，振荡摇匀，得浓度为0.1mg/mL的溶液。取400μL0.1mg/mL联二蒽醌类化合物溶液加入到制备好Iodogen含量为100μg的涂管中，加入100μL的2mCiNa131I溶液，振荡摇匀，并在水浴锅(30℃)中加热，反应20min左右，将反应液取出，终止反应。
用TLC法测定标记率，以新华-号滤纸作为载体0.1mol/LHCl作为流动相展开。游离的131I分布在溶剂前沿，而131I标记的联二蒽醌化合物保留在原点，检测得到标记率大于97％，表明标记成功。
分别按照此法将实施例1中所得的化合物用碘-131标记。
实施例组3靶向性实验
实施例3-1诱导死亡的肝脏肿瘤模型的制备
分别在每只小鼠单侧皮下接种0.2mL含小鼠H22肝癌细胞的腹腔液，两周后形成肿瘤块，挑选肿瘤最大直径在0.6cm～1.2cm之间的荷瘤小鼠供实验所用。
肿瘤模型鼠使用小鼠线圈行CE-T1WI扫描，扫描后尾静脉给予每只小鼠10mg/kgCA4P，24h后再行CE-T1WI扫描检测死亡肿瘤。磁共振扫描参数为：层厚3mm，间隔0.2mm，FOV0.80×10.0，矩阵224×192，2NEX。CE-T1WI：SE序列，TR/TE＝600ms/27ms。
CA4P治疗前，模型鼠肿瘤表现为均匀增强表现。CA4P治疗后，肿瘤中心因出现死亡区域，CE-T1WI表现为未见明确强化。肿瘤坏死区域间为图2中标注的A区域。
实施例3-2131I标记的化合物在荷瘤小鼠体内的生物分布
取荷瘤小鼠，于给药前三天喂1.2％的碘化钾溶液进行甲状腺封闭。
向制备好的131I标记的化合物中分别加入等体积的PEG、丙二醇稀释，备用。
每只小鼠分别尾静脉注射0.1mL稀释后的131I标记的化合物(活度约为10μCi，12.3Mbq/Kg)，尾静脉注射12h，24h，72h后摘眼球取血并处死(每个时间点处死5只)。将处死的小鼠剥离各脏器(甲状腺，肾脏，肝脏，脾脏，肺，心，小肠，胃，活瘤，坏死肿瘤，骨骼，毛皮)，分别称重并用伽马计数器测量放射性，经衰变校正后，结果用每克脏器或组织的放射性摄取占总注射剂量的百分数(％ID/g)表示。实验结果见表1-19。同时在各时间点处死的小鼠中取下肿瘤组织，进行冰冻切片形成厚度10-30μm的切片样品，并置于磷屏上曝光8-12h。然后用磷屏扫描仪进行检测，得到磷屏图，再将切片用苏木精-伊红进行病理染色，用于区分死亡与正常区域，所得结果如图1，其中A部分为放射自显影图，B部分为其HE染色图，C部分为图B中框线区域的显微图。
由图1可以获知，放射自显影与HE对照显示化合物主要分布在肿瘤的死亡区域。
表1131I标记的式(III)化合物在模型鼠体内的生物分布数据
组织或脏器 12h(ID％±SD) 24h(ID％±SD) 72h(ID％±SD)
甲状腺 0.29±0.08 0.24±0.04 0.17±0.04
脑 0.04±0.01 0.03±0.01 0.03±0.00
血液 1.09±0.15 0.89±0.10 0.46±0.06
心脏 0.19±0.02 0.14±0.03 0.09±0.01
肺 0.40±0.03 0.28±0.04 0.22±0.04
肝脏 1.77±0.26 1.15±0.17 0.45±0.11
胃 1.02±0.33 0.85±0.12 0.31±0.19
脾脏 0.52±0.11 0.34±0.05 0.16±0.02
小肠 1.05±0.18 0.67±0.16 0.33±0.08
肾脏 1.29±0.33 0.82±0.22 0.24±0.06
骨 0.25±0.06 0.18±0.04 0.10±0.03
活瘤 2.28±0.53 1.63±0.38 0.56±0.09
坏死肿瘤 5.05±0.83 5.71±1.07 5.32±0.95
体内生物学分布数据显示：131I标记的式(III)化合物主要通过肝肠代谢，少部分经过肾脏代谢。131I标记的式(III)化合物注射后12h，标记物在活瘤部位的放射性摄取为2.28±0.53％ID/g，在坏死肿瘤部位的放射性摄取为5.05±0.83％ID/g；注射后24h，标记物在其他非靶组织的放射性摄取下降很快，活瘤组织的放射性摄取为1.63±0.38％ID/g，坏死肿瘤部位的放射性摄取达到5.71±1.07％ID/g；注射后72h，在活瘤组织的放射性摄取为0.56±0.09％ID/g，坏死肿瘤部位的放射性摄取可达到5.32±0.95％ID/g。从整体数据中，我们可以看出，131I标记的式(III)化合物在肝、肾中的代谢快，在毛细血管丰富的心、肺中滞留少，而在肿瘤死亡部位逐步积累到峰值后代谢相对缓慢。
表2131I标记的式(IV)化合物在模型鼠体内的生物分布数据
组织或脏器 12h(ID％±SD) 24h(ID％±SD) 72h(ID％±SD)
甲状腺 0.33±0.06 0.27±0.04 0.18±0.03
脑 0.03±0.01 0.02±0.00 0.01±0.00
血液 0.69±0.11 0.33±0.07 0.17±0.05
心脏 0.23±0.06 0.11±0.03 0.07±0.02
肺 0.33±0.09 0.17±0.04 0.09±0.02
肝脏 2.39±0.76 1.78±0.55 0.61±0.15
胃 0.92±0.28 0.69±0.15 0.33±0.09
脾脏 1.02±0.31 0.55±0.15 0.18±0.04
小肠 0.83±0.24 0.51±0.16 0.13±0.03
肾脏 2.89±0.85 1.73±0.43 0.57±0.16
骨 0.31±0.08 0.21±0.04 0.13±0.03
活瘤 2.33±0.51 1.11±0.27 0.38±0.11
死瘤 4.12±0.92 5.57±1.09 3.76±0.82
体内生物学分布数据显示：131I标记的式(IV)化合物通过肝肾代谢。131I标记的式(IV)化合物注射后12h，标记物在活瘤部位的放射性摄取为2.33±0.51％ID/g，在坏死肿瘤部位的放射性摄取为4.12±0.92％ID/g；注射后24h，标记物在其他非靶组织的放射性摄取下降很快，活瘤组织的放射性摄取为1.11±0.27％ID/g，坏死肿瘤部位的放射性摄取达到5.57±1.09％ID/g；注射后72h，在活瘤组织的放射性摄取为0.38±0.11％ID/g，坏死肿瘤部位的放射性摄取下降到3.76±0.82％ID/g。从整体数据中，我们可以看出，131I标记的式(IV)化合物在肝、肾中的代谢快，在心、脾、肺中分布少，而在肿瘤部位尤其是肿瘤死亡部位积累最高。
表3131I标记的式(V)化合物在模型鼠体内的生物分布数据
组织或脏器 12h(ID％±SD) 24h(ID％±SD) 72h(ID％±SD)
甲状腺 0.81±0.18 0.54±0.14 0.32±0.08
脑 0.07±0.02 0.04±0.01 0.02±0.00
血液 1.55±0.46 0.93±0.21 0.55±0.12
心脏 0.46±0.11 0.29±0.07 0.11±0.02
肺 0.34±0.08 0.23±0.06 0.13±0.04
肝脏 2.09±0.63 1.44±0.49 0.58±0.13
胃 1.14±0.33 0.86±0.12 0.37±0.19
脾脏 0.89±0.11 0.42±0.05 0.19±0.02
小肠 0.95±0.19 0.57±0.16 0.18±0.08
肾脏 2.33±0.63 1.28±0.29 0.46±0.12
骨 0.21±0.06 0.13±0.04 0.06±0.02
活瘤 2.79±0.57 1.45±0.33 0.72±0.19
死瘤 3.85±0.63 4.61±0.97 5.02±1.15
体内生物学分布数据显示：131I标记的式(V)化合物通过肝肾代谢。131I标记的式(V)化合物注射后12h，标记物在活瘤部位的放射性摄取为2.79±0.57％ID/g，在坏死肿瘤部位的放射性摄取为3.85±0.63％ID/g；注射后24h，标记物在其他非靶组织的放射性摄取下降很快，活瘤组织的放射性摄取为1.45±0.33％ID/g，坏死肿瘤部位的放射性摄取达到4.61±0.97％ID/g；注射后72h，在活瘤组织的放射性摄取为0.72±0.19％ID/g，坏死肿瘤部位的放射性摄取可达到5.02±1.15％ID/g。从整体数据中，我们可以看出，131I标记的式(V)化合物在肝、肾中的清除快，在毛细血管丰富的心、脾、肺中滞留少，而在肿瘤死亡部位逐步积累且分布最高。
表4131I标记的式(VI)化合物在模型鼠体内的生物分布数据
组织或脏器 12h(ID％±SD) 24h(ID％±SD) 72h(ID％±SD)
甲状腺 0.44±0.12 0.31±0.09 0.17±0.04
脑 0.02±0.00 0.01±0.00 0.00±0.00
血液 0.92±0.16 0.46±0.10 0.19±0.04
心脏 0.55±0.12 0.31±0.08 0.17±0.04
肺 0.39±0.08 0.21±0.05 0.12±0.04
肝脏 2.45±0.66 1.62±0.41 0.66±0.18
胃 1.02±0.31 0.77±0.16 0.25±0.08
脾脏 0.93±0.24 0.49±0.11 0.18±0.04
小肠 0.76±0.19 0.38±0.10 0.13±0.04
肾脏 2.51±0.64 1.65±0.48 0.53±0.15
骨 0.20±0.06 0.12±0.04 0.05±0.01
活瘤 3.09±0.91 1.76±0.53 0.85±0.28
坏死肿瘤 5.32±1.13 4.66±0.92 3.58±0.85
体内生物学分布数据显示：131I标记的式(VI)化合物通过肝肾代谢，主要经肾脏代谢。131I标记的式(VI)化合物注射后12h，标记物在活瘤部位的放射性摄取为3.09±0.91％ID/g，在坏死肿瘤部位的放射性摄取为5.32±1.13％ID/g；注射后24h，活瘤组织的放射性摄取为1.76±0.53％ID/g，坏死肿瘤部位的放射性摄取达到4.66±0.92％ID/g；注射后72h，标记物在其他非靶组织的放射性摄取下降很快，在活瘤组织的放射性摄取为0.85±0.28％ID/g，坏死肿瘤部位的放射性摄取可达到3.58±0.85％ID/g。从整体数据中，我们可以看出，131I标记的式(VI)化合物在肝、肾中的代谢快，在非靶器官如的心、脑、脾、肺中摄取少，而在肿瘤死亡部位积累较高且代谢相对缓慢。
表5131I标记的式(VII)化合物在模型鼠体内的生物分布数据
组织或脏器 12h(ID％±SD) 24h(ID％±SD) 72h(ID％±SD)
甲状腺 0.61±0.19 0.49±0.14 0.27±0.07
脑 0.09±0.02 0.05±0.01 0.02±0.00
血液 1.01±0.28 0.73±0.21 0.35±0.09
心脏 0.52±0.15 0.39±0.09 0.16±0.05
肺 0.44±0.13 0.35±0.10 0.13±0.03
肝脏 1.73±0.46 1.05±0.31 0.43±0.14
胃 1.22±0.34 0.69±0.22 0.18±0.05
脾脏 0.89±0.26 0.42±0.13 0.19±0.05
小肠 0.95±0.28 0.57±0.16 0.18±0.06
肾脏 2.06±0.65 1.08±0.30 0.26±0.08
骨 0.29±0.06 0.21±0.04 0.11±0.03
活瘤 1.33±0.51 0.73±0.23 0.32±0.09
坏死肿瘤 2.77±0.67 4.62±0.91 3.57±0.68
体内生物学分布数据显示：131I标记的式(VII)化合物通过肝肾代谢。131I标记的式(VII)化合物注射后12h，标记物在活瘤部位的放射性摄取为1.33±0.51％ID/g，在坏死肿瘤部位的放射性摄取为2.77±0.67％ID/g；注射后24h，标记物在其他非靶组织的放射性摄取下降很快，活瘤组织的放射性摄取为0.73±0.23％ID/g，坏死肿瘤部位的放射性摄取达到4.62±0.91％ID/g；注射后72h，在活瘤组织的放射性摄取为0.32±0.09％ID/g，坏死肿瘤部位的放射性摄取可达到3.57±0.68％ID/g。从整体数据中，我们可以看出，131I标记的式(VII)化合物在肝、肾中的代谢快，在毛细血管丰富的心、肺中滞留少，而在肿瘤死亡部位逐步积累到峰值后代谢相对缓慢。
表6131I标记的式(VIII)化合物在模型鼠体内的生物分布数据
组织或脏器 12h(ID％±SD) 24h(ID％±SD) 72h(ID％±SD)
甲状腺 0.55±0.17 0.41±0.12 0.26±0.07
脑 0.08±0.02 0.05±0.01 0.02±0.00
血液 1.73±0.40 0.86±0.23 0.38±0.10
心脏 0.52±0.11 0.28±0.07 0.13±0.03
肺 0.47±0.08 0.35±0.08 0.16±0.04
肝脏 2.28±0.63 1.56±0.44 0.63±0.16
胃 1.20±0.34 0.73±0.21 0.41±0.10
脾脏 0.93±0.23 0.49±0.09 0.22±0.05
小肠 1.11±0.27 0.73±0.18 0.34±0.08
肾脏 2.37±0.61 1.37±0.45 0.51±0.12
骨 0.20±0.06 0.15±0.04 0.08±0.02
活瘤 2.52±0.58 1.78±0.46 0.81±0.26
坏死肿瘤 2.97±0.66 4.27±1.15 3.13±0.89
体内生物学分布数据显示：131I标记的式(VIII)化合物通过肝肾代谢。131I标记的式(VIII)化合物注射后12h，标记物在活瘤部位的放射性摄取为2.52±0.58％ID/g，在坏死肿瘤部位的放射性摄取为2.97±0.66％ID/g；注射后24h，活瘤组织的放射性摄取为1.78±0.46％ID/g，坏死肿瘤部位的放射性摄取达到4.27±1.15％ID/g；注射后72h，标记物在其他非靶组织的放射性摄取下降很快，在活瘤组织的放射性摄取为0.81±0.26％ID/g，坏死肿瘤部位的放射性摄取可达到3.13±0.89％ID/g。从整体数据中，我们可以看出，131I标记的式(VIII)化合物在肝、肾中的代谢较快，在正常组织如心、脑、脾、肺中滞留少，而在肿瘤死亡部位摄取逐步增加，达到峰值后代谢相对缓慢。
表7131I标记的式(IX)化合物在模型鼠体内的生物分布数据
组织或脏器 12h(ID％±SD) 24h(ID％±SD) 72h(ID％±SD)
甲状腺 0.71±0.16 0.55±0.15 0.24±0.05
脑 0.10±0.03 0.06±0.02 0.03±0.00
血液 1.78±0.52 1.13±0.29 0.44±0.13
心脏 0.42±0.10 0.32±0.08 0.13±0.04
肺 0.51±0.09 0.33±0.07 0.17±0.05
肝脏 2.83±0.85 1.94±0.42 0.69±0.13
胃 1.41±0.35 0.91±0.27 0.46±0.14
脾脏 1.03±0.31 0.72±0.15 0.25±0.07
小肠 0.95±0.18 0.57±0.16 0.18±0.08
肾脏 2.33±0.55 1.28±0.31 0.46±0.09
骨 0.13±0.03 0.10±0.02 0.05±0.02
活瘤 2.93±0.71 1.34±0.38 0.75±0.24
坏死肿瘤 4.02±1.03 4.75±0.99 3.55±0.82
体内生物学分布数据显示：131I标记的式(IX)化合物通过肝肾代谢。131I标记的式(IX)化合物注射后12h，标记物在活瘤部位的放射性摄取为2.93±0.71％ID/g，在坏死肿瘤部位的放射性摄取为4.02±1.03％ID/g；注射后24h，标记物在其他非靶组织的放射性摄取下降很快，活瘤组织的放射性摄取为1.34±0.38％ID/g，坏死肿瘤部位的放射性摄取达到4.75±0.99％ID/g；注射后72h，在活瘤组织的放射性摄取为0.75±0.24％ID/g，坏死肿留部位的放射性摄取可达到3.55±0.82％ID/g。从整体数据中，我们可以看出，131I标记的式(IX)化合物经肝、肾代谢快，在毛细血管丰富的心、脾、肺中滞留少，而在肿瘤死亡部位积累到峰值后代谢相对缓慢。
表8131I标记的式(X)化合物在模型鼠体内的生物分布数据
组织或脏器 12h(ID％±SD) 24h(ID％±SD) 72h(ID％±SD)
甲状腺 0.73±0.21 0.50±0.04 0.18±0.04
脑 0.15±0.04 0.09±0.03 0.05±0.01
血液 1.93±0.58 0.93±0.30 0.34±0.08
心脏 0.44±0.10 0.27±0.07 0.13±0.04
肺 0.39±0.08 0.25±0.06 0.14±0.04
肝脏 2.36±0.63 1.34±0.42 0.44±0.13
胃 1.07±0.31 0.73±0.22 0.29±0.08
脾脏 0.77±0.18 0.42±0.08 0.25±0.06
小肠 0.81±0.17 0.52±0.15 0.21±0.06
肾脏 1.82±0.50 0.87±0.22 0.29±0.07
骨 0.17±0.04 0.13±0.03 0.07±0.02
活瘤 2.44±0.61 1.55±0.40 0.66±0.17
坏死肿瘤 3.57±0.85 4.08±0.89 3.02±0.75
体内生物学分布数据显示：131I标记的式(X)化合物注射后12h，标记物在活瘤部位的放射性摄取为2.44±0.61％ID/g，在坏死肿瘤部位的放射性摄取为3.57±0.85％ID/g；注射后24h，标记物在其他非靶组织的放射性摄取下降很快，活瘤组织的放射性摄取为1.55±0.40％ID/g，坏死肿瘤部位的放射性摄取达到4.08±0.89％ID/g；注射后72h，在活瘤组织的放射性摄取为0.66±0.17％ID/g，坏死肿瘤部位的放射性摄取可达到3.02±0.75％ID/g。从整体数据中，我们可以得出，131I标记的式(X)化合物经主要肝、肾代谢且代谢较快，在正常组织如心、脑、脾、肺中滞留少，而在肿瘤死亡部位积累逐步到峰值后代谢相对缓慢。
表9131I标记的4，4’-联(3-甲基蒽醌)在模型鼠体内的生物分布数据
组织或脏器 12h(ID％±SD) 24h(ID％±SD) 72h(ID％±SD)
甲状腺 0.79±0.22 0.55±0.11 0.21±0.05
脑 0.19±0.05 0.12±0.04 0.09±0.02
血液 2.05±0.55 1.09±0.34 0.52±0.09
心脏 0.51±0.12 0.29±0.08 0.17±0.04
肺 0.49±0.11 0.34±0.07 0.17±0.04
肝脏 2.51±0.71 1.45±0.44 0.53±0.14
胃 1.13±0.34 0.86±0.24 0.36±0.09
脾脏 0.89±0.21 0.47±0.13 0.29±0.08
小肠 0.94±0.23 0.54±0.16 0.23±0.06
肾脏 1.42±0.35 0.70±0.21 0.21±0.05
骨 0.15±0.04 0.11±0.03 0.07±0.02
活瘤 2.50±0.53 1.64±0.41 0.56±0.14
坏死肿瘤 2.79±0.61 3.23±0.77 2.46±0.57
体内生物学分布数据显示：注射后12h后，131I标记的4，4’-联(3-甲基蒽醌)在活瘤部位的放射性摄取为2.79±0.6I％ID/g，在坏死肿瘤部位的放射性摄取为3.79±0.91％ID/g；24h时标记物在活瘤组织的放射性摄取为1.64±0.41％ID/g，坏死肿瘤部位的放射性摄取达到3.23±0.77％ID/g；注射后72h在坏死肿瘤部位的放射性摄取达到2.46±0.57％ID/g。从整体数据中，我们可以得出，131I标记的4，4’-联(3-甲基蒽醌)主要经肝、肾代谢且代谢较快，在正常组织中滞留少，而在肿瘤死亡部位积累逐步到峰值后代谢相对缓慢。
表10131I标记的1，3，1’-三甲基-4，4’联二蒽醌在模型鼠体内的生物分布数据
组织或脏器 12h(ID％±SD) 24h(ID％±SD) 72h(ID％±SD)
甲状腺 0.57±0.18 0.44±0.11 0.30±0.09
脑 0.09±0.02 0.06±0.02 0.03±0.00
血液 1.81±0.43 0.99±0.24 0.42±0.11
心脏 0.55±0.13 0.33±0.08 0.14±0.04
肺 0.54±0.11 0.37±0.07 0.19±0.06
肝脏 3.33±0.75 2.61±0.64 1.69±0.37
胃 1.31±0.37 0.84±0.22 0.46±0.13
脾脏 0.91±0.22 0.42±0.07 0.21±0.05
小肠 1.19±0.28 0.75±0.19 0.30±0.07
肾脏 2.44±0.60 1.53±0.45 0.67±0.14
骨 0.22±0.06 0.17±0.05 0.08±0.01
活瘤 2.34±0.53 1.91±0.42 0.94±0.23
坏死肿瘤 2.84±0.59 3.31±0.91 2.57±0.66
体内生物学分布数据显示：131I标记的化合物1，3，1’-三甲基-4，4’联二蒽醌注射后12h，标记物在活瘤部位的放射性摄取为2.34±0.53％ID/g，在坏死肿瘤部位的放射性摄取为2.84±0.59％ID/g；注射后24h，活瘤组织的放射性摄取为1.91±0.42％ID/g，坏死肿瘤部位的放射性摄取达到3.31±0.9I％ID/g；注射后72h，在坏死肿瘤部位的放射性摄取为2.57±0.66％ID/g。从整体数据中，我们可以看出，131I标记的1，3，1’-三甲基-4，4’联二蒽醌在肾中的代谢较快，而在肝中积累较多，在正常组织如心、脑、脾、肺中滞留少，而在肿瘤死亡部位摄取逐步增加，达到峰值后代谢相对缓慢。
表11131I标记的4，4’-联(1，3-二甲基蒽醌)在模型鼠体内的生物分布数据
组织或脏器 12h(ID％±SD) 24h(ID％±SD) 72h(ID％±SD)
甲状腺 0.64±0.15 0.50±0.13 0.23±0.05
脑 0.11±0.03 0.07±0.02 0.04±0.01
血液 1.83±0.54 1.21±0.34 0.53±0.14
心脏 0.49±0.13 0.38±0.09 0.14±0.04
肺 0.58±0.14 0.35±0.08 0.21±0.06
肝脏 3.83±0.85 2.94±0.62 1.69±0.43
胃 1.44±0.37 0.84±0.26 0.42±0.13
脾脏 1.07±0.32 0.83±0.24 0.34±0.09
小肠 0.99±0.24 0.52±0.15 0.21±0.04
肾脏 2.04±0.51 1.28±0.34 0.44±0.08
骨 0.19±0.03 0.13±0.02 0.07±0.02
活瘤 2.91±0.64 1.46±0.34 0.71±0.21
坏死肿瘤 3.62±0.94 4.55±1.08 3.34±0.77
体内生物学分布数据显示：131I标记的4，4’-联(1，3-二甲基蒽醌)注射后12h，标记物在活瘤部位的放射性摄取为2.91±0.64％ID/g，在坏死肿瘤部位的放射性摄取为3.62±0.94％ID/g；注射后24h，标记物在活瘤组织的放射性摄取为1.46±0.34％ID/g，坏死肿瘤部位的放射性摄取达到4.55±1.08％ID/g；注射后72h，在活瘤组织的放射性摄取为0.71±0.21％ID/g，坏死肿瘤部位的放射性摄取达到3.34±0.77％ID/g。从整体数据中，我们可以看出，131I标记的4，4’-联(1，3-二甲基蒽醌)在在肝中积累较多，在毛细血管丰富的心、脾、肺中滞留少，而在肿瘤死亡部位积累到峰值后代谢相对缓慢。
表12131I标记的1，1’，8，8’-四乙酰氧基-3，3’-二羧基-4，4’-联二蒽醌在模型鼠体内的生物分布数据
组织或脏器 12h(ID％±SD) 24h(ID％±SD) 72h(ID％±SD)
甲状腺 0.69±0.17 0.53±0.14 0.20±0.06
脑 0.15±0.04 0.08±0.02 0.05±0.01
血液 1.89±0.63 1.17±0.32 0.51±0.14
心脏 0.46±0.12 0.37±0.09 0.14±0.04
肺 0.57±0.14 0.34±0.05 0.16±0.04
肝脏 3.89±0.87 2.95±0.76 1.74±0.46
胃 1.77±0.39 0.96±0.28 0.44±0.13
脾脏 1.02±0.33 0.72±0.16 0.33±0.09
小肠 1.01±0.34 0.62±0.18 0.24±0.05
肾脏 2.34±0.53 1.76±0.40 1.03±0.23
骨 0.16±0.05 0.11±0.03 0.07±0.02
活瘤 2.54±0.66 1.25±0.33 0.63±0.14
坏死肿瘤 3.91±0.94 3.41±0.83 3.22±0.68
体内生物学分布数据显示：131I标记的1，1’，8，8’-四乙酰氧基-3，3’-二羧基-4，4’-联二蒽醌注射后12h，标记物在活瘤部位的放射性摄取为2.54±0.66％ID/g，在坏死肿瘤部位的放射性摄取为3.91±0.94％ID/g；注射后24h，标记物在活瘤组织的放射性摄取为1.25±0.38％ID/g，坏死肿瘤部位的放射性摄取达到3.41±0.83％ID/g；注射后72h，在活瘤组织的放射性摄取为0.63±0.14％ID/g，坏死肿瘤部位的放射性摄取未3.22±0.68％ID/g。从整体数据中，我们可以看出，131I标记的1，1’，8，8’-四乙酰氧基-3，3’-二羧基-4，4’-联二蒽醌在肝、肾代谢较慢，而在肿瘤死亡部位代谢也相对缓慢。
表13131I标记的4，4’-联(1，3-二羟基蒽醌)在模型鼠体内的生物分布数据
组织或脏器 12h(ID％±SD) 24h(ID％±SD) 72h(ID％±SD)
甲状腺 0.83±0.19 0.47±0.10 0.21±0.06
脑 0.05±0.01 0.03±0.01 0.01±0.00
血液 1.34±0.35 0.57±0.16 0.17±0.04
心脏 0.61±0.17 0.37±0.09 0.20±0.05
肺 0.44±0.12 0.26±0.05 0.14±0.04
肝脏 2.71±0.64 2.07±0.48 1.49±0.17
胃 1.33±0.37 0.84±0.21 0.32±0.09
脾脏 0.99±0.25 0.55±0.14 0.22±0.05
小肠 0.82±0.24 0.45±0.11 0.15±0.04
肾脏 2.51±0.64 1.65±0.48 0.53±0.15
骨 0.21±0.06 0.14±0.04 0.06±0.01
活瘤 2.44±0.93 1.94±0.58 0.86±0.27
坏死肿瘤 3.11±1.17 4.09±0.87 3.14±0.77
体内生物学分布数据显示：131I标记的4，4’-联(1，3-二羟基蒽醌)通过肝肾代谢，主要经肾脏代谢。注射后12h，标记物在活瘤部位的放射性摄取为3.44±0.93％ID/g，在坏死肿瘤部位的放射性摄取为3.11±1.17％ID/g；注射后24h，活瘤组织的放射性摄取为1.94±0.58％ID/g，坏死肿瘤部位的放射性摄取达到4.09±0.87％ID/g；注射后72h，在活瘤组织的放射性摄取为0.86±0.27％ID/g，坏死肿瘤部位的放射性摄取可达到3.14±0.77％ID/g。从整体数据中，我们可以看出，131I标记的4，4’-联(1，3-二羟基蒽醌)在非靶器官如的心、脑、脾、肺中摄取少，但在肝脏积累较高，代谢较慢，而在肿瘤死亡部位积累较高且代谢相对缓慢。
表14131I标记的4，4’-联(1-甲氨基蒽醌)在模型鼠体内的生物分布数据
组织或脏器 12h(ID％±SD) 24h(ID％±SD) 72h(ID％±SD)
甲状腺 0.48±0.13 0.33±0.09 0.17±0.04
脑 0.11±0.03 0.07±0.02 0.03±0.01
血液 1.59±0.38 0.84±0.22 0.39±0.11
心脏 0.59±0.13 0.33±0.09 0.13±0.04
肺 0.51±0.12 0.38±0.07 0.17±0.04
肝脏 2.34±0.67 1.64±0.42 0.73±0.20
胃 1.77±0.46 0.93±0.27 0.52±0.13
脾脏 0.97±0.24 0.55±0.13 0.34±0.07
小肠 1.04±0.28 0.64±0.16 0.35±0.07
肾脏 2.49±0.71 1.58±0.44 0.61±0.14
骨 0.27±0.07 0.19±0.05 0.11±0.03
活瘤 2.66±0.55 1.33±0.42 0.94±0.28
坏死肿瘤 3.09±0.73 3.43±0.86 2.91±0.75
体内生物学分布数据显示：131I标记的4，4’-联(1-甲氨基蒽醌)在肝、肾中的代谢较快。131I标记的4，4’-联(1-甲氨基蒽醌)注射后12h，标记物在活瘤部位的放射性摄取为2.66±0.55％ID/g，在坏死肿瘤部位的放射性摄取为3.09±0.73％ID/g；注射后24h，活瘤组织的放射性摄取为1.33±0.42％ID/g，坏死肿瘤部位的放射性摄取达到3.43±0.86％ID/g；注射后72h，标记物在坏死肿瘤部位的放射性摄取为2.91±0.75％ID/g。从整体数据中，我们可以看出，131I标记的4，4’-联(1-甲氨基蒽醌)在正常组织如心、脑、脾、肺中滞留少，而在肿瘤死亡部位摄取逐步增加，达到峰值后代谢相对缓慢。
表15131I标记的1-甲氨基-1’-氨基-4，4’-联二蒽醌在模型鼠体内的生物分布数据
组织或脏器 12h(ID％±SD) 24h(ID％±SD) 72h(ID％±SD)
甲状腺 0.55±0.17 0.41±0.12 0.26±0.07
脑 0.08±0.02 0.05±0.01 0.02±0.00
血液 1.73±0.40 0.86±0.23 0.38±0.10
心脏 0.52±0.11 0.28±0.07 0.13±0.03
肺 0.47±0.08 0.35±0.08 0.16±0.04
肝脏 2.28±0.63 1.56±0.44 0.63±0.16
胃 1.20±0.34 0.73±0.21 0.41±0.10
脾脏 0.93±0.23 0.49±0.09 0.22±0.05
小肠 1.11±0.27 0.73±0.18 0.34±0.08
肾脏 2.37±0.61 1.37±0.45 0.51±0.12
骨 0.20±0.06 0.15±0.04 0.08±0.02
活瘤 2.42±0.58 1.78±0.46 0.81±0.26
坏死肿瘤 2.97±0.66 3.77±1.05 3.13±0.84
体内生物学分布数据显示：131I标记的1-甲氨基-1’-氨基-4，4’-联二蒽醌通过肝肾代谢。131I标记的1-甲氨基-1’-氨基-4，4’-联二蒽醌注射后12h，标记物在活瘤部位的放射性摄取为2.52±0.58％ID/g，在坏死肿瘤部位的放射性摄取为2.97±0.66％ID/g；注射后24h，活瘤组织的放射性摄取为1.78±0.46％ID/g，坏死肿瘤部位的放射性摄取达到3.77±1.05％ID/g；注射后72h，标记物在其他非靶组织的放射性摄取下降很快，在活瘤组织的放射性摄取为0.81±0.26％ID/g，坏死肿瘤部位的放射性摄取可达到3.13±0.84％ID/g。从整体数据中，我们可以看出，131I标记的1-甲氨基-1’-氨基-4，4’-联二蒽醌在肝、肾中的代谢较快，在正常组织如心、脑、脾、肺中滞留少，而在肿瘤死亡部位摄取逐步增加，达到峰值后代谢相对缓慢。
表16131I标记的1-氨基-1’-甲基-4，4’-联二蒽醌在模型鼠体内的生物分布数据
组织或脏器 12h(ID％±SD) 24h(ID％±SD) 72h(ID％±SD)
甲状腺 0.61±0.19 0.46±0.14 0.31±0.07
脑 0.11±0.03 0.07±0.02 0.03±0.01
血液 1.56±0.44 0.75±0.24 0.37±0.11
心脏 0.64±0.16 0.37±0.09 0.18±0.05
肺 0.53±0.12 0.39±0.11 0.22±0.05
肝脏 2.05±0.48 1.42±0.40 0.79±0.22
胃 1.29±0.37 0.88±0.26 0.56±0.15
脾脏 0.91±0.24 0.47±0.11 0.31±0.07
小肠 1.15±0.33 0.79±0.19 0.37±0.10
肾脏 2.43±0.71 1.68±0.44 0.76±0.23
骨 0.28±0.07 0.18±0.05 0.09±0.02
活瘤 2.47±0.54 1.68±0.51 0.87±0.29
坏死肿瘤 2.88±0.63 3.20±0.88 2.65±0.72
体内生物学分布数据显示：131I标记的1-氨基-1’-甲基-4，4’-联二蒽醌注射后12h，标记物在在坏死肿瘤部位的放射性摄取为2.88±0.63％ID/g；注射后24h，活瘤组织的放射性摄取为1.68±0.51％ID/g，坏死肿瘤部位的放射性摄取达到3.20±0.88％ID/g；注射后72h，标记物在其他非靶组织的放射性摄取下降很快，在活瘤组织的放射性摄取为0.87±0.29％ID/g，坏死肿瘤部位的放射性摄取为2.65±0.72％ID/g。从整体数据中，我们可以看出，131I标记的1-氨基-1’-甲基-4，4’-联二蒽醌在肝、肾中的代谢较快，在正常组织如心、脑、脾、肺中滞留少，而在肿瘤死亡部位摄取逐步增加，达到峰值后代谢相对缓慢。
表17131I标记的4，4’-联(1-羧基蒽醌)在模型鼠体内的生物分布数据
组织或脏器 12h(ID％±SD) 24h(ID％±SD) 72h(ID％±SD)
甲状腺 0.70±0.21 0.44±0.13 0.29±0.09
脑 0.12±0.03 0.09±0.03 0.04±0.01
血液 1.64±0.37 0.73±0.21 0.34±0.10
心脏 0.49±0.12 0.29±0.08 0.14±0.04
肺 0.64±0.15 0.45±0.11 0.25±0.07
肝脏 3.94±0.73 2.44±0.67 1.53±0.43
胃 1.34±0.46 0.83±0.25 0.41±0.12
脾脏 1.21±0.33 0.63±0.19 0.29±0.07
小肠 1.17±0.31 0.74±0.22 0.43±0.10
肾脏 2.66±0.74 1.57±0.48 0.61±0.15
骨 0.21±0.06 0.14±0.04 0.09±0.02
活瘤 2.53±0.59 1.61±0.41 0.77±0.24
坏死肿瘤 2.85±0.61 4.35±1.11 3.86±0.92
体内生物学分布数据显示：131I标记的4，4’-联(1-羧基蒽醌)通过肝肾代谢。131I标记的化合物注射后12h，标记物在活瘤部位的放射性摄取为2.53±0.59％ID/g，在坏死肿瘤部位的放射性摄取为2.85±0.61％ID/g；注射后24h，活瘤组织的放射性摄取为1.61±0.41％ID/g，坏死肿瘤部位的放射性摄取达到4.35±1.11％ID/g；注射后72h，标记物在其他非靶组织的放射性摄取下降很快，在活瘤组织的放射性摄取为0.77±0.24％ID/g，坏死肿瘤部位的放射性摄取可达到3.86±0.92％ID/g。从整体数据中，我们可以看出，131I标记的4，4’-联(1-羧基蒽醌)在正常组织如心、脑、脾、肺中滞留少，而在肝脏中积累较高，在肿瘤死亡部位摄取逐步增加，达到峰值后代谢相对缓慢。
表18131I标记的1-羧基-4，4’-联二蒽醌在模型鼠体内的生物分布数据
组织或脏器 12h(ID％±SD) 24h(ID％±SD) 72h(ID％±SD)
甲状腺 0.83±0.22 0.59±0.17 0.27±0.06
脑 0.05±0.01 0.03±0.01 0.02±0.00
血液 1.13±0.32 0.67±0.18 0.20±0.06
心脏 0.44±0.13 0.28±0.09 0.15±0.04
肺 0.55±0.16 0.33±0.09 0.16±0.04
肝脏 3.93±0.82 2.09±0.65 1.93±0.38
胃 1.17±0.31 0.78±0.23 0.41±0.13
脾脏 1.53±0.47 0.92±0.23 0.36±0.08
小肠 0.75±0.22 0.46±0.13 0.15±0.04
肾脏 2.73±0.64 1.79±0.44 0.86±0.25
骨 0.14±0.04 0.08±0.02 0.04±0.01
活瘤 2.65±0.58 1.67±0.48 0.95±0.27
坏死肿瘤 4.32±1.12 4.73±1.29 3.76±0.93
体内生物学分布数据显示：131I标记的1-羧基-4，4’-联二蒽醌注射后12h，标记物在活瘤部位的放射性摄取为2.65±0.58％ID/g，在坏死肿瘤部位的放射性摄取为4.32±1.12％ID/g；注射后24h，标记物在活瘤组织的放射性摄取为1.67±0.48％ID/g，坏死肿瘤部位的放射性摄取达到4.73±1.29％ID/g；注射后72h，在活瘤组织放射性摄取为0.95±0.27％ID/g，坏死肿瘤部位的放射性摄取可达到3.76±0.93％ID/g。从整体数据中，我们可以看出，131I标记的1-羧基-4，4’-联二蒽醌经肝、肾代谢，在肝脏积累较高，在毛细血管丰富的组织中滞留少，而在肿瘤死亡部位积累到峰值后代谢相对缓慢。
可以看出131I标记的联二蒽醌类化合物在正常组织代谢较快，而在肿瘤部位浓聚，靶向性较好；且在瘤内代谢相对较慢。
为了证实其他同位素标记的联二蒽醌类化合物的靶向性以及其在体内生物学分布状态，我们分别用153钐、156钬、166钬、165镝、203铅、186铼、188铼、212铋、213铋、214铋、159钆、88钇、89钇、90钇、91钇对联二蒽醌进行标记，标记方法参照现有的金属放射性同位素标记方法，并以获得的标记联二蒽醌重复实施例3的实验。
实验结果显示，他们与碘-131标记的联二蒽醌类化合物具有相似的分布性。说明同位素的标记对化合物的靶向性影响小，相同的联二蒽醌具有相似的分布性。
综上表明，联二蒽醌类化合物具有非常好的靶向性，可以在体内聚集于肿瘤组织死亡区域。进一步地通过其上标记的放射性治疗核素释放α或β粒子，从而对周围的存活肿瘤进行杀伤。
同时，我们发现化合物(III)～(V)在正常组织中代谢快，在肿瘤部位集中浓聚，靶向性较其他化合物更好。并且这些化合物在肿瘤内代谢相对较慢，具有更好的杀伤效果和诱导凋亡效果。
实施例4抗肿瘤药理活性研究
为了进一步说明本发明中所获得的放射性治疗核素标记的联二蒽醌在制备用于治疗肿瘤药物中应用的可能性，我们下面以131I标记的式(III)～(X)化合物进行治疗肿瘤效果的实验如下。
另取180只肿瘤模型鼠，按肿瘤大小随机分为A～R共18组，10只/组。A组为对照组，给以溶媒；B组静脉注射CA4P治疗；
C组静脉注射150μCi131I标记的式(III)化合物进行治疗；D组静脉注射150μCi131I标记的式(IV)化合物进行治疗；E组静脉注射150μCi131I标记的式(V)化合物；F组静脉注射150μCi131I标记的式(VI)化合物进行治疗；G组静脉注射150μCi131I标记的式(VII)化合物进行治疗；H组静脉注射150μCi131I标记的式(VIII)化合物进行治疗；I组静脉注射150μCi131I标记的式(IX)化合物进行治疗；J组静脉注射150μCi131I标记的式(X)化合物进行治疗；
K组先静脉注射CA4P，再给以150μCi131I标记式(III)化合物进行治疗；L组先静脉注射CA4P，再给以150μCi131I标记式(IV)化合物进行治疗；M组先静脉注射CA4P，再给以150μCi131I标记式(V)化合物进行治疗；N组先静脉注射CA4P，再给以150μCi131I标记式(VI)化合物进行治疗；O组先静脉注射CA4P，再给以150μCi131I标记式(VII)化合物进行治疗；P组先静脉注射CA4P，再给以150μCi131I标记式(VIII)化合物进行治疗；Q组先静脉注射CA4P，再给以150μCi131I标记式(IX)化合物进行治疗；R组先静脉注射CA4P，再给以150μCi131I标记式(X)化合物进行治疗。分别于治疗前及治疗后每天用游标卡尺测量肿瘤长、短径，计算肿瘤体积[体积＝(长径×短径2)/2]，共观察15天，计算体积变化。
统计学方法使用SPSS10.0统计软件进行统计分析，采用方差分析，P＜0.05为差异有统计学意义。
实验结果见图3-图5。
根据图3-图5中的数据显示，治疗后不同组别肿瘤体积增长速度比较，A对照组肿瘤体积增长27倍，B组肿瘤体积增长约25倍，C-J组肿瘤体积增长约12.9～16.4倍，K-R治疗组肿瘤体积增长约2.3～4.1倍，增长缓慢。由此，我们可以得出，治疗组体积增长速度明显慢于对照组，有明显的抗肿瘤作用。
从而表明通过联二蒽醌类化合物的靶向死亡作用，可以将其上所标记的治疗性同位素靶向性地带入到肿瘤部位，并利用放射性治疗核素直接作用于肿瘤使其死亡，或者诱导肿瘤发生凋亡。

Claims (9)

1.联二蒽醌类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征是，所述的联二蒽醌类化合物为通式I所示化合物以及它们的衍生物，或其药学上可接受的盐，
2.根据权利要求1所述的联二蒽醌类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征是，R1～R4独立且任意的选自-H、-OH、-OCH3、-OC2H5、-NH2、-COOH、-COOCH3、-COOC2H5、-CH3、-CH2OH、-CH2OCH3、以及前述取代基的糖苷基、或盐，其中R1～R4为单取代或者双取代。
3.根据权利要求1所述的联二蒽醌类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征是，所述的联二蒽醌类化合物为通式I′所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，R1、R4、R5、R8独立且任意地选自：-H、-OH、-OCH3、-OC2H5、-NH2；
R2、R3、R6、R7独立且任意地选自：-H、-OH、-OCH3、-OC2H5、-NH2、-COOH、-COOCH3、-COOC2H5、-CH3、-CH2OH、-CH2OCH3。
4.根据权利要求1所述的联二蒽醌类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征是，所述的联二蒽醌类化合物为通式I″所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，R1、R3独立且任意地选自：-H、-OH、-OCH3、-OC2H5、-NH2；
R2、R4独立且任意地选自：-H、-OH、-OCH3、-OC2H5、-NH2、-COOH、-COOCH3、-COOC2H5、-CH3、-CH2OH、-CH2OCH3。
5.根据权利要求1所述的联二蒽醌类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征是，所述的联二蒽醌类化合物是指具有以下结构的化合物，
6.根据权利要求1所述的联二蒽醌类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征是，将联二蒽醌类化合物采用放射性同位素标记，用于标记的治疗性标记物是选自以下辐射发射体，153钐、156钬、166钬、165镝、203铅、186铼、188铼、212铋、213铋、214铋、159钆、88钇、89钇、90钇、91钇、131碘。
7.根据权利要求6所述的联二蒽醌类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征是，所述的制剂形式为注射剂、控释或缓释制剂或纳米制剂。
8.根据权利要求6所述的联二蒽醌类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征是，给药前，首先对肿瘤组织进行预处理，这一预处理的方法选自以下任意一种，
(1)通过注射乙醇或乙酸的化学方法，
或者
(2)通过冷冻法，微波、聚焦超声、间质激光干涉和射频消融的物理方法，
或者
(3)利用血管阻断剂或是细胞毒药物处理，
或者
(4)通过外部或是内部辐射肿瘤组织。
9.根据权利要求1所述的联二蒽醌类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征是，其中的肿瘤包括但不局限于皮肤癌、肺癌、卵巢癌、淋巴癌、睾丸癌、白血病、食道癌、胃癌、结肠癌、膀胱癌、肝癌、中枢神经系统癌、乳腺癌和前列腺癌。
CN201510491360.0A 2015-08-11 2015-08-11 联二蒽醌类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用 Expired - Fee Related CN105106981B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510491360.0A CN105106981B (zh) 2015-08-11 2015-08-11 联二蒽醌类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510491360.0A CN105106981B (zh) 2015-08-11 2015-08-11 联二蒽醌类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105106981A true CN105106981A (zh) 2015-12-02
CN105106981B CN105106981B (zh) 2018-12-28

Family

ID=54655243

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510491360.0A Expired - Fee Related CN105106981B (zh) 2015-08-11 2015-08-11 联二蒽醌类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105106981B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108342325A (zh) * 2017-12-22 2018-07-31 中山大学 一种蝉虫草来源的蒽醌类化合物及其制备方法和应用
CN109481426A (zh) * 2018-05-18 2019-03-19 广州金蝉花科技有限公司 来源于蝉虫草的蒽醌二聚体在制备治疗原发性肺癌药物中的应用

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FRANCESCA SORRENTINO等: ""Hypericins and thioredoxin reductase: Biochemical and docking studies disclose the molecular basis for effective inhibition by naphthodianthrones"", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》 *
LIE-CHWEN LIN等: ""Cytotoxic Principles from Ventilago leiocarpa"", 《J. NAT. PROD.》 *
SUTHIDA RATTANABURI等: ""A new bisanthraquinone and cytotoxic xanthones from Cratoxylum cochinchinense"", 《NATURAL PRODUCT RESEARCH》 *
XUE-MING ZHOU等: ""Bioactive Anthraquinone Derivatives from the Mangrove-Derived Fungus Stemphylium sp. 33231"", 《JOURNAL OF NATURAL PRODUCTS》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108342325A (zh) * 2017-12-22 2018-07-31 中山大学 一种蝉虫草来源的蒽醌类化合物及其制备方法和应用
CN109481426A (zh) * 2018-05-18 2019-03-19 广州金蝉花科技有限公司 来源于蝉虫草的蒽醌二聚体在制备治疗原发性肺癌药物中的应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN105106981B (zh) 2018-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU596590B2 (en) Method of forming a metal chelate protein conjugate
US11628228B2 (en) 99mTc-labeled isonitrile-containing glucose derivative and preparation method and use thereof
CN112851637B (zh) 一种psma抑制剂、化合物及其制备方法与用途
CN112209970A (zh) 一种锝-99m标记含异腈的谷氨酸-脲衍生物的制备方法和应用
WO2021175183A1 (zh) 肿瘤诊疗一体化的硼携带剂、其制备方法和用途
CN102177160B (zh) 作为pet放射性示踪剂的18f-标记叶酸
CN111909105B (zh) 前列腺特异性膜抗原抑制剂、其金属标记物及制法和应用
CN113372285A (zh) 前列腺特异性膜抗原抑制剂、其放射性核素标记物及制法和应用
CN101863924A (zh) 99mTc标记肼基烟酰胺基-二氧辛酰-叶酸配合物及制备方法
WO2022077923A1 (zh) 一种含苯环的葡萄糖衍生物及其应用
CN112043839A (zh) 靶向转铁蛋白受体的放射性同位素标记多肽显像剂及其应用
CN115010629B (zh) 前列腺特异性膜抗原抑制剂、其核素标记物及制法和应用
CN107311941A (zh) 18f标记的egfr正电子示踪剂及其制备方法与应用
CN107522673B (zh) 用于生物正交反应的1,2,4,5-四嗪化合物及其制备方法与应用
CN105106981A (zh) 联二蒽醌类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用
CN117624278B (zh) 一种靶向热休克蛋白90的特异性肿瘤诊断探针和显像剂
WO2020103392A1 (zh) 一种以7-脱氮腺嘌呤碱基为母核的18f-pet/ct示踪剂及其制备方法
CN104830316A (zh) 一种用于核素标记的靶向探针及其制备方法和应用
CN101654465A (zh) 一种羰基锝标记的2-硝基咪唑配合物及其制备方法与用途
CN114031652B (zh) 一种含环己烷的葡萄糖衍生物及其应用
CN113583066B (zh) 一种甘露糖衍生物及其应用
CN102219818A (zh) 胸苷衍生物及其制备方法和其作为配体在制备肿瘤显像剂中的应用
CN113150032B (zh) 一种锝-99m标记含异腈的叶酸衍生物及其制备方法和应用
US20230277699A1 (en) Tumor stroma imaging agent and preparation method thereof
CN107021998B (zh) 一种用于肿瘤显像的正电子核素标记多肽

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20181228

Termination date: 20210811

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee