CN105101818A - 通过膳食牛乳铁蛋白调节免疫功能 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了增加新生哺乳动物中的免疫细胞功能的方法，所述新生哺乳动物未食用过任何大量的初乳或母乳，所述方法包括给所述新生哺乳动物施用包含约1.0-约10g/L乳铁蛋白的婴儿配方制品。

Description

通过膳食牛乳铁蛋白调节免疫功能
优先权
本申请要求于2012年10月3日提交的美国序列号61/709242的权益，其通过引用全文并入本文。
发明背景
配方制品喂养的婴儿具有比母乳喂养的婴儿更高的传染病及其他免疫相关疾病包括过敏症和自身免疫疾病的发病率。在生命的第一年中，在对混食（confounders）调整后，与纯母乳喂养至少三个月的1000个婴儿相比较，由于下呼吸道疾病、中耳炎和胃肠道疾病，每1000个从未母乳喂养的婴儿存在超过2033次诊室就医、超过212天住院治疗和超过609次处方。这些另外的卫生保健服务在每个从未母乳喂养的婴儿生命的第一年中花费管理式护理卫生系统$331 - $475。因此，存在降低配方制品喂养的婴儿的传染病且改善免疫发展的需要。
发明概述
本发明的一个实施方案提供了增加新生哺乳动物中的免疫细胞功能的方法，所述新生哺乳动物未食用过任何初乳或母乳。该方法包括给新生哺乳动物施用包含约1.0 - 约10 g/L牛乳铁蛋白的婴儿配方制品。婴儿配方制品可以包含约1.0 - 约3.6 g/L或约3.6 - 约5.0 g/L牛乳铁蛋白。新生哺乳动物可以具有不成熟的免疫功能，可以是永久免疫妥协的，可以是暂时免疫妥协的，可以是足月的或可以是早产的。新生哺乳动物可以是刚出生至1小时，可以是刚出生至约5小时，或可以是刚出生至约1岁。新生哺乳动物可以患有原发性或继发性免疫缺陷，例如B细胞缺陷、T细胞病症、组合的B细胞和T细胞缺陷、天然杀伤细胞缺陷、吞噬细胞缺陷、补体系统缺陷、营养不良，可以服用免疫抑制药物，可以患有癌症、慢性感染、糖尿病、肝功能不全、肝炎、淋巴管扩张、再生障碍性贫血、移植物抗宿主病、镰状细胞病、放射疗法、脾切除、巨细胞病毒、EB病毒、麻疹病毒、水痘-带状疱疹病毒、肾病综合征、肾功能不全、尿毒症或AIDS。新生哺乳动物可以是具有小于约7 g/L的IgG浓度的人。新生婴儿的母亲可以患有胎盘异常、高丙球蛋白血症、HIV感染、胎盘疟疾、体液免疫缺陷或者其他导致IgG的胎盘转移降低的感染或疾病。免疫细胞功能中的增加可以是总血清免疫球蛋白浓度中的增加或来自免疫细胞的细胞因子分泌中的增加或其组合。细胞因子分泌中的增加可以是IL-6、IL-10、IFN-γ、IL-4、TNF-α、IL12p40或其组合中的增加。新生哺乳动物可以是人、猪、犬、马或猫。
本发明的另一个实施方案提供了增加新生哺乳动物中的免疫细胞功能的方法，所述新生哺乳动物已在出生后食用初乳或母乳不超过1周的时期，所述方法包括给新生哺乳动物施用包含约1.0 - 约10 g/L牛乳铁蛋白的婴儿配方制品。
本发明的仍另一个实施方案提供了增加新生哺乳动物中的免疫细胞功能的方法，所述新生哺乳动物已食用总共不超过约2 ml初乳、或总共不超过约10 ml母乳、或总共不超过约2 ml初乳和约总共不超过约10 ml母乳，所述方法包括给新生哺乳动物施用包含约1.0 - 约10 g/L牛乳铁蛋白的婴儿配方制品。
附图简述
图1显示1.0 g/L乳铁蛋白（LF1）或3.6 g/L乳铁蛋白（LF3）对血清IgG水平的作用。
图2A-C显示膳食乳铁蛋白对通过受刺激和未受刺激的肠系膜淋巴结细胞的IL-6产生的作用。
图3A-B显示膳食乳铁蛋白对通过受刺激和未受刺激的肠系膜淋巴结细胞的IL-10产生的作用。
图4A-B显示膳食乳铁蛋白对通过受刺激和未受刺激的肠系膜淋巴结细胞的IFN-γ产生的作用。
图5显示膳食乳铁蛋白对通过受刺激和未受刺激的肠系膜淋巴结细胞的IL-4产生的作用。
图6A-B显示膳食乳铁蛋白对通过受刺激和未受刺激的脾细胞的IL-10产生的作用。
图7A-B显示膳食乳铁蛋白对通过受刺激和未受刺激的脾细胞的IFN-γ产生的作用。
图8显示膳食乳铁蛋白对通过受刺激的脾细胞的IL-4产生的作用。
图9显示膳食乳铁蛋白对通过受刺激的脾细胞的TNF-α产生的作用。
图10显示膳食乳铁蛋白对通过受刺激和未受刺激的脾细胞的IL12p40产生的作用。
发明详述
如本文使用的，单数形式“一个/种(a)”、“一个/种(an)”和“该/所述”包括复数指示物，除非上下文另有明确说明。当与数值结合使用时，术语“约”意指数值可以变化正或负5%的数值。
本发明提供了用于增加婴儿且特别是下述婴儿中的免疫细胞功能的方法：基本上未接受初乳或母乳、早产的、免疫妥协的、不健康的、具有不成熟的免疫功能或其组合。该方法包括给婴儿提供在婴儿配方制品中的膳食乳铁蛋白。
婴儿可以是任何哺乳动物，包括例如人、猪、犬、马或猫。婴儿可以是刚出生，1、5、10、24、36、48、60、72或更多小时，1、2、3、4、5、10、15、20、30、40、50或更多周，或约1岁（或刚出生至约1岁之间的任何值）。婴儿可以是刚出生至约1、5、10、24、36、48、60、72或更多小时，1、2、3、4、5、10、15、20、30、40、50或更多周，或约1岁（或刚出生至约1岁之间的任何范围）。
在一个实施方案中，婴儿在任何时间均未接受来自其母亲或任何其他来源的初乳或母乳。任选地，婴儿在出生后1、2、3、4、5、10或12小时后未接受初乳。任选地，婴儿在出生后1、2、3、4、5、6天或者1、2、3或4周后未接受母乳。在另一个实施方案中，婴儿已食用总共（在婴儿的整个生命中）小于约1、2、3、5、7、10、15、20、30或50 ml初乳，或小于约5、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250或300 ml母乳，或小于约1、2、3、5、7、10、15、20、30或50 ml初乳和小于约5、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250或300 ml母乳。任选地，婴儿在出生后未接受母乳不超过约1、2、3、4、5、6天或者约1、2、3或4周的时期。在另一个实施方案中，婴儿已食用总共（在婴儿的整个生命中）不超过约1、2、3、5、7、10、15、20、30或50 ml初乳，或总共不超过约5、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250或300 ml母乳，或总共不超过约1、2、3、5、7、10、15、20、30或50 ml初乳和总共不超过约5、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250或300 ml母乳。初乳是在晚期妊娠中由哺乳动物（包括人）的乳腺产生的乳形式。大多数哺乳动物正好在分娩前生成初乳。初乳含有抗体以保护新生儿免受疾病，并且与普通母乳相比，脂肪更低且蛋白质更高。初乳由母亲产生，持续分娩后约24至约72小时。母乳是由雌性哺乳动物的乳房或乳腺产生用于其婴儿后代的乳。母乳在分娩后约24至72小时，即在产生初乳的时期已过去后产生。
婴儿配方制品是用于哺乳动物婴儿的营养组合物，并且含有足够的卡路里、蛋白质、碳水化合物、脂肪、维生素和矿物质，以在以足够数量提供给婴儿时，充当唯一的营养来源。
婴儿配方制品可以是牛乳配方制品、基于大豆蛋白质的配方制品、部分水解的配方制品、充分水解的配方制品、由各种氨基酸制备的低过敏原婴儿配方制品、无乳糖配方制品、抗反胃(anti-regurgitation)配方制品（其在胃中变稠）、或酸化的牛乳制剂。婴儿配方制品可以包含：蛋白质、脂肪、亚油酸、维生素A、维生素C、维生素D、维生素E、维生素K、硫胺素、核黄素、维生素B6、维生素B12、烟酸、叶酸、泛酸、钙、镁、铁、锌、锰、铜、磷、碘、氯化钠、氯化钾、碳水化合物（例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、天然淀粉、改性淀粉）、核苷酸、稳定剂、乳化剂、生物素、胆碱、肌醇、稀释剂（例如，脱脂乳或水）。
婴儿配方制品可以以适用于婴儿的任何产品形式制备，所述产品形式包括例如可重构粉末、即食型液体（适合施用于婴儿的液体形式，包括重构的粉末、稀释的浓缩物、以及制造的液体和可稀释的液体浓缩物）。婴儿配方制品产品形式是本领域众所周知的。
婴儿配方制品可以是液体形式或用于重构的粉末形式。粉末婴儿配方制品可以是可流动或基本上可流动的微粒组合物形式，所述微粒组合物可以容易地用勺或相似的其他装置舀出且测量。粉末组合物可以容易地用合适的含水流体例如水重构，以形成液体营养配方制品用于立即的口服或肠内使用（例如正好在重构后、在约24小时内或在约48小时内使用）。粉末制剂包括喷雾干燥、凝聚、干混合或者其他已知或以其他方式有效的微粒形式。产生适合于一份的体积所需的营养粉末的数量可以不同。
用于本文的婴儿配方制品（粉末和液体形式）可以在单次或多次使用的容器中包装且密封，并且随后贮存于合适条件下约12、24、36或更多个月。多次使用的容器可以打开且随后覆盖用于重复使用，条件是覆盖的包装贮存于合适条件下，并且内容物在约1、2或3天（液体形式）或一个月（粉末形式）内使用。
婴儿可以喂养约50、75、100、200、300、400、500 ml/kg体重/天的配方制品，伴随或不伴随固体食物的添加。婴儿可以每天喂养配方制品约1、2、3、4、5、10或更多次。
乳铁蛋白与以下哺乳动物细胞表面上的受体结合：先天性（NK细胞、嗜中性粒细胞、巨噬细胞、嗜碱性粒细胞、嗜中性粒细胞和肥大细胞）和适应性（淋巴细胞和抗原呈递细胞）免疫系统的细胞，以及上皮和内皮细胞。通过这些相互作用，乳铁蛋白能够调节免疫细胞的成熟和功能，并且因此影响适应性和先天性免疫两者。本发明的婴儿配方制品可以包含约0.25、0.5、0.75、1.0、2.0、3.0、3.5、3.6、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0、9.0、10.0、11.0、12.0、13.0、14.0、15或更多g/L乳铁蛋白（或约0.25 - 约15g/L之间的任何范围或值）。在本发明的一个实施方案中，婴儿配方制品包含约1.0 - 约10 g/L、约1.0 - 约3.6 g/L、约3.6 - 约5.0 g/L或约3.6 - 约10g/L乳铁蛋白。乳铁蛋白可以是牛乳铁蛋白。
在本发明的一个实施方案中，婴儿是永久或暂时免疫妥协的（例如免疫妥协约1天，1、2、3周，1、2、3、4个月或更久），或具有不成熟的免疫功能。婴儿可以由于原发性免疫缺陷（由于遗传缺陷而缺陷、缺乏、或缺损的免疫系统）而是免疫妥协的，所述原发性免疫缺陷例如B细胞缺陷、T细胞病症、组合的B细胞和T细胞缺陷、天然杀伤细胞缺陷、吞噬细胞缺陷或补体系统缺陷。免疫缺陷可以是由于例如下述的继发性免疫缺陷：营养不良、使用免疫抑制药物、癌症（例如白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤）、慢性感染、糖尿病、肝功能不全、肝炎、淋巴管扩张、再生障碍性贫血、移植物抗宿主病、镰状细胞病、放射疗法、脾切除、巨细胞病毒、EB病毒、麻疹病毒、水痘-带状疱疹病毒、肾病综合征、肾功能不全、尿毒症或AIDS。
在一个实施方案中，婴儿具有正常、足月、健康婴儿的生理免疫缺陷，或者由于早产、免疫妥协状态、疾病或其他问题而更显著的生理免疫缺陷。正常、足月、健康的婴儿伴随生理免疫缺陷而出生，因为其先天性和适应性免疫应答是极大抑制的。生理免疫缺陷在早产、免疫妥协和不健康的婴儿中更显著。生理免疫缺陷包括低水平的IgG和IgM、不成熟的T细胞（导致例如更低水平的细胞因子产生）、不成熟的细胞毒性活性、不成熟的嗜中性粒细胞产生和功能、不成熟的补体水平或其组合。与正常、足月、健康的婴儿相比较，具有更显著的生理免疫缺陷的婴儿具有10、20、30、40、50%或更低水平的IgG IgM和/或细胞因子，10、20、30、40、50%或更多的不成熟T细胞、不成熟的细胞毒性活性、不成熟的嗜中性粒细胞产生和功能、不成熟的补体水平或其组合。
母源IgG通常在妊娠末三月期间经由胎盘转移至胎儿。IgG在婴儿出生后持续约4-6个月。当婴儿早产时，婴儿将具有低水平的IgG，因为未从母亲中接受全部量的IgG。足月婴儿的正常IgG水平是约8-12 g/L。对于人，低水平的IgG是约7.5、7、6、5、4、3、2 g/L或更少的IgG。
在本发明的一个实施方案中，婴儿由患有胎盘异常、高丙球蛋白血症、HIV感染、胎盘疟疾、体液免疫缺陷或者其他导致IgG的胎盘转移降低的感染或疾病的母亲分娩。
早产人类婴儿在小于约37周妊娠时，通常为约26 - 约34周妊娠出生。当其他哺乳动物在小于约93%足月时间出生时，它们是早产的。
低出生重量的人类婴儿（足月或早产）在出生时称重小于约2.5、2.25、2.0、1.8、1.5 kg或更少。当其他哺乳动物以小于约75%的该物种足月婴儿的平均重量出生时，它们是低出生重量的。
母源抗体对新生儿提供被动的免疫保护，并且还主动影响新生儿的免疫系统。母源抗体可以定形(shape)后代的B细胞库(B-cell repertoire)，并且调节其后代的成年抗体应答。例如，某些独特型免疫母亲的新生儿或抗独特型治疗的新生儿已抑制某一独特型的表达不同时间段。参见Rueff-Joy等人，J. Immunol. 16:721（1998）。另外，用某一抗原免疫的母亲产生具有大量IgM抗体的新生儿，所述IgM抗体具有与母亲的抗体相同的抗原特异性和相同的独特型。参见上文。该免疫印记可以持续至F2代。Lemke等人，Eur. J. Immunol. 24:3025（1994）。来自母乳的IgA延迟GALT中的生发中心发育和血清IgA浓度。此外，血清免疫球蛋白刺激后代中的B细胞发育，而不修饰B细胞库。另外，母乳或初乳中的免疫球蛋白可以诱导且维持Cκ特异性CD8+细胞毒性T淋巴细胞的耐受性。参见Rueff-Joy等人，J. Immunol. 16:721（1998）。
基本上未接受初乳或母乳或者基本上未接受初乳且基本上未接受母乳的婴儿和任选是早产和/或不健康（例如免疫妥协）的婴儿未接受该免疫系统引发的益处。出乎意料的是基本上未接受初乳和/或母乳的婴儿以及任选是早产和/或不健康的婴儿将有利地响应婴儿配方制品中的乳铁蛋白，因为他们的免疫系统未由初乳或母乳引发。基本上无初乳是小于5 ml初乳。基本上无母乳是小于10 ml母乳。
本发明的一个实施方案提供了增加新生哺乳动物中的免疫细胞功能的方法，所述新生哺乳动物基本上未食用初乳、基本上未食用母乳、或基本上未食用初乳且基本上未食用母乳，所述方法包括给新生哺乳动物施用包含约1.0 - 约10 g/L牛乳铁蛋白的婴儿配方制品。免疫细胞可以是例如T细胞、B细胞或天然杀伤细胞、或具有抗原呈递能力的任何其他细胞。具有抗原呈递能力的细胞是这样的细胞，在其表面上呈递蛋白质或蛋白质片段复合物，使得与此类复合物接触的T或B细胞变得活化。新生哺乳动物可以具有不成熟的免疫功能，可以是永久免疫妥协的，或可以是暂时免疫妥协的。新生哺乳动物可以是早产的或可以是不健康的。免疫细胞功能中的增加可以是总血清免疫球蛋白浓度中的增加（例如总血清免疫球蛋白浓度中的增加或来自免疫细胞的细胞因子分泌中的增加或其组合）。细胞因子分泌中的增加可以是IL-6、IL-10、IFN-γ、IL-4、TNF-α、IL12p40或其组合中的增加。与未接受补充有乳铁蛋白的配方制品的相似婴儿相比较，总血清免疫球蛋白浓度中的增加或细胞因子分泌中的增加可以是约5、10、20、25、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1,000百分比或更多（或约5 - 约1,000百分比之间的任何范围或值）的增加。
本文任何地方提及的所有专利、专利申请及其他科学或技术作品通过引用全文并入本文。本文举例说明描述的本发明适当地可以在不存在本文未明确公开的任何一种或多种要素、一种或多种限制的情况下进行实践。因此，例如，在每种情况下，本文的任何术语“包含”、“基本上由……组成”和“由……组成”均可替换为另外两个术语中的任一，同时保留其普通含义。已采用的术语和表达用作描述性而不是限制性术语，并且不旨在在此类术语和表达的使用中排除所示和所述特点或其部分的任何等价物，但应认识到多种修饰在要求保护的本发明范围内是可能的。因此，应当理解尽管本发明已通过实施方案明确公开，但本领域技术人员可以采用本文公开的概念的任选特点、修饰和变化，并且此类修改和变化视为在如由说明书和所附权利要求限定的本发明范围内。
另外，当本发明的特点或方面以马库什(Markush)组或其他可选方案分组的方式进行描述时，本领域技术人员将认识到本发明因此也以马库什组或其他组的任何单独成员或成员亚组的方式进行描述。
提供下文仅用于例示目的并且不旨在限制以上文广泛术语描述的本发明的范围。
实施例
实施例1
新生、初乳剥夺(colostrum-deprived)的小猪喂养含有0.4（对照）、1.0（LF1）或3.6（LF3）g/L牛乳铁蛋白的配方制品7天或14天。收集血清和免疫组织（脾、回肠派伊尔结（Peyer's Patche）和肠系膜淋巴结）。从血液、回肠派伊尔结和肠系膜淋巴结中分离免疫细胞，并且未受刺激或用多粘菌素B（PB）（10µg/ml）、LF（50 µg/ml）+ PB 、LPS（2µg/ml）、LPS + LF、PreLPS + LF（在加入培养物之前1小时组合）或PHA（2.5 µg/ml）先体外后体内(ex vivo)刺激72小时。
使用来自Bethyl Laboratories（Montgomery，Texas）的猪特异性抗体定量集合(quantification sets)测量血清免疫球蛋白浓度。简言之，将96孔、平底ELISA板用在包被缓冲液（Carb/Bicarb，pH 9.6）中稀释的10µg/ml抗猪捕获抗体进行包被，并且在4℃下孵育过夜。第二天，去除包被缓冲液且将板用300µl 3% BSA/PBS在室温下封闭1小时。在1小时后，将板用PBS/0.1% Tween™ 20（聚山梨酯）洗涤3次。随后，将样品在PBS/0.5%鱼明胶中稀释，并且将100µl每种稀释的样品加入孔中。在孵育一小时后，将板再次用PBS/Tween™（聚山梨酯）洗涤。接下来，将在PBS/0.5%鱼明胶中稀释至1:75,000的100µL与辣根过氧化物酶缀合的山羊抗猪IgG加入每个孔中。将板在黑暗中孵育1小时。接下来，将板用PBS/Tween™（聚山梨酯）洗涤5次，并且将TMB（100µl）吸取到每个孔内。将板在黑暗中孵育15分钟。最后，加入100µL 2N硫酸作为停止液。板吸光度在SpectraMax上在450nm处阅读，其中570nm作为板校正波长。使用在定量集合中包括的标准曲线计算数据。
为了测量细胞因子产生，使用酶促和机械解离方法的组合，从7天大的小猪的脾和肠系膜淋巴结（MLN）中分离细胞。总细胞分离物不予以刺激或予以刺激，在36℃下与5%二氧化碳孵育72小时。刺激剂包括：多粘菌素B（PB，10µg/ml）、LF（50µg/ml）+ PB、LPS（2µg/ml）、LPS + LF、PHA（2.5µg/ml）或LF（所述LF在加入培养物之前已与LPS一起孵育1小时）。LPS刺激B细胞及其他表达TLR4（LPS受体）的抗原呈递细胞。LPS不刺激T细胞。PHA刺激T细胞。PHA与T细胞表面上的糖蛋白结合，引起T细胞活化。
在72小时收集上清液，冷冻且运送至Panomics（Affymetrix，Santa Clara，CA），用于使用Procarta Cytokine Plex试剂盒在Luminex平台上分析。
图1证实血清IgG随着膳食乳铁蛋白而增加。与LF1处理相比较，LF3处理导致显著增加的血清IgG。
在肠系膜淋巴结细胞中，膳食乳铁蛋白增加通过先体外后体内LPS刺激的细胞，而不是PHA刺激的细胞的IL-6产生。图2A。这指示乳铁蛋白必须口服施用，以有效增加细胞因子产生，并且如果经由另一种途径例如静脉内或皮下或任何其他方式施用，则可能是无效的。另外，对B细胞刺激物LPS和T细胞刺激物PHA的差异应答指示膳食乳铁蛋白可能特异性影响与LPS刺激的应答相关的细胞，例如B细胞或其他Toll样受体4（TLR4）受体阳性细胞。
先体外后体内递送的乳铁蛋白不减弱响应LPS刺激的IL-6产生。图2B。这指示乳铁蛋白补充将不抑制对携带LPS的细菌的先天性应答。这还指示乳铁蛋白不与LPS直接相互作用，使得在喂养环境中LPS的存在可能不影响来自喂养乳铁蛋白的个体的细胞经历增强的细胞因子应答的能力。
膳食乳铁蛋白增加IL-6产生，但不受先体外后体内乳铁蛋白刺激影响。图2C。这指示乳铁蛋白必须口服施用才是有效的，并且如果经由另一种途径例如静脉内或皮下或任何其他方式施用，则可能是无效的。
在肠系膜淋巴结细胞中，膳食乳铁蛋白增加通过先体外后体内LPS刺激的细胞的IL-10产生。先体外后体内递送的乳铁蛋白不减弱响应LPS刺激的IL-10产生。图3A和3B。这再次证实乳铁蛋白必须口服喂养才是有效的，并且乳铁蛋白不与LPS直接相互作用，意指在喂养环境中LPS的存在可能不影响来自喂养乳铁蛋白的个体的细胞经历增强的细胞因子应答的能力。
在肠系膜淋巴结细胞中，膳食乳铁蛋白增加通过先体外后体内LPS刺激的细胞，而不是PHA刺激的细胞的IFN-γ。图4A。先体外后体内递送的乳铁蛋白不减弱响应LPS刺激的IFN-γ产生。图4B。
在肠系膜淋巴结细胞中，LPS刺激的IL-4产生通过用乳铁蛋白的先体外后体内刺激减弱。图5。与其中需要膳食暴露以增加细胞因子产生的乳铁蛋白对细胞因子产生的其他效应相反，此处结果指示乳铁蛋白的其他递送方法例如静脉内可以比膳食乳铁蛋白暴露更有效降低响应LPS阳性细菌暴露的IL-4产生。
在脾细胞中，膳食乳铁蛋白增加通过先体外后体内LPS刺激的细胞的IL-10产生。先体外后体内递送的乳铁蛋白不减弱响应LPS刺激的IL-10产生。图6A和6B。
在脾细胞中，膳食乳铁蛋白增加通过先体外后体内LPS刺激的细胞的IFN-γ。图7A。先体外后体内递送的乳铁蛋白不减弱响应LPS刺激的IFN-γ产生。图7B。
在脾细胞中，LPS刺激的IL-4产生随着膳食乳铁蛋白而增加。图8。
在脾细胞中，膳食乳铁蛋白增加通过先体外后体内LPS刺激的细胞的TNF-α。先体外后体内递送的乳铁蛋白不减弱响应LPS刺激的TNF-α产生。图9。
在脾细胞中，IL-12p40随着先体外后体内PHA刺激而增加。与其中细胞因子产生响应LPS刺激而不是PHA刺激增加的膳食乳铁蛋白的其他效应相反，脾IL-12p40产生随着PHA刺激而增加，指示膳食乳铁蛋白还影响T细胞。
膳食乳铁蛋白趋于增加IL-12p40产生。图10。
表1概括了在上文实验中检测到的细胞因子范围。
表1. 细胞因子范围（pg/ml）
总之，主要当乳铁蛋白在膳食中施用（口服施用）时，而不是当乳铁蛋白直接加入培养中的细胞时，免疫应答在未受刺激和受刺激的条件下增加。这提示在其中个体是新生儿、初乳剥夺的、免疫妥协的或先前所述的任何状况的条件下，经由膳食的递送方法是乳铁蛋白成为有效的免疫刺激剂必需的。当用先体外后体内LPS共刺激时，用乳铁蛋白的先体外后体内刺激的效应的缺乏指示环境LPS不干扰本发明的方法和组合物的用途或应用性。膳食乳铁蛋白增加许多细胞因子的基线产生以及改善对LPS刺激的细胞因子应答，指示在给予以所述浓度的膳食乳铁蛋白的个体中，可能改善的对细菌刺激的应答。增加水平的循环免疫球蛋白改善针对细菌和病毒两者的保护。总之，这些数据指示乳铁蛋白的膳食施用将导致具体在免疫妥协、初乳剥夺的个体或具有相似免疫功能不全(immune insufficiency)的个体中改善的免疫应答。

Claims (16)

1.一种增加新生哺乳动物中的免疫细胞功能的方法，所述新生哺乳动物未食用过任何初乳或母乳，所述方法包括给所述新生哺乳动物施用包含约1.0 - 约10 g/L牛乳铁蛋白的婴儿配方制品。
2.权利要求1的方法，其中所述婴儿配方制品包含约1.0 - 约3.6 g/L或约3.6 - 约5.0 g/L牛乳铁蛋白。
3.权利要求1的方法，其中所述新生哺乳动物具有不成熟的免疫功能，是永久免疫妥协的，或是暂时免疫妥协的。
4.权利要求1的方法，其中新生儿是足月的。
5.权利要求1的方法，其中所述新生哺乳动物是早产的。
6.权利要求1的方法，其中所述新生哺乳动物是刚出生至1小时。
7.权利要求1的方法，其中所述新生哺乳动物是刚出生至约5小时或刚出生至约1岁。
8.权利要求1的方法，其中所述新生哺乳动物患有原发性或继发性免疫缺陷。
9.权利要求8的方法，其中所述原发性或继发性免疫缺陷是B细胞缺陷、T细胞病症、组合的B细胞和T细胞缺陷、天然杀伤细胞缺陷、吞噬细胞缺陷、补体系统缺陷、营养不良、使用免疫抑制药物、癌症、慢性感染、糖尿病、肝功能不全、肝炎、淋巴管扩张、再生障碍性贫血、移植物抗宿主病、镰状细胞病、放射疗法、脾切除、巨细胞病毒、EB病毒、麻疹病毒、水痘-带状疱疹病毒、肾病综合征、肾功能不全、尿毒症或AIDS。
10.权利要求1的方法，其中所述新生哺乳动物是具有小于约7 g/L的IgG浓度的人。
11.权利要求1的方法，其中新生婴儿的母亲患有胎盘异常、高丙球蛋白血症、HIV感染、胎盘疟疾、体液免疫缺陷或者其他导致IgG的胎盘转移降低的感染或疾病。
12.权利要求1的方法，其中免疫细胞功能中的增加是总血清免疫球蛋白浓度中的增加或来自免疫细胞的细胞因子分泌中的增加或其组合。
13.权利要求12的方法，其中所述细胞因子分泌中的增加是IL-6、IL-10、IFN-γ、IL-4、TNF-α、IL12p40或其组合中的增加。
14.权利要求1的方法，其中所述新生哺乳动物是人、猪、犬、马或猫。
15.一种增加新生哺乳动物中的免疫细胞功能的方法，所述新生哺乳动物已在出生后食用初乳或母乳不超过1周的时期，所述方法包括给所述新生哺乳动物施用包含约1.0 - 约10 g/L牛乳铁蛋白的婴儿配方制品。
16.一种增加新生哺乳动物中的免疫细胞功能的方法，所述新生哺乳动物已食用总共不超过约2 ml初乳、或总共不超过约10 ml母乳、或总共不超过约2 ml初乳和总共不超过约10 ml母乳，所述方法包括给所述新生哺乳动物施用包含约1.0 - 约10 g/L牛乳铁蛋白的婴儿配方制品。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111166872A (zh) * 2020-02-24 2020-05-19 中国科学院昆明动物研究所 转铁蛋白在制备免疫抑制剂类药物中的应用
CN114144078A (zh) * 2019-07-23 2022-03-04 菲仕兰坎皮纳荷兰公司 包含乳脂肪和免疫球蛋白的营养组合物
CN114144078B (zh) * 2019-07-23 2024-06-11 菲仕兰坎皮纳荷兰公司 包含乳脂肪和免疫球蛋白的营养组合物

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11197917B2 (en) 2017-12-01 2021-12-14 ByHeart, Inc. Formulations for nutritional support in subjects in need thereof
CN114867368A (zh) * 2019-12-11 2022-08-05 N·V·努特里奇亚 用于提高免疫适宜的营养组合物
CN116102640A (zh) * 2022-10-13 2023-05-12 浙江双糖生物科技有限公司 重组乳铁蛋白衍生肽及其在提高免疫力方面的应用

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0295009A2 (en) * 1987-06-03 1988-12-14 Baylor College Of Medicine Lactoferrin as a dietary ingredient promoting the growth of the gastrointestinal tract
JPH05304929A (ja) * 1992-05-01 1993-11-19 Morinaga Milk Ind Co Ltd 液状または流動状の食品
CN1300549A (zh) * 1999-12-17 2001-06-27 黑龙江乳业集团总公司 乳铁蛋白婴儿奶粉的配方及制作工艺
US20020044989A1 (en) * 1988-09-22 2002-04-18 Gaull Gerald E. Infant formula compositions and nutrition
CN101953403A (zh) * 2010-09-25 2011-01-26 澳优乳业（中国）有限公司 添加分泌型免疫球蛋白a的婴幼儿配方奶粉及其制备方法
CN102524422A (zh) * 2012-02-22 2012-07-04 浙江康恩贝健康产品有限公司 含α-乳白蛋白和乳铁蛋白的婴幼儿配方奶粉及制备方法
US20120171231A1 (en) * 2010-12-29 2012-07-05 Anja Wittke Use of nutritional compositions including lactoferrin in stimulating immune cells

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0295009A2 (en) * 1987-06-03 1988-12-14 Baylor College Of Medicine Lactoferrin as a dietary ingredient promoting the growth of the gastrointestinal tract
US20020044989A1 (en) * 1988-09-22 2002-04-18 Gaull Gerald E. Infant formula compositions and nutrition
JPH05304929A (ja) * 1992-05-01 1993-11-19 Morinaga Milk Ind Co Ltd 液状または流動状の食品
CN1300549A (zh) * 1999-12-17 2001-06-27 黑龙江乳业集团总公司 乳铁蛋白婴儿奶粉的配方及制作工艺
CN101953403A (zh) * 2010-09-25 2011-01-26 澳优乳业（中国）有限公司 添加分泌型免疫球蛋白a的婴幼儿配方奶粉及其制备方法
US20120171231A1 (en) * 2010-12-29 2012-07-05 Anja Wittke Use of nutritional compositions including lactoferrin in stimulating immune cells
CN102524422A (zh) * 2012-02-22 2012-07-04 浙江康恩贝健康产品有限公司 含α-乳白蛋白和乳铁蛋白的婴幼儿配方奶粉及制备方法

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114144078A (zh) * 2019-07-23 2022-03-04 菲仕兰坎皮纳荷兰公司 包含乳脂肪和免疫球蛋白的营养组合物
CN114144078B (zh) * 2019-07-23 2024-06-11 菲仕兰坎皮纳荷兰公司 包含乳脂肪和免疫球蛋白的营养组合物
CN111166872A (zh) * 2020-02-24 2020-05-19 中国科学院昆明动物研究所 转铁蛋白在制备免疫抑制剂类药物中的应用

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