CN114867368A - 用于提高免疫适宜的营养组合物 - Google Patents

用于提高免疫适宜的营养组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN114867368A
CN114867368A CN202080085794.XA CN202080085794A CN114867368A CN 114867368 A CN114867368 A CN 114867368A CN 202080085794 A CN202080085794 A CN 202080085794A CN 114867368 A CN114867368 A CN 114867368A
Authority
CN
China
Prior art keywords
nutritional composition
protein
lactoferrin
composition
use according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202080085794.XA
Other languages
English (en)
Inventor
B·鲍特派尔-范特兰德
B·拉伯托-范埃施
S·阿布林
J·加森
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nutricia NV
Original Assignee
Nutricia NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nutricia NV filed Critical Nutricia NV
Publication of CN114867368A publication Critical patent/CN114867368A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
    • A23L33/19—Dairy proteins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/35—Allergens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/40—Complete food formulations for specific consumer groups or specific purposes, e.g. infant formula
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A61K35/20—Milk; Whey; Colostrum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/40—Transferrins, e.g. lactoferrins, ovotransferrins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Abstract

本发明涉及用于预防或治疗婴儿或幼儿的变态反应、变应性鼻炎、哮喘、荨麻疹、特应性湿疹、变应性结膜炎、特应性皮炎或特应性疾病的营养组合物。

Description

用于提高免疫适宜的营养组合物
技术领域
本发明属于婴儿营养领域，涉及一种用于提高免疫适宜(immune fitness)的营养组合物，所述营养组合物含有非变性乳铁蛋白。
背景技术
对于婴儿营养物，人乳是无可争议的黄金标准。然而，在某些情况下，母乳喂养是不充分的或不成功的。此外，母亲有时不能提供母乳喂养。对于这种情况，已经开发了婴儿配方物(infant formula)或后续配方物(follow-on formula)。如今，市售婴儿配方物通常用于在生命早期提供补充或唯一的营养来源。这些配方物包含一系列营养素以满足成长中婴儿的营养需求，并且通常包括脂肪、碳水化合物、蛋白质、维生素、矿物质和其他有助于最佳的婴儿生长和发育的营养素。市售婴儿配方物旨在尽可能地模仿人乳的组成和功能。
免疫适宜是个体的免疫系统具有弹性(resilient)的状态，其具有通过建立、维持和调节适当的免疫应答来适应激发(challenge)的内在能力。弹性是免疫系统在受到外部激发后恢复稳态(一种健康的健康状态)的能力。适当的免疫系统的反应是消除有害物质，如细菌和病毒，但耐受无害物质，如食物。这种免疫应答应该具有最佳强度：不能太弱，这会增加感染的风险，或太强，这可能导致变态反应、慢性炎症或自身免疫性疾病。
婴儿在子宫内接触抗原以诱导适应性免疫是有限的。因此，在生命的早期阶段，他们被认为严重依赖其先天免疫系统来抵御感染。母乳喂养的婴儿受到存在于人乳和初乳中免疫保护成分的复杂混合物的额外保护。
适应性免疫系统由细胞介导的反应和抗体介导的反应组成。生命早期中适应性免疫细胞的发育是一个未被充分研究的研究领域。在婴儿期早期检测到少量的记忆效应B细胞和效应记忆T细胞。已经证明，由胸腺近期产生的T细胞大量存在于人类婴儿的外周中，并且这些细胞在获得Th1功能方面受到损害，也没有经过训练(由于在发育的早期阶段接触外来结构相对有限)。这一特征导致婴儿容易受到感染和细胞内病原体的侵害。对细胞介导的反应的研究表明，婴儿在大多数情况下都能产生T细胞反应。然而，反应的幅度和质量不如在成人中观察到的。此外，对某些疫苗的反应在Th1活性方面降低并偏好于Th2功能。
疫苗接种的最终目的是激活适应性免疫系统，诱导针对特定病原体的高度特异性反应，并产生有效的和持久的保护性反应。一般而言，抗原(或疫苗)被抗原呈递细胞(APC)吞噬，并展示在II类和I类主要组织相容性复合体(MHC)上。活化的APC改变其表面分子并开始释放促炎信号(细胞因子和趋化因子)，其在理想情况下激活将在效应T细胞中成熟的幼稚T细胞，包括Th1和Th2。通常，对疫苗/抗原的反应是有偏差的，并导致以更多细胞元素或更多体液元素为标志的谱。认为疫苗接种的核心目的仅限于抗体表达是一种误解。细胞反应支持有效的长期免疫，细胞反应在诱导高亲和力抗体和免疫记忆中起核心作用。
变态反应是对通常可以耐受且通常被认为无害物质的异常的超敏反应。变应原第一次遇到免疫系统时，不会发生过敏反应。相反，免疫系统会为未来与变应原的接触做好准备。IgE介导的过敏级联的关键参与者是Th2细胞。Th2细胞分泌几种细胞因子，这些细胞因子将激活B淋巴细胞以产生E亚类(IgE)抗体。IgE抗体对特定的变应原具有特异性。变应原和效应细胞(肥大细胞和嗜碱性粒细胞)表面上的特异性IgE抗体之间的相互作用引发超敏反应。通常，这种肥大细胞的激活发生在第二次接触变应原后的几分钟内。在致敏阶段构建的肥大细胞上的IgE抗体识别变应原并与入侵者结合。一旦变应原与IgE抗体结合，肥大细胞中的颗粒就会释放其内容物。这些内容物或介质是促炎物质，例如组胺、血小板激活因子、前列腺素、细胞因子和白三烯。这些介质触发变态反应发作。组胺刺激粘液产生并引起发红、肿胀和炎症。前列腺素会收缩气道并扩大血管。
环境因素对未成熟、尚未平衡的细胞免疫系统的作用使年幼的婴儿特别容易发生变态反应。特应性个体在接触某些抗原时有产生更多的IgE的倾向。Th1细胞和它们释放的细胞因子对于发起有效的免疫应答来抵抗感染是必要的。Th2细胞在IgE的产生中起主要作用。两种类型的T辅助细胞都会对变应原起反应，但在克隆水平上，特应性反应主要是Th2，而不是非过敏个体中的Th1细胞。在生命早期，未成熟的粘膜防御允许吸收变应原，然后其作用于未成熟的免疫系统。在婴儿中，主要接触的是食物变应原，而在年龄较大的儿童中，主要接触的是吸入性变应原。因此，易过敏的儿童可能首先遭受IgE介导的食物变态反应和湿疹。这些表现可能会改善或持续存在。在年龄较大的儿童中，由吸入性变应原引起的哮喘和变应性鼻炎居多。
需要在这个发育阶段协助特定细胞免疫应答的策略来改善这一弱势群体的健康。
WO 2012/091921记载了包括由非人来源产生的乳铁蛋白的营养组合物在刺激先天免疫细胞(例如巨噬细胞、嗜中性粒细胞和树突细胞)中的用途。
WO2014/055748记载了一种在未食用任何初乳或母乳的新生儿中增加免疫细胞功能的方法，该方法包含给予该新生哺乳动物包含1.0至约10g/L牛乳铁蛋白的婴儿配方物。本发明涉及免疫应答的先天能力。
WO2012/077076记载了一种降低受试者对一种或多种牛乳变应原产生敏感性的风险的方法，该方法包含口服给予受试者一种或多种牛乳变应原，其中一种或多种牛乳变应原以比全牛乳中牛乳变应原的浓度高至少50％的浓度存在。
Kruzel ML et al.(Lactoferrin decreases pollen antigen-inducedallergic airway inflammation in a murine model of asthma,Immunology.2006)记载了当对花粉提取物(RWE)致敏的小鼠受到RWE的(鼻内)激发时，观察到严重的气道炎症。当将RWE与LF一起给予时，BAL隔室中和上皮下层(subepithelium)中存在中度的炎症细胞积聚。
Sherman MP et al.(Lactoferrin acts as an adjuvant during influenzavaccination of neonatal mice,Biochem Biophys Res Commun.2015)报告了一项研究，其中3日龄小鼠皮下接受30微克H1N1血细胞凝集素+200μg牛乳铁蛋白。该发现表明，LF增强了对H1N1血细胞凝集素的反应。
发明内容
本发明人已经发现，在改善特异性细胞免疫应答、将Th1/Th2反应转向Th1偏好应答方面，含有非变性乳铁蛋白的营养组合物的给药对儿科受试者具有意想不到的效果，最终导致增强的疫苗特异性免疫应答和减少IgE通路的激活，该通路负责IgE介导的变态反应和特应性疾病的临床体征和症状。
因此，含有非变性乳铁蛋白的营养组合物的给药对儿科受试者具有有益效果，因为它增强(疫苗)特异性免疫应答，还因为它可以预防或减少变态反应、变应性鼻炎、哮喘、荨麻疹、特应性湿疹、变应性结膜炎、特应性皮炎或特应性疾病的不利作用。
具体实施方式
因此，本发明的一个方面涉及一种含有非变性乳铁蛋白的营养组合物，其用于预防或治疗婴儿或幼儿(toddler)的变态反应、变应性鼻炎、哮喘、荨麻疹、特应性湿疹、变应性结膜炎、特应性皮炎或特应性疾病，所述营养组合物选自婴儿配方物、后续配方物和成长乳(growing up milk)，所述营养组合物包含0.03-14重量％的非变性乳铁蛋白，按总蛋白质的重量计算。
本发明的这个方面也可以表述为一种用于预防或治疗婴儿或幼儿的变态反应、变应性鼻炎、哮喘、荨麻疹、特应性湿疹、变应性结膜炎、特应性皮炎或特应性疾病的方法，该方法包含给予包含0.03-14重量％非变性乳铁蛋白的营养组合物，按总蛋白质的重量计算，所述营养组合物选自婴儿配方物、后续配方物和成长乳。
对于一些司法管辖区，本发明的这个方面也可以表述为使用非变性乳铁蛋白或包含非变性乳铁蛋白的组合物来制造一种用于预防或治疗婴儿或幼儿的变态反应、变应性鼻炎、哮喘、荨麻疹、特应性湿疹、变应性结膜炎、特应性皮炎或特应性疾病的营养组合物，所述组合物选自婴儿配方物、后续配方物和成长乳，并且包含0.03-14重量％的非变性乳铁蛋白，按总蛋白质的重量计算。
本发明的另一个方面涉及一种含有非变性乳铁蛋白的营养组合物，其用于增强婴儿或幼儿的疫苗特异性免疫应答，所述营养组合物选自婴儿配方物、后续配方物和成长乳，所述营养组合物包含0.03-14重量％的非变性乳铁蛋白，按总蛋白质的重量计算。
本发明的这后一方面也可以表述为用于增强婴儿或幼儿中疫苗特异性免疫应答的方法，该方法包含给予包含0.03-14重量％非变性乳铁蛋白的营养组合物，按总蛋白质的重量计算，所述营养组合物选自婴儿配方物、后续配方物和成长乳。
对于一些司法管辖区，本发明的这后一方面也可以表述为非变性乳铁蛋白或包含非变性乳铁蛋白的组合物用于制备用于增强婴儿或幼儿的疫苗特异性免疫应答的营养组合物的用途，所述组合物选自婴儿配方物、后续配方物和成长乳，并且包含0.03-14重量％的非变性乳铁蛋白，按总蛋白质的重量计算。
如本文所使用的，术语“乳铁蛋白”是指分子量为约80kDa的球状糖蛋白，其广泛存在于各种分泌液中，例如乳、唾液、泪液和鼻分泌物。乳铁蛋白可以从乳中纯化或通过重组DNA技术制备。
如本文所使用的，术语“非变性乳铁蛋白”是指其三级结构被保留的乳铁蛋白分子。因此，非变性乳铁蛋白仍然具有生物活性。
如本文所使用的，术语“变态反应”定义为对通常会被耐受且一般被认为无害的物质的异常的超敏反应。
在一个优选的实施方案中，营养组合物含有0.06-11重量％，优选0.09-8重量％，更优选0.12-6重量％的非变性乳铁蛋白，按总蛋白质的重量计算。
优选地，根据本发明使用的组合物中总乳铁蛋白的至少70重量％、更优选至少80重量％、最优选至少90重量％为非变性乳铁蛋白。
在一个优选的实施方案中，营养组合物是粉末。优选地，用水性液体复原(reconstitute)所述粉末以制备液体配方物，并且随后将该液体配方物口服给予婴儿或幼儿。优选地，水性液体是水。
营养组合物的水含量通常不超过总重量的20重量％。更优选地，水含量不超过15重量％，最优选地水含量不超过总重量的10重量％。
优选地，复原的液体配方物的pH为6至8，更优选6.5至7.5。
非常希望复原的液体配方物包含0.005至2g/L，优选0.01至1.6g/L，更优选0.015至1.2g/L，最优选0.02至0.8g/L的非变性乳铁蛋白。
根据一个特别优选的实施方案，根据本发明使用的营养组合物以液体形式给予。
营养组合物优选地以足以提供2-2000mg非变性乳铁蛋白/天、更优选6-1400mg非变性乳铁蛋白/天和最优选10-800mg非变性乳铁蛋白/天的量给予婴儿或幼儿。
以不同的方式表述，营养组合物优选地以足以提供0.2-600mg非变性乳铁蛋白/kg体重/天，更优选0.6-400mg非变性乳铁蛋白/kg体重/天，最优选1-250mg非变性乳铁蛋白/kg体重/天的量给予婴儿或幼儿。
营养组合物优选地被给予仅用配方物喂养的婴儿或幼儿。换言之，营养组合物优选地被给予未饮用初乳和母乳的婴儿或幼儿。
营养组合物优选地被给予至少1月龄的婴儿或幼儿，更优选地被给予至少2月龄的婴儿或幼儿，最优选地被给予至少4月龄的婴儿或幼儿。
非变性乳铁蛋白优选地分离自非人动物的乳或由遗传修饰生物产生。更优选地，非变性乳铁蛋白是非变性牛(bovine)、山羊(caprine)或羊(ovine)乳铁蛋白，最优选非变性牛乳铁蛋白。合适的非变性牛乳铁蛋白的商业来源是例如Milei的MLF-1M或GlanbiaNutritionals的
Figure BDA0003688493710000061
2000HP。
在一个优选的实施方案中，营养组合物是用于增强针对细胞内病原体抗原的疫苗特异性免疫应答。细胞内病原体优选地是病毒，更优选一种或多种流感病毒。
有利地，营养组合物可用于增强接种灭活疫苗或亚基疫苗的婴儿或幼儿的疫苗特异性免疫应答。根据本发明的组合物允许在已接种的儿科受试者中在激发后产生提高的特定细胞反应。鉴于这些受试者的脆弱性，反应原性较低的疫苗(例如灭活疫苗)而不是减毒疫苗，以及亚基疫苗而不是全病原体疫苗，是更耐受的并且因此是优选的。鉴于这些受试者的适应性免疫系统的发育阶段，根据本发明的组合物在使用这些类型的疫苗的情况下特别有利。
在一个优选的实施方案中，将用于在婴儿或幼儿中增强疫苗特异性免疫应答的营养组合物在疫苗接种发生前至少1天，更优选在疫苗接种发生前至少2天，最优选在疫苗接种发生前至少7天口服给予至婴儿或幼儿。
在一个优选的实施方案中，将用于增强婴儿或幼儿的疫苗特异性免疫应答的营养组合物给予至少每天一次，连续两天；更优选至少每天一次，连续4天；最优选至少每天一次，连续7天。
在另一个优选的实施方案中，营养组合物是用于预防婴儿或幼儿的变态反应或治疗变应原致敏的婴儿或幼儿。优选地，营养组合物是用于预防或治疗IgE介导的变态反应。优选地，所述营养组合物是用于预防或治疗对源自食物的变应原的过敏反应，更优选对源自非乳制品的变应原的过敏反应，最优选对源自选自以下的非乳制品的变应原的过敏反应：花生、树坚果、贝壳类动物(shellfish)、小麦、大豆、卵(egg)和/或芝麻。
在另一个优选的实施方案中，营养组合物是用于预防或治疗对源自花生、树坚果、贝壳类动物、小麦、大豆、卵、芝麻、花粉、霉菌或尘螨的变应原的过敏反应。
在另一个更优选的实施方案中，营养组合物是用于预防婴儿或幼儿的变态反应、变应性鼻炎、哮喘、荨麻疹、特应性湿疹、变应性结膜炎、特应性皮炎或特应性疾病。优选地，营养组合物是用于预防婴儿或幼儿的变态反应。通常，营养组合物是用于预防IgE介导的变态反应。优选地，营养组合物是用于预防对源自食物的变应原的过敏反应，更优选对源自非乳制品的变应原的过敏反应，最优选对源自选自以下的非乳制品的变应原的过敏反应：花生、树坚果、贝壳类动物、小麦、大豆、卵和/或芝麻。
在另一个更优选的实施方案中，营养组合物是用于预防对源自花生、树坚果、贝壳类动物、小麦、大豆、卵、芝麻、花粉、霉菌或尘螨的变应原的过敏反应。
根据本发明的营养组合物优选地未被发酵。
营养组合物有利地包含5-20热量％(cal.％)的蛋白质，包括乳铁蛋白；30-60热量％的脂质；以及25-75热量％的可消化的碳水化合物。
根据本发明的营养组合物优选地是通过包含以下步骤的方法制备：
a.提供蛋白质、脂质和可消化的碳水化合物的混合物；
b.将所述混合物加热至至少72℃以获得加热的混合物；
c.将所述加热的混合物喷雾干燥以获得粉末状组合物；然后
d.非变性乳铁蛋白与粉末状组合物干混以获得营养组合物。
本发明的另一方面涉及一种选自婴儿配方物、后续配方物和成长乳的营养组合物，所述营养组合物包含
·30-60热量％的脂质，
·5-20热量％的蛋白质，和
·25-75热量％的可消化的碳水化合物；
其中蛋白质包含(i)按总蛋白质重量计算的0.03-14重量％的非变性乳铁蛋白和(ii)一种或多种选自花生蛋白质、树坚果蛋白质、贝壳类动物蛋白质、谷蛋白、大豆蛋白质、卵蛋白质或芝麻蛋白质的蛋白质变应原。
优选地，蛋白质包含0.06-11重量％，更优选0.09-8重量％，最优选0.12-6重量％的非变性乳铁蛋白，按总蛋白质的重量计算。
优选地，非变性乳铁蛋白是非变性牛、山羊或羊乳铁蛋白，最优选非变性牛乳铁蛋白。
营养组合物中的蛋白质变应原可以是完整的、部分水解的或广泛水解的。术语“水解度”是指肽键通过水解方法断裂的程度。术语“部分水解”是指具有大于0％但小于约50％的水解度。术语“广泛水解”是指具有大于或等于约50％的水解度。
优选地，蛋白质变应原是完整的或部分水解的。通常，水解度为0-50％，更优选5-40％，最优选10-30％。
营养组合物优选地含有0.01-50mg蛋白质变应原/g蛋白质，更优选含有0.05-10mg蛋白质变应原/g蛋白质，最优选每含有0.1-5mg蛋白质变应原/g蛋白质。
上述营养组合物可被给予婴儿或幼儿以降低此类婴儿或幼儿对其中所含的一种或多种蛋白质变应原产生变态反应的风险。优选地，上述营养组合物是用于预防食物变态反应。更优选地，所述组合物是用于预防尚未与其中所含的一种或多种蛋白质变应原接触的婴儿或幼儿中食物变态反应的发生。
脂质
营养组合物包含脂质。本发明中的脂质包含选自甘油三酯、极性脂质(如磷脂、胆固醇、糖脂、鞘磷脂)、游离脂肪酸、甘油单酯和甘油二酯中的一种或多种。
脂质优选地提供营养组合物总热量(calories)的30至60％。更优选地，营养组合物包含提供总热量的35至55％的脂质，甚至更优选地，营养组合物包含提供总热量的40至50％的脂质。脂质优选地以3至7g/100kcal的量，更优选地以4至6g脂质/100kcal的量，最优选地以4.5至5.5g脂质/100kcal的量存在。当呈液体形式时，例如即食液体形式，营养组合物优选地包含2.1至6.5g脂质/100ml，更优选3.0至4.0g/100ml。基于干重计，营养组合物优选地包含10至50重量％，更优选12.5至40重量％，甚至更优选19至30重量％的脂质。
脂质优选地包含植物脂质。植物脂质的存在有利地实现了富含多不饱和脂肪酸和/或更让人联想到人乳脂肪的最佳脂肪酸组成。仅来自非人哺乳动物乳(例如奶牛乳)的脂质不能提供最佳的脂肪酸组成。非人哺乳动物乳中必需脂肪酸的含量太低。
优选地，营养组合物包含至少一种，优选至少两种选自以下的植物脂质来源：亚麻籽油(linseed oil)(亚麻籽油(flaxseed oil))、油菜籽油(rape seed oil)(例如菜油、低芥酸油菜籽油和菜籽油(colza oil、low erucic acid rape seed oil、canola oil))、葵花油、高油酸葵花油、红花油、高油酸红花油、橄榄油、椰子油、棕榈油和棕榈仁油。
在一个优选的实施方案中，营养组合物包含基于总脂质计的5至100重量％的植物脂质，更优选10至95重量％、更优选20至80重量％、甚至更优选25至75重量％、最优选40至70重量％的植物脂质，基于总脂质计。因此应注意，营养组合物还可包含非植物脂质。非植物脂质可以包括哺乳动物乳脂肪、哺乳动物乳源脂质作为优选的磷脂来源，以及鱼、海洋油(marine oil)和/或微生物油作为长链多不饱和脂肪酸(LC-PUFA)的来源。
甘油三酯是营养组合物中脂质的主要级分。甘油三酯包含通过酯键与三个脂肪酸残基连接的甘油部分，三个脂肪酸残基可以相同或不同，并且通常选自含有4至26个碳原子的饱和脂肪酸和不饱和脂肪酸。此类甘油三酯在所存在的脂肪酸残基上可能不同和/或在脂肪酸残基相对于甘油主链的各个位置(例如在sn-1、sn-2和/或sn-3位)上可能不同。优选地，营养组合物包含基于总脂质计的至少70重量％、更优选至少80重量％、更优选至少85重量％的甘油三酯，甚至更优选基于总脂质计的至少90重量％的甘油三酯，最优选基于总脂质计的至少95重量％的甘油三酯。
可用于增加位于甘油三酯中sn-2位的PA量(基于总PA计)的脂质是可商购获得的，例如来自Loders Croklaan名为BetapolTM和/或可以以本身已知的方式制备，例如，如EP0698078和/或EP 0758846中所述。另一个合适的来源是Enzymotec的InFatTM。如果这些脂质是通过植物甘油三酯的反式或相互酯化获得，则这些来源在本发明的上下文中被视为植物脂质。
用于增强甘油三酯中sn-2或β位的PA的甘油三酯的优选来源是非人动物脂肪，更优选非人哺乳动物乳脂肪，甚至更优选奶牛的乳脂肪。优选地，非人哺乳动物乳脂肪(特别是奶牛的乳脂肪)是以无水乳脂肪、酥油(butter oil)、黄油脂肪或黄油(butter)的形式使用。优选地，乳脂肪的来源是均匀的脂肪相，例如酥油或无水乳脂肪，而不是以水包油乳液例如奶油的形式。
优选地，包含在营养组合物的脂质中的脂质来源的量基于总脂质计为10至70重量％、更优选20至65重量％、甚至更优选30至60重量％，所述脂质包含在甘油三酯的sn-2位上的棕榈酸残基的量增加的甘油三酯。这种脂质来源优选地是哺乳动物乳脂肪，更优选地这种脂质来源是非人哺乳动物乳脂肪。哺乳动物乳脂肪优选地选自黄油、黄油脂肪、酥油或无水乳脂肪。优选地，营养组合物包含基于总脂质计的10至70重量％，更优选20至75重量％，甚至更优选基于总脂质计的30至60重量％的选自黄油、黄油脂肪、酥油或无水乳脂肪的哺乳动物乳脂肪。
在一个特别优选的实施方案中，营养组合物中的脂质包含：
a.基于总脂质计的30至90重量％的植物脂肪，和
b.基于总脂质计的10至70重量％的哺乳动物乳脂肪，其中哺乳动物乳脂肪选自黄油、黄油脂肪、酥油或无水乳脂肪。
更优选地，营养组合物中的脂质包含：
a.基于总脂质计的35至80重量％的植物脂肪，和
b.基于总脂质计为20至65重量％的哺乳动物乳脂肪，其中哺乳动物乳脂肪选自黄油、黄油脂肪、酥油或无水乳脂肪。
最优选地，营养组合物中的脂质包含：
a.基于总脂质计的40至70重量％的植物脂肪，和
b.基于总脂质计的30至60重量％的哺乳动物乳脂肪，其中哺乳动物乳脂肪选自黄油、黄油脂肪、酥油或无水乳脂肪。
在一个优选的实施方案中，脂质包含基于总脂肪酸计的至少10重量％的棕榈酸(PA)以及基于总棕榈酸计的至少15重量％的棕榈酸，其位于甘油三酯的sn-2位。
优选地选择营养组合物中的脂质，以使得存在于营养组合物的总脂质中的棕榈酸(PA)的量是基于总脂质中的总脂肪酸计为至少10重量％，优选至少为15重量％。优选地，存在于总脂质中的PA的量基于总脂肪酸计为低于30重量％。更优选地，存在于脂质中的PA的量基于总脂质中的总脂肪酸计为12至26重量％，甚至更优选14至24重量％，甚至更优选16至22重量％。
优选地选择营养组合物中的脂质，以使得基于脂质中存在的总PA计为至少15重量％，优选至少20重量％，更优选至少25重量％，更优选至少30重量％，PA在甘油三酯中的sn-2或β位。优选地，甘油三酯中sn-2位的PA的量不超过45重量％，优选不超过40重量％，基于脂质中存在的总PA计。优选地，甘油三酯中sn-2位的PA的量为25至40重量％，基于总脂质中存在的总PA计。
SFA是指饱和脂肪酸和/或酰基链，MUFA是指单不饱和脂肪酸和/或酰基链，PUFA是指具有2个或更多个不饱和键的多不饱和脂肪酸和/或酰基链；LC-PUFA是指长链多不饱和脂肪酸和/或在脂肪酰基链中包含至少20个碳原子并具有2个或更多个不饱和键的酰基链；中链脂肪酸(MCFA)是指链长为6、8或10个碳原子的脂肪酸和/或酰基链。n3或omega-3PUFA是指具有2个或更多个不饱和键的多不饱和脂肪酸和/或酰基链，其在脂肪酰基链的甲基端的第三个碳原子上具有不饱和键，n6或omega-6PUFA是指具有2个或更多个不饱和键的多不饱和脂肪酸和/或酰基链，其在脂肪酰基链甲基端的第六个碳原子上具有不饱和键。
DHA是指二十二碳六烯酸和/或酰基链(22:6,n3)；DPA是指二十二碳五烯酸和/或酰基链(22:5n3)。EPA是指二十碳五烯酸和/或酰基链(20:5n3)；ARA是指花生四烯酸和/或酰基链(20:4n6)。LA是指亚油酸和/或酰基链(18:2n6)；ALA是指α-亚麻酸和/或酰基链(18:3n3)。PA涉及棕榈酸和/或酰基链(C16:0)。BA是指丁酸(4:0)。
根据本发明使用的营养组合物优选地包含LA。LA是n6 PUFA和n6LC-PUFA的前体，并且是人体不能合成的必需脂肪酸。LA优选地以足够量存在以促进健康的生长和发育，但以尽可能低的量存在以防止对n3PUFA形成的负面、竞争性影响和过高的n6/n3比值。因此，营养组合物优选地包含小于15重量％、更优选小于12重量％、更优选小于10重量％的LA，基于总脂肪酸计。营养组合物优选地包含基于脂肪酸计的至少5重量％的LA，优选地至少6重量％的LA，更优选地基于总脂肪酸计的至少7重量％的LA。
营养组合物优选地包含ALA。ALA是一种n3 PUFA和n3 LC-PUFA的前体，并且是人体不能合成的必需脂肪酸。优选地，ALA以足以促进婴儿健康生长和发育的量存在。因此，营养组合物优选地包含至少1.0重量％，更优选地营养组合物包含至少1.5重量％，甚至更优选至少2.0重量％的ALA，基于总脂肪酸计。优选地，营养组合物包含小于10重量％，更优选小于5.0重量％的ALA，基于总脂肪酸计。
LA/ALA的重量比优选地平衡良好(well balanced)，以确保细胞膜中的最佳n6/n3PUFA、n6/n3 LC PUFA和DHA/ARA比值。因此，营养组合物优选地包含2至20、更优选3至15、更优选5至12、更优选5至10的LA/ALA重量比。优选地，n6 PUFA/n3 PUFA重量比为3至20，更优选3至15，更优选5至12，更优选5至10。
优选地，营养组合物包含n3 LC-PUFA，例如EPA、DPA和/或DHA，更优选DHA。由于ALA向DHA的转化在婴儿中可能效率较低，优选地ALA和DHA都存在于营养组合物中。优选地，营养组合物包含至少0.05重量％、优选至少0.1重量％、更优选至少0.2重量％的DHA，基于总脂肪酸计。优选地，营养组合物包含不超过2.0重量％，优选不超过1.0重量％的DHA，基于总脂肪酸计。
营养组合物优选地包含ARA。优选地，营养组合物包含至少0.05重量％、优选至少0.1重量％、更优选至少0.2重量％的ARA，基于总脂肪酸计。由于n6脂肪酸组，尤其是花生四烯酸(ARA)抵消n3脂肪酸组，尤其是DHA，营养组合物优选地包含相对低量的ARA。优选地，营养组合物包含不超过2.0重量％，优选不超过1.0重量％的ARA，基于总脂肪酸计。优选地，DHA和ARA的重量比为1:4至4:1，更优选1:2至2:1，更优选0.6至1.5。
可消化的碳水化合物
营养组合物包含可消化的碳水化合物。可消化的碳水化合物优选地提供营养组合物总热量的25至75％。优选地，可消化的碳水化合物提供总热量的40％至60％。基于热量计，营养组合物优选地包含5至20g可消化的碳水化合物/100kcal，更优选6至16g/100kcal。当呈液体形式时，例如即食液体形式，营养组合物优选地包含3-30g可消化的碳水化合物/100ml，更优选6-20，甚至更优选7-10g/100ml。基于干重计，营养组合物优选地包含20至80重量％，更优选40至65重量％的可消化的碳水化合物。
优选的可消化的碳水化合物来源是乳糖、葡萄糖、蔗糖、果糖、半乳糖、麦芽糖、淀粉和麦芽糖糊精。乳糖是存在于人乳中的主要的可消化的碳水化合物。有利地是，乳糖具有低血糖指数。营养组合物优选地包含乳糖。营养组合物优选地包含可消化的碳水化合物，其中至少35重量％，更优选至少50重量％，更优选至少75重量％，甚至更优选至少90重量％，最优选至少95重量％的可消化的碳水化合物是乳糖。基于干重计，营养组合物优选地包含至少25重量％的乳糖，优选至少40重量％的乳糖。
蛋白质
营养组合物包含蛋白质。蛋白质优选地提供总热量的5至20％。优选地，营养组合物包含提供总热量的6至12％的蛋白质。优选地，营养组合物包含小于3.5g蛋白质/100kcal，更优选地营养组合物包含1.5-2.1g蛋白质/100kcal，甚至更优选地包含1.6-2.0g蛋白质/100kcal。有利地是，低的蛋白质浓度更接近于人乳，因为与奶牛乳相比，人乳包含较低量的蛋白质，基于总热量计。营养组合物中的蛋白质浓度是由蛋白质、肽和游离氨基酸的总和决定。基于干重计，营养组合物优选地包含少于12重量％，更优选9.6至12重量％，甚至更优选10至11重量％的蛋白质。基于即饮液体产品计，营养组合物优选地包含小于1.5g蛋白质/100ml，更优选1.2-1.5g，甚至更优选1.25-1.35g/100ml。
应当选择蛋白质来源，以使得满足对必需氨基酸含量的最低要求并确保令人满意的生长。因此，优选基于奶牛乳蛋白(例如乳清、酪蛋白及其混合物)的蛋白质来源，和基于大豆、马铃薯或豌豆的蛋白质。在使用乳清蛋白的情况下，蛋白质来源优选地是基于酸乳清或甜乳清、乳清蛋白分离物或其混合物。优选地，营养组合物包含至少3重量％的酪蛋白，基于干重计。优选地，酪蛋白是完整的和/或未水解的。
非消化性碳水化合物
在一个实施方案中，营养组合物优选包含非消化性寡糖。优选地，营养组合物包含聚合度(DP)为2至250、更优选3至60的非消化性寡糖。
优选地，营养组合物包含低聚果糖、低聚半乳糖和/或低聚半乳糖醛酸，更优选低聚果糖和/或低聚半乳糖，甚至更优选低聚半乳糖，最优选反式低聚半乳糖。在一个优选的实施方案中，营养组合物包含低聚半乳糖和低聚果糖的混合物，更优选反式低聚半乳糖和低聚果糖。合适的非消化性寡糖是例如
Figure BDA0003688493710000141
GOS(FrieslandCampina DOMO)、
Figure BDA0003688493710000142
HP或
Figure BDA0003688493710000143
(Orafti)。
优选地，营养组合物包含80mg至2g非消化性寡糖/100ml，更优选150mg至1.5g，甚至更优选300mg至1g/100ml。基于干重计，营养组合物优选地包含0.25重量％至20重量％，更优选0.5重量％至10重量％，甚至更优选1.5重量％至7.5重量％的非消化性寡糖。
配方物
根据本发明的用途要求给予婴儿配方物、后续配方物或成长乳。这意指给予的组合物不是人乳。这也意指给予的组合物不是天然的奶牛乳或来自另一种哺乳动物的天然乳。或者，如本文所使用的术语“婴儿配方物”或“后续配方物”或“成长乳”意指它涉及人工制备的组合物，或者换言之，它是合成的。因此，在一个实施方案中，给予的营养组合物是人工婴儿配方物、或人工后续配方物、或人工成长乳、或合成婴儿配方物、或合成后续配方物、或合成成长乳。
在本文中，婴儿配方物是指人工制备的营养组合物，旨在用于0至约4至6月龄的婴儿并旨在用作人乳的替代品。通常，婴儿配方物适合用作唯一的营养来源。这种婴儿配方物也称为起始配方物。用于生命的4至6个月至生命的12个月的婴儿的后续配方物旨在作为开始断奶食用其他食物的婴儿的补充喂养。婴儿配方物和后续配方物均受到严格法规的管理，例如欧盟法规第609/2013号和第2016/127号。在本文中，成长乳是指人工制备的营养组合物，用于12个月至36个月的婴儿，其旨在作为婴儿的补充喂养。
营养组合物优选地为婴儿配方物或后续配方物。更优选地，营养组合物为婴儿配方物。
营养组合物优选地为婴儿配方物或后续配方物并且优选地包含3至7g脂质/100kcal，优选4至6g脂质/100kcal，更优选4.5至5.5g脂质/100kcal，优选包含1.7至3.5g蛋白质/100kcal，更优选1.8至2.1g蛋白质/100kcal，更优选1.8至2.0g蛋白质/100kcal，并且优选包含5至20g可消化的碳水化合物/100kcal，优选6至16g可消化的碳水化合物/100kcal，更优选10至15g可消化的碳水化合物/100kcal。
优选地，营养组合物是婴儿配方物或后续配方物，当为即饮形式时，其具有60kcal至75kcal/100ml，更优选60至70kcal/100ml的能量密度。这种密度确保了水合作用和热量摄入之间的最佳平衡。
本发明通过以下非限制性实施例进一步说明。
实施例
实施例1-在已接种疫苗的动物模型中研究的包含乳铁蛋白的营养组合物的效果。
六周龄的雄性无特定病原体的近交系小鼠获自Harlan(荷兰)，并且其饲养在标准饲养条件下，12小时的黑暗和光照周期。所有动物都可以自由获得自来水和半纯化的AIN-93G饮食(Research Diet Services,Wijk bij Duurstede,荷兰)。该研究方案经乌特勒支大学动物实验委员会的审查和批准。
从2002/2003季节开始，使用Influvac(Solvay Pharmaceuticals,Weesp,荷兰)进行疫苗接种实验。它是一种灭活流感病毒疫苗，基于三种流感粘病毒的毒株的分离的血细胞凝集素(HA)和神经氨酸酶抗原，剂量相当于每株30μg/mL HA(总共90μg/mL HA)。在所有疫苗接种中都使用了油佐剂(Stimune,以前称为Specol；Cedi-diagnostics,Lelystad,荷兰)。
根据下表将小鼠分为4组：
组(n＝10) 疫苗 乳铁蛋白
对照 无(PBS) 无(PBS)
对照+LF 无(PBS) 有
接种疫苗的 有 无(PBS)
接种疫苗的+LF 有 有
“对照+LF”和“接种疫苗的+LF”的小鼠组在初次疫苗接种前每天接受一次口服管饲法(gavage)，剂量为200μg/天，持续1周(7天)。
“接种疫苗的”和“接种疫苗的LF”组的小鼠接受初次疫苗接种(第0天)和加强疫苗接种，由皮下(sc)注射疫苗和佐剂的1:1混合物组成，总体积100μL。在初次疫苗接种后21天给予加强疫苗接种。
实验在加强疫苗接种后10天结束。实验结束时采血样(通过眼眶后穿刺采血)，离心，然后收集血清并储存在-80℃备用。
迟发型超敏反应(DTH)
在最后一次疫苗接种后9天，通过将25μL Influvac(30μg/mL/血细胞凝集素亚基)皮下注射到一只耳的耳廓中，诱导了疫苗特异性DTH反应。作为对照，另一只耳注射了25μLPBS。在激发前和之后的24小时，用数字千分尺(Mitutoyo Digimatic 293561,Veenendaal,荷兰)测量耳厚度，测量两次。通过从激发后24小时的值中减去基础耳厚度来计算DTH反应的influvac特异性，并针对对照肿胀进行校正。
评估血清中的抗体反应
通过ELISA测量血清抗体浓度。简而言之，用在PBS中1:100稀释的Influvac包被96孔板(Costar EIA/RIA板,Alphen a/d Rijn,荷兰)。封闭试剂是PBS中的2％BSA(Sigma,Zwijndrecht,荷兰)。添加含有抗疫苗抗体的混合血清的稀释系列用于标准曲线计算。抗IgG-HRP(Santa Cruz Biotechnology,海尔许霍瓦德,荷兰)、抗IgG2a-生物素(BectonDickinson,海尔许霍瓦德,荷兰)抗体在稀释缓冲液中以1:1000稀释。对于生物素缀合的抗体，随后将板用1:20000稀释的链霉亲和素-HRP(Biosource,埃滕-勒尔,荷兰)孵育。将板用即用型TMB底物(Perbio Science,埃滕-勒尔,荷兰)孵育，并在Bio-Rad Ultramark读板器中进行测量。相对于稀释的混合血清的标准曲线，以任意单位(AU)计算测试血清中的浓度。混合血清的浓度定义为1000AU/mL。
统计分析
所有统计计算均使用12.0.1版SPSS软件进行。通过T-检验分析测试组和对照组之间的统计学差异。所有值均表示为平均值±SD。P值<0.05被认为是显著的。
结果
组 DTH(平均值±SD) IgG2a(平均值±SD)
对照 0.5±0.3 0
对照+LF 0.8±0.4 0
接种疫苗的 8.8±1.2 180±15
接种疫苗的+LF 14.7±1.3 290±75
与接受PBS的接种疫苗的小鼠(接种疫苗的组)相比，接受乳铁蛋白的接种疫苗的小鼠(接种疫苗的+LF组)显示血清中流感特异性IgG2a的表达显著(p<0.05)增加。
与接受PBS的接种疫苗的小鼠(接种疫苗的组)相比，接受乳铁蛋白的接种疫苗的小鼠(接种疫苗的+LF组)显示出显著(P<0.01)增加的流感特异性DTH反应。
这些发现表明，口服接受乳铁蛋白的接种疫苗的受试者中特定的细胞免疫应答(更具体地说是Th1反应)明显增强。
实施例2-在动物模型中包含乳铁蛋白的营养组合物的效果和变态反应症状的发展。
以前，已经证明在鼠类动物模型中，生的奶牛乳具有防止OVA诱导的食物变态反应的发展的能力。一旦该乳被热处理，例如通过巴氏杀菌，例如在商店乳(shop milk)中，这种保护作用就会丧失。
动物
将三周龄、无特定病原体的雌性C3H/HeOuJ小鼠(The Jackson Laboratory,BarHarbor,ME,USA)饲养在乌特勒支大学(乌特勒支,荷兰)的动物设施中，在带有标准碎屑垫料(chip bedding)、Kleenex面巾纸和塑料遮蔽物的带过滤器顶部的模克隆(makrolon)笼中(一个笼子/组，n＝6-8只/笼子)，置于12小时的光照/黑暗周期，可随意获取食物(‘Ratand Mouse Breeder and Grower Expanded’；Special Diet Services,Witham,UK)和水。到达后，小鼠被随机分配到对照组和实验组，并在研究开始前使其习惯实验室条件六天。所有动物程序均经乌特勒支大学动物研究伦理委员会批准，并符合关于保护用于科学目的的动物的欧洲指令2010/63/EU(AVD108002015346)。
实验设计——耐受诱导、致敏和挑战
在致敏之前，小鼠用0.5mL PBS(作为对照)、生牛乳、商店乳或添加LF的商店乳口服处理连续8天(第-9至-2天)的。在实验的第0、7、14、21和28天，通过使用钝针使小鼠(n＝8/组)对母鸡的卵蛋白OVA(20mg/0.5mL PBS；V级；Sigma-Aldrich)口服致敏，使用霍乱毒素(CT；15μg/0.5mL PBS；List Biological Laboratories,Campbell,CA,USA)作为佐剂。假致敏对照小鼠(n＝6)仅接受CT(15μg/0.5mL PBS)。为了除去脂多糖，在使用前使OVA溶液通过Pierce高容量内毒素去除树脂(Thermo Fisher Scientific,佩斯利,苏格兰)。在第33天(最后一次致敏后的第5天)，用OVA(10μg/20μL PBS)在所有小鼠的双耳耳廓中进行皮内激发以确定急性过敏反应。
因此，有4个测试组：
Figure BDA0003688493710000181
乳类型和生物活性乳清蛋白
生的、未加工的奶牛乳是从法律允许销售生牛乳的生物动力乳牛场收集的(organic‘Vorzugsmilch’(15)；Hof Dannwisch,霍斯特,德国)。商店乳(全脂，商店购买，乳)购自Melkan Superunie(贝斯德,荷兰)。在乳处理日，部分商店乳中添加了生物活性乳清蛋白乳铁蛋白(LF)(0.325mg/0.5mL商店乳)。牛乳LF购自Synlait Milk(坎特伯雷,新西兰)。小鼠(约25克)接受8个剂量的0.5ml添加LF的乳。
急性过敏反应的评估
为了评估用OVA对双耳耳廓进行皮内激发后急性变态反应症状的严重程度，由对处理不知情的研究人员评估急性过敏性皮肤反应、过敏性休克症状。急性过敏性皮肤反应(表示为Δ耳肿胀(μm))是通过从皮内激发后1小时测量的平均耳厚度中减去平均基础耳厚度来计算。使用数字千分尺(Mitutoyo,费嫩达尔,荷兰)测量每只耳的两个时间点的耳厚度测量两次。为了进行皮内激发和两次耳测量，使用吸入异氟醚(Abbott,布雷达,荷兰)麻醉小鼠。过敏性休克症状的严重程度是在皮内激发后45分钟通过使用先前描述的、经过验证的评分表进行评分(Xi XM et al.,J Allergy Clin Immunol(1999)103(2Pt 1):206-14)。
统计分析
根据Grubbs检验排除了显著异常值。使用单向方差分析来分析急性过敏性皮肤反应，然后对预选组进行Bonferroni多重比较检验。使用Kruskal-Wallis检验分析过敏性休克症状的非参数数据，然后对预选组进行Dunn多重比较检验。使用GraphPad Prism软件(7.03版；GraphPad Software,San Diego,CA,USA)进行统计分析，当P<0.05时，结果被认为是统计学上显著的。
结果
在OVA致敏之前用生牛乳处理的小鼠中，与用商店乳处理的小鼠相比，急性过敏性皮肤反应和过敏性休克评分降低。在这两种情况下，所述降低是统计学上显著不同的，p值低于0.005。
与商店乳处理的小鼠相比，向商店乳添加LF显著降低了急性过敏性皮肤反应(p<0.01)。与商店乳处理的小鼠相比，向商店乳添加LF也显著降低了过敏性休克评分(p<0.01)。
Figure BDA0003688493710000201
这些发现表明，非变性乳铁蛋白能够抑制OVA诱导的变态反应症状。
实施例3–包含非变性乳铁蛋白的婴儿配方物
提供用于制备婴儿配方物的成分的混合物，每100ml(66kcal)婴儿配方物包含1.5g蛋白质(奶牛的乳源蛋白质，乳清蛋白和酪蛋白的重量比为6:4)、7g可消化的碳水化合物(主要是乳糖)、3.4g脂质(其中植物脂肪(棕榈油、低芥酸菜籽油、葵花油、椰子油、高油酸葵花油、大豆卵磷脂)和鱼油和微生物油作为LC-PUFA的来源)、0.8g非消化性寡糖(反式低聚半乳糖和长链低聚果糖)。矿物质、维生素微量元素和其他微量营养素以本领域已知的形式存在并且符合婴儿配方物的指令。
将该混合物加热至72℃持续30秒，随后喷雾干燥以产生喷雾干燥的婴儿配方物粉末。将该婴儿配方物粉末与非变性乳铁蛋白混合，以在复原后提供0.05g非变性乳铁蛋白/100ml婴儿配方物。
婴儿配方物是以粉末形式提供，并附有用水复原的说明书。将约13.2g粉末复原为100ml即饮婴儿配方物。

Claims (15)

1.一种用于预防或治疗婴儿或幼儿的变态反应、变应性鼻炎、哮喘、荨麻疹、特应性湿疹、变应性结膜炎、特应性皮炎或特应性疾病的含有非变性乳铁蛋白的营养组合物，所述营养组合物选自婴儿配方物、后续配方物和成长乳，所述营养组合物包含0.03-14重量％非变性乳铁蛋白，按总蛋白质的重量计算。
2.根据权利要求1使用的营养组合物，其中所述组合物含有0.06-11重量％，优选0.09-8重量％，更优选0.12-6重量％的非变性乳铁蛋白，按总蛋白质的重量计算。
3.根据权利要求1或2使用的营养组合物，其中所述组合物中总乳铁蛋白的至少70重量％、优选至少80重量％、最优选至少90重量％是非变性乳铁蛋白。
4.根据前述权利要求中任一项使用的营养组合物，其中所述组合物是粉末。
5.根据权利要求4使用的营养组合物，其中所述粉末是用水性液体复原以制备液体配方物，并且其中所述液体配方物随后被口服给予婴儿或幼儿。
6.根据权利要求5使用的营养组合物，其中所述复原的液体配方物包含0.005至2g/L、优选0.01至1.6g/L、更优选0.015至1.2g/L、最优选0.02至0.8g/L的非变性乳铁蛋白。
7.根据前述权利要求中任一项使用的营养组合物，其中所述非变性乳铁蛋白是分离自非人动物的乳或由遗传修饰生物产生，其中所述非变性乳铁蛋白是非变性牛、山羊或羊乳铁蛋白。
8.根据前述权利要求中任一项使用的营养组合物，其中所述组合物是用于治疗变应原致敏的婴儿或幼儿。
9.根据前述权利要求中任一项使用的营养组合物，其中所述组合物是用于预防或治疗IgE介导的变态反应。
10.根据前述权利要求中任一项使用的营养组合物，其中所述组合物是用于预防或治疗对源自食物，优选非乳制品的变应原的过敏反应。
11.根据前述权利要求中任一项使用的营养组合物，其中所述组合物是用于预防或治疗对源自花生、树坚果、贝壳类动物、小麦、大豆、卵、芝麻、花粉、霉菌或尘螨的变应原的过敏反应。
12.根据前述权利要求中任一项使用的营养组合物，其中所述组合物未被发酵。
13.根据前述权利要求中任一项使用的营养组合物，其中所述营养组合物包含5-20热量％的蛋白质，包括乳铁蛋白；30-60热量％的脂质；和25-75热量％的可消化的碳水化合物。
14.根据前述权利要求中任一项使用的营养组合物，其中所述营养组合物是通过包含以下步骤的方法制备：
a.提供蛋白质、脂质和可消化的碳水化合物的混合物；
b.将所述混合物加热至至少72℃以获得加热的混合物；
c.将所述加热的混合物喷雾干燥以获得粉末状组合物；然后
d.将非变性乳铁蛋白与粉末状组合物干混以获得营养组合物。
15.一种选自婴儿配方物、后续配方物和成长乳的营养组合物，所述营养组合物包含
·30-60热量％的脂质，
·5-20热量％的蛋白质，和
·25-75热量％的可消化的碳水化合物；
其中所述蛋白质包含(i)按总蛋白质得重量计算的0.03-14重量％的非变性乳铁蛋白和(ii)一种或多种选自花生蛋白质、树坚果蛋白质、贝壳类动物蛋白质、谷蛋白、大豆蛋白质、卵蛋白质或芝麻蛋白质的蛋白质变应原。
CN202080085794.XA 2019-12-11 2020-12-11 用于提高免疫适宜的营养组合物 Pending CN114867368A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP19215272 2019-12-11
EP19215272.6 2019-12-11
PCT/EP2020/085752 WO2021116403A1 (en) 2019-12-11 2020-12-11 Nutritional composition for improving immune fitness

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN114867368A true CN114867368A (zh) 2022-08-05

Family

ID=68886855

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202080085794.XA Pending CN114867368A (zh) 2019-12-11 2020-12-11 用于提高免疫适宜的营养组合物

Country Status (4)

Country Link
US (1) US20230000975A1 (zh)
EP (1) EP4072322A1 (zh)
CN (1) CN114867368A (zh)
WO (1) WO2021116403A1 (zh)

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1262625A (zh) * 1997-04-10 2000-08-09 阿吉尼克斯股份有限公司 乳铁蛋白在治疗过敏原诱发疾病中的应用
US20040009896A1 (en) * 2002-05-24 2004-01-15 Peter Glynn Oral lactoferrin in the treatment of respiratory disorders
JP2005068060A (ja) * 2003-08-22 2005-03-17 Nrl Pharma Inc ラクトフェリンを含有する医薬組成物ならびに加工食品の製造法
US20070259007A1 (en) * 1999-10-19 2007-11-08 Kruzel Marian L Lactoferrin: an adjuvant for vaccines
WO2012077076A1 (en) * 2010-12-08 2012-06-14 Holt Patrick G Treating or preventing sensitivity to milk allergens
CN103209600A (zh) * 2010-11-15 2013-07-17 雀巢产品技术援助有限公司 含益生菌的适用于不同年龄的营养配方系列
EP2653040A1 (en) * 2012-04-19 2013-10-23 Dicofarm Spa Food based on donkey fortified milk for preterm infants and/or term infants with allergy or intollerance to cow's milk proteins and method of preparation thereof
US20150246100A1 (en) * 2012-10-03 2015-09-03 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Modulation of Immune Function by Dietary Bovine Lactoferrin

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5601860A (en) 1990-11-30 1997-02-11 American Home Products Corporation Corandomized fat compositions for infant formulas
JP2761294B2 (ja) 1993-05-13 1998-06-04 ロデルス−クロクラーン エステル交換トリグリセリドブレンド由来のヒト母乳脂肪代用品
US20120171231A1 (en) 2010-12-29 2012-07-05 Anja Wittke Use of nutritional compositions including lactoferrin in stimulating immune cells

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1262625A (zh) * 1997-04-10 2000-08-09 阿吉尼克斯股份有限公司 乳铁蛋白在治疗过敏原诱发疾病中的应用
US20030190303A1 (en) * 1997-04-10 2003-10-09 Ian Kimber Lactoferrin as regulator of allergen-induced tumor necrosis factor-alpha production and therapeutic applications
US20070259007A1 (en) * 1999-10-19 2007-11-08 Kruzel Marian L Lactoferrin: an adjuvant for vaccines
US20040009896A1 (en) * 2002-05-24 2004-01-15 Peter Glynn Oral lactoferrin in the treatment of respiratory disorders
JP2005068060A (ja) * 2003-08-22 2005-03-17 Nrl Pharma Inc ラクトフェリンを含有する医薬組成物ならびに加工食品の製造法
CN103209600A (zh) * 2010-11-15 2013-07-17 雀巢产品技术援助有限公司 含益生菌的适用于不同年龄的营养配方系列
WO2012077076A1 (en) * 2010-12-08 2012-06-14 Holt Patrick G Treating or preventing sensitivity to milk allergens
EP2653040A1 (en) * 2012-04-19 2013-10-23 Dicofarm Spa Food based on donkey fortified milk for preterm infants and/or term infants with allergy or intollerance to cow's milk proteins and method of preparation thereof
US20150246100A1 (en) * 2012-10-03 2015-09-03 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Modulation of Immune Function by Dietary Bovine Lactoferrin

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MARIAN L.KRUZEL ET AL: "Lactoferrin decreases pollen antigen-induced allergic airway inflammation in a murine model of asthma", IMMUNOLOGY, vol. 119, no. 2, pages 159 - 166, XP055691228, DOI: 10.1111/j.1365-2567.2006.02417.x *
张浩;胡志和;: "乳铁蛋白对卵清白蛋白过敏小鼠外周血中Th1/Th2细胞平衡的影响", 食品科学, no. 21, pages 315 - 320 *
房瑞平;高红艳;王晓丽;杨晓萍;李莉;: "小鼠鼻腔滴入重组人乳铁蛋白对变应性鼻炎的作用及其机制", 医学研究杂志, no. 03, pages 163 - 168 *
程德勇;孙建华;: "乳铁蛋白对机体免疫功能的影响", 临床儿科杂志, no. 02, pages 88 - 90 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20230000975A1 (en) 2023-01-05
WO2021116403A1 (en) 2021-06-17
EP4072322A1 (en) 2022-10-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8691213B2 (en) Protein free formula
RU2529160C2 (ru) Синергетическая смесь бета-галактоолигосахаридов с бета-1,3 и бета-1,4/1,6 связями
RU2426549C2 (ru) Детское питание, стимулирующее иммунитет
RU2489888C2 (ru) Предотвращение аллергии при отлучении ребенка от груди
Yang et al. Role of the dietary components in food allergy: A comprehensive review
Lozano-Ojalvo et al. Immunomodulating peptides for food allergy prevention and treatment
US20030003133A1 (en) Oral delivery of allergens in milk
US20120142580A1 (en) Opioid receptors stimulating compounds (thymoquinone, nigella sativa) and food allergy
CN116261398A (zh) 包含人乳低聚糖的营养组合物
CN114867368A (zh) 用于提高免疫适宜的营养组合物
JPH09194393A (ja) 免疫寛容を誘導する方法、免疫寛容誘導食品キットおよび免疫寛容誘導剤キット
EP3897608B1 (en) Dietary butyrate for treating or preventing an allergic disorder
RU2441399C2 (ru) Свободное от белка детское питание
Vonk et al. Dietary Interventions in Infancy
KR102661055B1 (ko) 어린 포유류에서 경구 관용의 유도 및 유지에 사용하기 위한 관용원성 펩티드 및 tfg-β의 조합물
EP4333649A1 (en) Galactooligosaccharides for improving immune response
Hughes Diet and the maturation of the immune system
KR20180016382A (ko) 어린 포유류에서 경구 관용의 유도 및 유지에 사용하기 위한 관용원성 펩티드 및 tfg-β의 조합물
CN103228159A (zh) 用于编程免疫应答的脂肪组合物

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination