CN105085526A - 一种改进的西地那非制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种改进的西地那非制备方法，其特征在于西地那非是由式IV化合物在碱性水溶液条件下环化反应制备，其中式IV化合物是由式I化合物与氯甲酸酯形成活性混酐（II），其不经分离纯化直接与化合物III反应制备得到。该方法制备西地那非收率及纯度高，成本低，易于工业化生产。

Description

一种改进的西地那非制备方法

技术领域

本发明涉及治疗男性ED原料药西地那非的制备方法，特别涉及采用氯甲酸酯制备中间体IV，然后在碱性水溶液中环合制备西地那非的方法。

背景技术

西地那非，商品名：viagra，化学名称：1-[4-乙氧基-3-[5-（6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶）]苯磺酰]-4-甲基哌嗪，化学结构式如（I）所示。最初该化合物作为抗肺动脉高压药物研发（EP-A-0463756），但在后续的研究中发现，西地那非临床上有很好的治疗男性勃起功能障碍(ED)作用（WO-A-94/28902，CN1124926），其作用机理在于西地那非高度选择性抑制磷酸二酯酶5型（PDE5），提高环高苷酸（cGMP）水平，提高阴茎释放的NO作用，使海绵体平滑肌松弛，增加阴茎血流量而勃起。

根据对期刊文献和西地那非合成相关专利的检索，目前西地那非合成路线主要归纳总结如下：

参考化合物专利US5250534;沈阳药科大学学报，2002,19（3），173-175等报道归纳路线1：

该路线为化合物专利(US5250534)报道路线，反应步骤长，采用吡唑环中间体先关环成嘧啶环，然后再引入磺酰胺基，其中采用NaOH/H₂O₂条件关环制备嘧啶酮环时易产生杂质，且最后两步用到高毒试剂氯磺酸，不利于西地那非终产品的质量控制，不利于环境保护，不利于工业化稳定生产。

参考专利EP1002798A1;中国药物化学杂志，2002,1（5）,289-291等报道归纳路线2：

该路线步骤长，相比路线1不同之处在于吡唑环先引入磺酰胺基团，然后再关环成嘧啶环，虽避免了最后两步采用高毒试剂氯磺酸，但最后一步关环采用高沸点溶剂1,3-丁二醇作为溶剂，产品溶剂残留较难达到质量标准要求。

参考专利US673719B1;Org.Process.Res.Dev.2000,4,17-22;GreenChem.,2004,6,43-48等报道归纳路线3：

该路线为原创公司（美国辉瑞制药）改进的工艺路线，该路线采用汇聚式合成路线，先分别制备化合物I及化合物III，然后化合物I、III在羰基二咪唑（CDI）催化下制备化合物IV，制备的化合物IV中间体在叔丁醇/叔丁醇钾条件下关环成嘧啶环制备西地那非。该路线较前两条合成路线，采用汇聚式合成路线，收率更高，更为经济，且避免了最后两步采用高毒试剂氯磺酸及高沸点溶剂，终产品质量更易于控制。

但本发明人在重复路线3条件时发现，在化合物I和III在CDI催化下酰化胺化生成中间体IV时，反应时间长达2-3天，且反应副产物“咪唑”的紫外吸收弱，检测困难，后处理不易除尽，导致终产物西地那非中含有咪唑杂质，严重影响了原料药质量；且羰基二咪唑（CDI）较为昂贵，成本较高。

同时，本发明人在重复关环实验时发现，t-BuOK/t-BuOH条件对反应溶剂叔丁醇的水分含量要求极高，水分含量会直接影响反应转化率和收率，且叔丁醇钾较为昂贵，致使成本偏高。发明专利CN9711326.5对式IV化合物的关环条件做了进一步筛选，但并未能达到降低成本的目的；中国药物化学杂质，2002,12（5），289-291采用对四丁基溴化铵/NaOH/1,3-丁二醇条件关环，成本较本t-BuOK/t-BuOH条件似乎更有优势，但本发明人参考该条件重复实验时发现该关环条件需耗用大量的相转移催化剂四丁基溴化铵，且采用高沸点溶剂1,3-丁二醇，反应体系粘稠，搅拌较为困难，终产品中残留溶剂控制困难，不适宜工业化放大应用。

发明内容

比较上述3条合成路线，最具优势的为汇聚式路线3，但路线3中中间体IV的制备以及关环步骤是导致该路线成本高，反应条件苛刻，终产品质量控制困难，不利于工业化生产的主要缺陷。针对现有技术中存在的不足，本发明的目的在于提供一种改进的西地那非的制备方法，解决上述技术路线中存在的成本高，反应条件苛刻，不利于工业化生产的问题。

本发明提供一种改进的西地那非制备方法，其特征是包括如下的步骤：

（1）式I化合物在适当的溶剂条件，及缚酸剂存在下首先与氯甲酸酯作用形成活性混酐II，然后活性混酐II再与化合物III反应形成化合物IV，反应式如下：

（2）化合物IV在碱性水溶液之中，关环生成嘧啶环制备得到西地那非，反应式如下：

第一步活性混酐化合物II的制备是由I式化合物在非质子溶剂中，缚酸剂存在下与氯甲酸酯在0-40℃下合成。其中非质子性溶剂可选择：二氯甲烷，丙酮，四氢呋喃，乙腈，DMF,DMSO中的一种或多种按任意比例混合溶剂；根据对该反应机理的理解，化合物I和氯甲酸酯反应时生成一分子的活性混酐II同时会生成一分子的HCl，固该反应需有缚酸剂存在下进行，其中缚酸剂可选择为与反应溶剂混溶的有机碱：三乙胺，二异丙基乙基胺（DIPEA）,DBU,吡啶等有机碱中的一种或多种按任意比例混合；用量可选择为1-5当量（相对于化合物I），优选1.5-2当量；氯甲酸酯可选择：氯甲酸甲酯，氯甲酸乙酯，氯甲酸异丙酯，氯甲酸丁酯之中的一种或多种按任意比例混合。

化合物IV的制备是由上述制备的活性混酐II不经分离纯化直接和III式化合物原位反应制备。

第二步西地那非的制备是由化合物IV在碱性水溶液之中加热反应实现关环合成得到，其中提供碱性环境为水溶性的碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐，如氢氧化钠或氢氧化钾；其中碱的用量可选择1-8当量。本发明人在实验摸索中发现随着碱量的增加，达到完全转化的反应时间缩短，并且收率及纯度都得到提高；同时本发明人还发现随着反应温度的升高，转化率和收率也随之提高，反应温度可选择范围为80-100℃，优选85-90℃反应。

本发明的优势：本发明提供了一种克服现有技术缺陷，原料成本低，反应条件温和，易于工业化稳定生产的改进的西地那非制备方法。与现有的西地那非制备方法相比，本发明有如下几点优势。

1、本发明中的关键中间体IV化合物的合成采用廉价易得的氯甲酸酯先与化合物I制备活性混酐II，活性混酐II不经分离纯化直接和化合物III反应得到，革除了文献中相对昂贵的CDI（羰基二咪唑），使成本降低、收率及产物纯度提高、反应耗时由文献的2-3天缩短为2-3小时、且反应条件温和，大幅度提高了劳动生产率和设备利用率，操作简便易于工业放大生产。

2、关环反应采用水作为溶剂，氢氧化钠或氢氧化钾或碱金属碳酸盐作碱，收率高，产品纯度高，成本低，操作简便，更具工业实用性。

具体实施例

以下的实施例仅对本发明做进一步的说明，而不限制本发明。为了对实施例进行说明引入了以下合成路线4，此路线并不限制本发明的范围。

实施例1化合物IV的合成

在干燥的5000ml三口瓶中加入化合物I200g，然后加入二氯甲烷3000ml，室温20～25℃下，依次滴加入氯甲酸乙酯68.5ml（1.2eq）和三乙胺125ml，滴毕维持反应30min，然后滴加入化合物III110g的二氯甲烷溶液1000ml，滴毕20-25℃反应2～3h（TLC检测反应完毕），20-25℃用稀盐酸溶液（1:1）100～150ml调节反应液PH至5～6，析出白色固体，20-25℃析晶1h，抽滤，滤饼用二氯甲烷200ml×2洗涤，于45～50℃减压干燥6小时（≥0.09Mpa），得化合物IV240～270g，收率85～90%。Mp：206-208℃；1HNMR(CDCl3)：δ0.96（3H,t），1.58（3H,t），1.66（2H,m），2.27（3H,s），3.05（4H,sbr），4.05（3H,s）4.40（2H,q）,5.61(1H,sbr)，7.61（1H,d），7.65（1H,sbr），7.90（1H,dd），8.62（1H,d），9.25（1H,sbr）。

实施例2-14

按照实施例1所述的方法，改变非质子性溶剂，氯甲酸酯种类，氯甲酸酯用量，以及缚酸剂种类及用量，反应后处理后化合物IV的收率和纯度总结如表1；.

表1：改变反应条件，反应后处理后化合物IV的收率及纯度表。

实施例15西地那非的合成

室温下于干燥的三口瓶中加入氢氧化钠6.5g（0.163mol），然后加入水50ml，搅拌溶清，然后加入化合物IV20g（0.04mol），加热反应液至85-90℃，反应液溶清，保持85-90℃反应5-7h至化合物IV反应完全，冷却反应液至室温，用1:1盐酸调剂PH至中性，用乙酸乙酯100ml萃取5-6次至水层无西地那非，合并有机层，用饱和食盐水200ml洗涤1次，无水硫酸镁干燥，减压浓缩蒸干反应液得到西地那非，收率86-92%，纯度：98-99%。Mp：189-190℃；1HNMR(DMSO-d ₆)：δ0.94（3H,t），1.32（3H,t），1.71（2H,m），2.29（3H,s），2.58-2.76（10H,m），4.14（3H,s），4.17-4.22（2H,q），7.36（1H,d），7.82-7.96（2H,m），12.22（1H,sbr）。

实施例16-21

按照实施例15所述的方法，改变碱的种类及碱的用量，反应后处理后西地那非的收率和纯度总结如下表2；

表2：改变碱的种类及用量后处理后西地那非收率及纯度表

Claims (10)

1.本发明涉及一种改进的西地那非制备方法，其特征是该方法包括如下步骤：

（1）式I化合物在合适的溶剂及温度条件下，并在缚酸剂存在下与氯甲酸酯形成活性混酐II，其不经分离纯化而直接与化合物III反应形成化合物IV，反应式如下：

（2）化合物IV在碱性水溶液之中，加热至合适温度关环反应生成嘧啶环制备得到目标物—西地那非，反应式如下。

2.如权利要求1所述，其特征在于步骤（1）所采用合适的溶剂为非质子性溶剂，可选择二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、乙腈、DMF、DMSO中的一种或多种按任意比例混合溶剂，优选二氯甲烷。

3.如权利要求1所述，其特征在于步骤（1）所采用的氯甲酸酯可选择为氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸丁酯之中的一种或多种按任意比例的混合。

4.如权利要求1所述，其特征在于步骤（1）所述采用的缚酸剂可选择为三乙胺、二异丙基乙基胺（DIPEA）、DBU、吡啶等有机碱中的一种或多种按任意比例混合；缚酸剂用量为1-5当量（相对于式I化合物），优选1.5-2当量。

5.如权利要求1所述，其特征还在于式I化合物:化合物III:氯甲酸酯投料比例摩尔为1:1:1~1:1:2。

6.如权利要求1所述，其特征还在于步骤（1）反应温度为0-40℃，优选20-25℃。

7.如权利要求1所述，其特征在于步骤（2）关环反应溶剂为水。

8.如权利要求1所述，其特征在于步骤（2）碱性条件由碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐提供，优选氢氧化钠、氢氧化钾之中的一种或两种按任意比例混合。

9.如权利要求8所述，其特征还在于碱用量可选择为1-8当量（相对于化合物IV）,优选4-5当量。

10.如权利要求1所述，其特征还在于步骤（2）关环反应所选择温度为80-100℃，优选85-90℃。