CN105055346A - 一种治疗高血压的药物乌拉地尔组合物冻干粉针剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种治疗高血压的药物乌拉地尔组合物冻干粉针剂，属于医药技术领域。该组合物包括乌拉地尔和赋形剂。所述的乌拉地尔为新晶型化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，是一种不同于现有技术报道的乌拉地尔，经试验发现，该新晶型化合物较现有技术稳定性好，杂质I含量极低，总杂含量也控制在较低的范围内，并且随着贮存时间的延长其含量变化较小。其在水中的溶解性、流动性较现有技术得到明显的改善，利用该新晶型化合物制得的冻干粉针剂，稳定性好，与溶剂配伍后稳定性好，不溶性微粒含量极低，非常适于临床应用。

Description

一种治疗高血压的药物乌拉地尔组合物冻干粉针剂

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗高血压的药物乌拉地尔组合物冻干粉针剂。

背景技术

高血压是一种常见病，多发病。随着人们生活水平的提高，高血压患者日益增多，特别是高血压危象、重症高血压患者人数在不断增长，而临床上用于这类病症既安全又有效的注射用药物却很少。高血压影响工作和生活，高血压又是冠心病、脑血管病最重要的危险因素。心肌梗塞病人中50％是高血压患者，脑卒中病人76％的人有高血压病史。因此高血压的危险性在于突然死亡或致残。高血压患者要学会生活调养和早期治疗，以控制病情的发展。

乌拉地尔，其化学名为6-{3-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基}-1,3-二甲基脲嘧啶，为α-肾上腺素能受体阻滞剂。乌拉地尔作为一种新型的抗高血压药物，自20世纪70年代进人临床以来以其显著的降血压效果和独特的降血压机制日益获得医生及患者的认可和信任，且其对血糖、血脂、尿酸及肝功、血尿素氮及肌酐等无明显影响，对心率无明显影响，对伴有肾功能不全、冠心病、糖尿病、痛风者均可服用，还具有增加高密度脂蛋白、减少胆固醇、逆转左室肥厚、减轻胰岛素抵抗等作用，是一种降压迅速，效果可靠，较安全和有前途的降血压药。

由于盐酸乌拉地尔易溶于水，不溶于某些有机溶剂（如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、丙酮等）；乌拉地尔易溶于某些有机溶剂（如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、丙酮等），不溶于水。因此，在药理方面，盐酸乌拉地尔水溶性比乌拉地尔强，更易于被人体吸收，明显地增加了乌拉地尔的药效，且制剂的制备更加方便。

现有技术中常将乌拉地尔制成盐酸盐来提高其水溶性，既方便了制剂的制备又提高了其药效。然而，由于盐酸乌拉地尔在水中易溶而在有机溶剂（如乙醇）中微溶，故盐酸乌拉地尔不容易通过重结晶等一般的提纯工艺予以精制，其精制后的盐酸乌拉地尔质量不能达到中国国家药品标准WS-(X-116)-2003Z要求，特别是其中的澄清度>2号标准浊度液，质量不能满足注射用药的纯度要求，因此，乌拉地尔的纯化尤为重要。

现有技术的乌拉地尔存在稳定性差，特殊环境下（如高温、光照）下易分解变质、不易储存等缺点，这些都很大程度的限制了该药物的广泛应用。同时经过大量试验研究发现现有技术中的乌拉地尔中存在一定量的氧化降解产物I，作为杂质，它显示出对患者具有毒性或在其他方面有害的危险，严重影响了药物的质量，增加了患者用药风险。现有技术都是通过改变制剂的辅料和制备方法来解决其水溶性及稳定性等问题，必须依赖特定的处方及工艺来达到其稳定效果，使制剂的制备及辅料的选择带来一定的局限性。

本发明人从乌拉地尔固体化学物质存在状态研究入手，经过大量的试验制备出了一种新的乌拉地尔晶体化合物。本发明所提供的乌拉地尔晶型化合物较现有技术相比稳定性好，杂质I含量极低，总杂含量也控制在较低的范围内，并且随着贮存时间的延长其含量变化较小。令人惊喜的是，本发明提供的乌拉地尔晶体化合物在水中的溶解性、流动性较现有技术相比得到明显的改善，利用该新晶型化合物制得的冻干粉针剂，稳定性好，与溶剂配伍后稳定性好，不溶性微粒含量极低，非常适于临床应用。

发明内容

本发明的发明目的在于提供一种治疗高血压的药物乌拉地尔组合物冻干粉针剂。

为了完成本发明的目的，采用的技术方案为：

一种治疗高血压的药物乌拉地尔组合物冻干粉针剂，包括乌拉地尔和赋形剂，所述的乌拉地尔为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

作为优选，以重量份计，所述组合物由3重量份的乌拉地尔、1.5-3重量份的赋形剂组成。

作为优选，以重量份计，所述组合物由3重量份的乌拉地尔、2.25重量份的的赋形剂组成。

作为优选，所述的组合物冻干粉针剂的制备方法包括以下步骤：

取本发明乌拉地尔化合物，用注射用水搅拌溶解，加入处方量的赋形剂，调节pH值，然后搅拌至pH不变后，补加注射用水至溶液体积为乌拉地尔重量的150倍，然后用活性炭粗滤，依次经1.0μm，0.45μm，0.22μm的微孔滤膜除菌过滤，滤进无菌室，测定pH及含量合格后，灌装，压半塞，放入已降温至-35℃的冻干箱中，冷冻干燥，压塞出箱，轧盖。

作为优选，所述赋形剂为低分子右旋糖苷。

作为优选，所述的冷冻干燥为：先在-35℃预冻4小时，然后在-30℃条件下减压真空干燥15小时，最后在30℃高温干燥6小时。

作为优选，所述调节pH为5.0-6.5。

本发明组合物中的乌拉地尔晶体的制备方法包括以下步骤：

（1）将丙酮、乙醇、N,N—二甲基甲酰胺配制成混合溶剂，丙酮、乙醇、N,N—二甲基甲酰胺的体积比为2:4:1；

（2）取乌拉地尔原料药，溶于步骤（1）的体积为乌拉地尔重量的6倍的丙酮、乙醇、N,N—二甲基甲酰胺的混合溶剂中，升温至35℃，搅拌至全部溶解，得乌拉地尔溶液；

（3）在搅拌速度560r/min的条件下，将步骤（2）的乌拉地尔溶液加入到体积为乌拉地尔重量的5倍的丙酮中，混合，形成混悬液，以10℃/min的速度降温至-10℃；

（4）进行抽滤，洗涤滤饼，然后将滤饼真空干燥，得到结晶性粉末，即为所述的乌拉地尔化合物。

下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明：

本发明通过对结晶条件的精细控制，制备出了一种与现有技术不同的乌拉地尔新晶型，该乌拉地尔晶体的X-射线粉末衍射图与现有技术不同。同时由于该晶型的特有性质，经试验发现，该新晶型化合物较现有技术相比稳定性好，杂质I含量极低，总杂含量也控制在较低的范围内，并且随着贮存时间的延长其含量变化较小。令人惊喜的是，本发明提供的乌拉地尔晶体化合物在水中的溶解性、流动性较现有技术相比得到明显的改善，利用该新晶型化合物制得的冻干粉针剂，稳定性好，与溶剂配伍后稳定性好，不溶性微粒含量极低，非常适于临床应用。

附图说明

图1为本发明实施例1制备的乌拉地尔晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。

实施例1：乌拉地尔晶体的制备

（1）将丙酮、乙醇、N,N—二甲基甲酰胺配制成混合溶剂，丙酮、乙醇、N,N—二甲基甲酰胺的体积比为2:4:1；

（2）取乌拉地尔原料药，溶于步骤（1）的体积为乌拉地尔重量的6倍的丙酮、乙醇、N,N—二甲基甲酰胺的混合溶剂中，升温至35℃，搅拌至全部溶解，得乌拉地尔溶液；

（3）在搅拌速度560r/min的条件下，将步骤（2）的乌拉地尔溶液加入到体积为乌拉地尔重量的5倍的丙酮中，混合，形成混悬液，以10℃/min的速度降温至-10℃；

（4）进行抽滤，洗涤滤饼，然后将滤饼真空干燥，得到结晶性粉末，即为所述的乌拉地尔化合物。

制备得到的乌拉地尔晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

实施例2：乌拉地尔冻干粉针剂的制备

处方：3重量份的实施例1制得的乌拉地尔晶型化合物和1.5重量份的低分子右旋糖苷。

制备方法：

取本发明乌拉地尔化合物，用注射用水搅拌溶解，加入处方量的低分子右旋糖苷，调节pH值为5.0-6.5，然后搅拌至pH不变后，补加注射用水至溶液体积为乌拉地尔重量的150倍，然后用活性炭粗滤，依次经1.0μm，0.45μm，0.22μm的微孔滤膜除菌过滤，滤进无菌室，测定pH及含量合格后，灌装，压半塞，放入已降温至-40℃的冻干箱中，冷冻干燥,压塞出箱，轧盖。

所述的冷冻干燥为：

先在-35℃预冻4小时，然后在-30℃条件下减压真空干燥15小时，最后在30℃高温干燥6小时。

实施例3：乌拉地尔冻干粉针剂的制备

处方：3重量份的实施例1制得的乌拉地尔晶型化合物和2.25重量份的低分子右旋糖苷。

制备方法：

取本发明乌拉地尔化合物，用注射用水搅拌溶解，加入处方量的低分子右旋糖苷，调节pH值为5.0-6.5，然后搅拌至pH不变后，补加注射用水至溶液体积为乌拉地尔重量的150倍，然后用活性炭粗滤，依次经1.0μm，0.45μm，0.22μm的微孔滤膜除菌过滤，滤进无菌室，测定pH及含量合格后，灌装，压半塞，放入已降温至-40℃的冻干箱中，冷冻干燥,压塞出箱，轧盖。

所述的冷冻干燥为：

先在-35℃预冻4小时，然后在-30℃条件下减压真空干燥15小时，最后在30℃高温干燥6小时。

实施例4：乌拉地尔冻干粉针剂的制备

处方：3重量份的实施例1制得的乌拉地尔晶型化合物和3重量份的低分子右旋糖苷。

制备方法：

取本发明乌拉地尔化合物，用注射用水搅拌溶解，加入处方量的低分子右旋糖苷，调节pH值为5.0-6.5，然后搅拌至pH不变后，补加注射用水至溶液体积为乌拉地尔重量的150倍，然后用活性炭粗滤，依次经1.0μm，0.45μm，0.22μm的微孔滤膜除菌过滤，滤进无菌室，测定pH及含量合格后，灌装，压半塞，放入已降温至-40℃的冻干箱中，冷冻干燥,压塞出箱，轧盖。

所述的冷冻干燥为：

先在-35℃预冻4小时，然后在-30℃条件下减压真空干燥15小时，最后在30℃高温干燥6小时。

试验例1：溶解性试验

将以下乌拉地尔的溶解度进行检测

对比例1：市售乌拉地尔（华裕（无锡）制药有限公司）；

对比例2：按照专利CN102295607B的实施例1制备；

对比例3：按照专利CN102267951B的实施例1制备；

测定在20℃条件下100g水的饱和溶液中乌拉地尔的质量；实验结果如表1所示。

表1溶解度对比试验结果

由表1可以看出，本发明乌拉地尔的水溶性大大提高，给制剂制备带来了方便。

试验例2：流动性试验

方法：按照本发明实施例1的方法制备乌拉地尔晶型化合物三批样品，分别取样，采用固定漏斗法，将漏斗置于坐标纸上的适宜高度，使乌拉地尔从漏斗口自由流下，直到形成的圆锥体顶部与漏斗口接触，测出乌拉地尔堆积层的斜边与水平线的夹角（休止角θ）。结果见表2所示：

表2乌拉地尔的流动性试验结果

试验例3：加速试验

将本发明实施例1及对比例样品在40℃、相对湿度75%的条件下加速试验6个月，试验结果见表3。

表3加速试验结果

由表3可以看出，实施例1所含总杂、单杂及杂质I的量明显低于对比例，且经加速试验后无显著变化，而对比例所含总杂、单杂及杂质I的量不仅高，而且经加速试验后变化显著。

Claims (8)

1.一种治疗高血压的药物乌拉地尔组合物冻干粉针剂，其特征在于：所述的组合物由乌拉地尔和赋形剂组成，所述的乌拉地尔为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

2.根据权利要求1所述的治疗高血压的药物乌拉地尔组合物冻干粉针剂，其特征在于：所述的组合物由3重量份的乌拉地尔、1.5-3重量份的赋形剂组成。

3.根据权利要求2所述的治疗高血压的药物乌拉地尔组合物冻干粉针剂，其特征在于：所述的组合物由3重量份的乌拉地尔、2.25重量份的的赋形剂组成。

4.根据权利要求1-3任一项所述的治疗高血压的药物乌拉地尔组合物冻干粉针剂，其特征在于，所述组合物冻干粉针剂的制备方法包括以下步骤：

取本发明乌拉地尔化合物，用注射用水搅拌溶解，加入处方量的赋形剂，调节pH值，然后搅拌至pH不变后，补加注射用水至溶液体积为乌拉地尔重量的150倍，然后用活性炭粗滤，依次经1.0μm，0.45μm，0.22μm的微孔滤膜除菌过滤，滤进无菌室，测定pH及含量合格后，灌装，压半塞，放入已降温至-35℃的冻干箱中，冷冻干燥，压塞出箱，轧盖。

5.根据权利要求4所述的治疗高血压的药物乌拉地尔组合物冻干粉针剂，其特征在于：所述赋形剂为低分子右旋糖苷。

6.根据权利要求4所述的治疗高血压的药物乌拉地尔组合物冻干粉针剂，其特征在于，所述的冷冻干燥为：

先在-35℃预冻4小时，然后在-30℃条件下减压真空干燥15小时，最后在30℃高温干燥6小时。

7.根据权利要求4所述的治疗高血压的药物乌拉地尔组合物冻干粉针剂，其特征在于：所述调节pH为5.0-6.5。

8.根据权利要求1所述的治疗高血压的药物乌拉地尔组合物冻干粉针剂，其特征在于，所述乌拉地尔的晶体的制备方法包括以下步骤：

（1）将丙酮、乙醇、N,N—二甲基甲酰胺配制成混合溶剂，丙酮、乙醇、N,N—二甲基甲酰胺的体积比为2:4:1；

（2）取乌拉地尔原料药，溶于步骤（1）的体积为乌拉地尔重量的6倍的丙酮、乙醇、N,N—二甲基甲酰胺的混合溶剂中，升温至35℃，搅拌至全部溶解，得乌拉地尔溶液；

（3）在搅拌速度560r/min的条件下，将步骤（2）的乌拉地尔溶液加入到体积为乌拉地尔重量的5倍的丙酮中，混合，形成混悬液，以10℃/min的速度降温至-10℃；

（4）进行抽滤，洗涤滤饼，然后将滤饼真空干燥，得到结晶性粉末，即为所述的乌拉地尔化合物。