CN105031656B - 一种聚合物药物载体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种聚合物药物载体及其制备方法，所述聚合物药物载体具有核壳结构，内核为聚乙二醇‑二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺纳米胶束，外壳为聚多巴胺。本发明通过将聚乙二醇‑二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺形成纳米胶束，而后在所述纳米胶束外形成聚多巴胺外壳得到聚合物药物载体。本发明的聚合物药物载体，内核和外壳均由生物可降解聚合物组成，生物相容性好，毒副作用小。聚合物药物载体的粒径小于50nm，具有肿瘤富集作用，具有光热治疗效果，在近红外光照射后，对肿瘤细胞具有杀伤作用。本发明的药物载体可以利用纳米胶束包载药物以及聚多巴胺的化学修饰作用实现多种药物负载，在医药学领域具有很好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于药物载体领域，涉及一种聚合物药物载体及其制备方法。
背景技术
聚合物胶束作为药物载体发展于20世纪90年代，是由两亲性聚合物在水溶液中自发形成的一种自组装结构，亲水性片段在外，疏水性片段聚集，形成纳米胶束，粒径一般为5～50nm，具有载药量高、载药范围广、稳定性好、体内滞留时间长、提高药物稳定性等特点。
聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(PEG-DSPE)是在体内可降解并经美国食品药品管理局(FDA)批准的可用于人体的药物载体材料，具有良好的生物相容性和安全性。但是要使PEG-DSPE聚合物载体多功能化，其需要进一步的修饰，通常涉及复杂的化学反应和繁琐的纯化。此外，即使PEG-DSPE聚合物再修饰，也往往是PEG一端具有活性基团再进行反应，作为药物载体仍然功能单一，在目前一些耐药性疾病的应用方面难以解决实际问题。
因此，在本领域中，期望得到一种能够实现多功能化的小粒径纳米药物载体。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种聚合物药物载体及其制备方法。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
一方面，本发明提供一种聚合物药物载体，所述聚合物药物载体具有核壳结构，内核为聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(PEG-DSPE)纳米胶束，外壳为聚多巴胺。
本发明提供的聚合物药物载体的内核和外壳均由聚合物组成，生物相容性好，毒副作用小，以聚多巴胺包覆在PEG-DSPE形成的纳米胶束上，使PEG-DSPE纳米胶束的表面带有大量活性官能团，为PEG-DSPE纳米胶束的多功能化提供了可修饰位点。另外，聚多巴胺外壳具有光热效应，可以使得该药物载体在包载化学治疗药物时，起到化疗与光热疗法结合的效果，使该药物载体可以实现联合治疗的功能。
在本发明所述的聚合物药物载体中，所述聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺中聚乙二醇链段的重均分子量为1000～15000，例如1000、1200、1400、1500、2000、2300、2500、2800、3000、3500、4000、4500、5000、5200、5400、5800、6000、7000、8000、9000、10000、11000、12000、13000、14000或15000，优选为1500～5500。
在本发明所述的聚合物药物载体中，所述聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺纳米胶束的粒径≤30nm。
在本发明所述的聚合物药物载体中，所述聚多巴胺外壳的厚度为1～15nm，例如1nm、2nm、3nm、4nm、5nm、6nm、7nm、8nm、9nm、10nm、11nm、12nm、13nm、14nm或15nm，优选为3～10nm，进一步优选为4～8nm。
本发明中聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺纳米胶束的粒径≤30nm，加上聚多巴胺壳层的厚度(1～15nm)，总体药物载体颗粒的粒径在50nm以下，该粒径范围的纳米颗粒可以在体循环中稳定存在，并且可以显示出较大的组织穿透力和更强的癌症部位富集作用，使得该药物载体可以实现携带药物在肿瘤部位富集，以达到更强的肿瘤抑制能力。
另一方面，本发明提供了如第一方面所述的聚合物药物载体的制备方法，所述方法包括聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺纳米胶束的形成，以及在纳米胶束外形成聚多巴胺外壳。
在本发明所述聚合物药物载体的制备方法中，所述纳米胶束的形成方法为：将聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺分散在pH值为8.0-9.0的缓冲溶液中，获得纳米胶束溶液；形成聚多巴胺外壳的方法为：向纳米胶束溶液中加入多巴胺盐酸盐，反应4～48小时，在所述纳米胶束外形成聚多巴胺外壳。
在本发明中将聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺分散在pH值为8.0-9.0的缓冲溶液中得到纳米胶束溶液，因此，本发明所述的纳米胶束溶液为纳米胶束的缓冲溶液体系，pH值为8.0-9.0。
本发明利用在pH值为8.0-9.0的纳米胶束的缓冲溶液体系中使多巴胺盐酸盐发生自聚合作用生成聚多巴胺，包覆于PEG-DSPE形成的纳米胶束上，形成内核为PEG-DSPE纳米胶束，外壳为聚多巴胺的纳米药物载体。该制备方法简单、高效。
在本发明所述聚合物药物载体的制备方法中，所述聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺与多巴胺盐酸盐的质量比为1:0.2～1.5，例如1:0.2、1:0.3、1:0.4、1:0.5、1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.9、1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4或1:1.5，优选为1:0.5～0.8。在PEG-DSPE纳米胶束上形成聚多巴胺壳层时，当多巴胺盐酸盐相对于聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺的用量过少或过多(即聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺与多巴胺盐酸盐的质量比超出本发明限定的1:0.2～1.5的范围之外)时，都会导致聚多巴胺的团聚，使得最终得到的药物载体纳米颗粒的分散性较差。
优选地，所述纳米胶束溶液的浓度为2～15mg/mL，例如2mg/mL、3mg/mL、4mg/mL、5mg/mL、6mg/mL、7mg/mL、8mg/mL、9mg/mL、10mg/mL、11mg/mL、12mg/mL、13mg/mL、14mg/mL或15mg/mL。
在本发明所述聚合物药物载体的制备方法中，所述缓冲溶液为tris-HCl缓冲溶液。
在本发明所述聚合物药物载体的制备方法中，所述缓冲溶液的pH值可以为8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9或9.0，优选为8.5。
在本发明中所述将聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(PEG-DSPE)分散在pH值为8.0-9.0的缓冲溶液中，获得纳米胶束溶液的方法可以采取两种方案，第一种是形成纳米胶束后再分散到缓冲溶液中，第二种是直接在缓冲溶液中形成纳米胶束。根据后续应用的不同可以选择合适的方案。具体地，第一种方案可以将PEG-DSPE加入有机溶剂(如甲醇)中，溶解(通过超声或搅拌)，而后除去有机溶剂(通过旋转蒸发或减压蒸馏等)，PEG-DSPE会在烧瓶内形成一层膜，加水分散，再加缓冲溶液调整pH值，或者直接加入pH值为8.0-9.0(优选pH8.5)的缓冲溶液进行分散，得到纳米胶束溶液。在PEG-DSPE纳米胶束实际装载药物时，第一种方案对于不溶于水的药物效果会更好。第二种方案是将PEG-DSPE直接加入到水或者pH值为8.0-9.0(优选pH 8.5)的缓冲溶液中，经过超声和/或搅拌，PEG-DSPE会在水体系中自组装形成胶束，需要注意的是，如果直接用水进行分散，后续仍需要加缓冲溶液调整pH值。在PEG-DSPE纳米胶束实际装载药物时，第二种方案更利于PEG-DSPE包载带正电荷的亲水性药物分子。在本发明中，无论聚合物药物载体是否装载药物，两种方案均可以使将PEG-DSPE形成的纳米胶束的尺寸控制在30nm以下。
在本发明所述聚合物药物载体的制备方法中，所述反应时间为4～48小时，例如4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、10小时、12小时、14小时、15小时、16小时、18小时、20小时、22小时、24小时、26小时、28小时、30小时、33小时、35小时、38小时、40小时、42小时、44小时、46小时或48小时，优选为6～24小时。
优选地，所述反应在有氧气的环境下进行。
优选地，所述反应在搅拌下进行。
作为本发明的优选技术方案，本发明所述聚合物药物载体的制备方法包括以下步骤：
(1)将聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺分散在pH值为8.0-9.0的tris-HCl缓冲溶液中，获得浓度为2～15mg/mL的纳米胶束溶液；
(2)向步骤(1)得到的纳米胶束溶液中加入多巴胺盐酸盐，使得聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺与多巴胺盐酸盐的质量比为1:0.2～1.5，在有氧气的环境下搅拌反应4～48小时，在所述纳米胶束外形成聚多巴胺外壳，得到所述聚合物药物载体。
作为本发明的进一步优选技术方案，所述聚合物药物载体的制备方法包括以下步骤：
(1)将聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺分散在pH值为8.5的tris-HCl缓冲溶液中，获得浓度为2～15mg/mL的纳米胶束溶液；
(2)向步骤(1)得到的纳米胶束溶液中加入多巴胺盐酸盐，使得聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺与多巴胺盐酸盐的质量比为1:0.2～1.5，在有氧气的环境下搅拌反应6～24小时，在所述纳米胶束外形成聚多巴胺外壳，得到所述聚合物药物载体。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明的核壳结构的聚合物药物载体，内核和外壳均由生物可降解的聚合物组成，生物相容性好，毒副作用小。聚多巴胺壳层具有光热效应，可以辅助化疗药物，以提高化疗药物的敏感性，形成的聚合物药物载体的粒径小于50nm，不像其他光热治疗试剂，尺寸往往接近100nm甚至大于100nm，从而导致生物利用率低。尺寸为50纳米或更小的药物载体颗粒，具有明显的肿瘤部位富集作用，在体内会显示出更强的抗癌性能，具有较大的组织穿透力和更强的肿瘤抑制能力。并且，在近红外光照射后，该药物载体对肿瘤细胞具有一定的杀伤作用，说明该药物载体具有光热治疗效果。此外，该核壳结构的聚合物药物载体的制备利用多巴胺在碱性环境下聚合，过程简单，且不需要有机溶剂，而且聚多巴胺与聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺纳米胶束形成强大的粘附力，且厚度可控。聚多巴胺的表面含有大量的儿茶酚和氨基等活性基团，有利于二次反应。此外，本发明的药物载体可以利用内核材料PEG-DSPE纳米胶束能够包载药物和/或聚多巴胺进一步通过化学键连接药物分子或通过静电、π-π共轭吸附药物分子的能力，从而有望实现利用一种药物载体负载多种药物，达到更好的治疗效果，因此，本发明的药物载体在生物医学领域具有一定的应用潜力。
附图说明
图1为实施例1制备的核壳结构聚合物药物载体的透射电镜图。
图2为实施例2制备的核壳结构聚合物药物载体的粒径分布图。
图3为实施例3制备的核壳结构聚合物药物载体在不同功率的808nm激光照射下照射时间与温度的变化曲线图。
图4为利用PBS缓冲溶液、PEG-DSPE纳米胶束和实施例3制备的核壳结构聚合物药物载体对MCF-7细胞培养不同时间的细胞毒性结果图。
图5为利用实施例1和实施例2制备的核壳结构聚合物药物载体以及PEG-DSPE纳米胶束对MCF-7细胞培养不同时间后在近红外光(808nm)照射5min钟后的细胞毒性结果图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
在本实施例中，通过以下方法制备聚合物药物载体，所述方法包括以下步骤：
将100mg PEG2000-DSPE分散到5mL甲醇中，搅拌溶解，用旋转蒸发仪除去有机溶剂形成脂膜。向上述脂膜中加入pH 8.5的tris-HCl缓冲溶液，形成PEG-DSPE纳米胶束溶液，其中，PEG-DSPE纳米胶束的浓度为2mg/mL。
向上述PEG-DSPE纳米胶束溶液中加入20mg多巴胺盐酸盐，反应容器开口搅拌反应24h，获得核壳结构的聚合物药物载体。
实施例2
将100mg PEG2000-DSPE分散在6mL水溶液中，超声搅拌至溶解，加入tris-HCl缓冲溶液，调整pH值至8.5，形成PEG-DSPE纳米胶束溶液，并使得PEG-DSPE纳米胶束的浓度为15mg/mL。
向上述PEG-DSPE纳米胶束溶液中加入150mg多巴胺盐酸盐，反应容器开口与外界空气对流的情况下搅拌反应12h，获得核壳结构的聚合物药物载体。
实施例3
将100mg PEG2000-DSPE分散在10mL浓度为10mmol/L的tris-HCl缓冲溶液中，形成PEG-DSPE纳米胶束溶液，浓度为10mg/mL。
向上述PEG-DSPE纳米胶束溶液中加入10mL溶有150mg多巴胺盐酸盐的tris-HCl缓冲溶液(浓度10mmol/L，pH 8.0)，反应容器开口与外界空气对流的情况下搅拌反应48h，获得核壳结构的聚合物药物载体。
实施例4
将100mg PEG2000-DSPE分散在10mL浓度为20mmol/L的tris-HCl缓冲溶液中，形成PEG-DSPE纳米胶束溶液。
向上述PEG-DSPE纳米胶束溶液中加入10mL溶有80mg多巴胺盐酸盐的水溶液，反应容器开口与外界空气对流的情况下搅拌反应6h，获得核壳结构的聚合物药物载体。
实施例5
将100mg PEG5000-DSPE分散在6mL水溶液中，超声搅拌至溶解，加入tris-HCl缓冲溶液，调整pH值至8.5，tris-HCl缓冲溶液的浓度为10mmol/L，形成PEG-DSPE纳米胶束溶液，并使得PEG-DSPE纳米胶束的浓度为8mg/mL。
向上述PEG-DSPE纳米胶束溶液中加入100mg多巴胺盐酸盐，反应容器开口与外界空气对流的情况下搅拌反应4h，获得核壳结构的聚合物药物载体。
实施例6
将100mg PEG10000-DSPE分散在6mL水溶液中，超声搅拌至溶解，加入tris-HCl缓冲溶液，调整pH值至8.5，tris-HCl缓冲溶液的浓度为10mmol/L，形成PEG-DSPE纳米胶束溶液，并使得PEG-DSPE纳米胶束的浓度为10mg/mL。
向上述PEG-DSPE纳米胶束溶液中加入50mg多巴胺盐酸盐，反应容器开口与外界空气对流的情况下搅拌反应10h，获得核壳结构的聚合物药物载体。
实施例7
将100mg PEG15000-DSPE分散在6mL水溶液中，超声搅拌至溶解，加入tris-HCl缓冲溶液，调整pH值至9.0，tris-HCl缓冲溶液的浓度为10mmol/L，形成PEG-DSPE纳米胶束溶液，并使得PEG-DSPE纳米胶束的浓度为12mg/mL。
向上述PEG-DSPE纳米胶束溶液中加入45mg多巴胺盐酸盐，反应容器开口与外界空气对流的情况下搅拌反应30h，获得核壳结构的聚合物药物载体。
对比例1
本对比例与实施例1相比，不同之处仅在于，PEG-DSPE纳米胶束溶液中加入的多巴胺盐酸盐的质量为18mg(PEG-DSPE与多巴胺盐酸盐的质量比为1:0.18)，除此之外，其他制备条件均与实施例1相同。
对比例2
本对比例与实施例2相比，不同之处仅在于，PEG-DSPE纳米胶束溶液中加入的多巴胺盐酸盐的质量为160mg(PEG-DSPE与多巴胺盐酸盐的质量比为1:1.6)，除此之外，其他制备条件均与实施例2相同。
将上述实施例制备的核壳结构的聚合物药物载体进行动态光散射(ZetasizerNanoZS)、透射电镜(美国FEI,Tecnai G220S-TWIN，200kV)以及光热效应测定评价。
图1是实施例1制备的核壳结构的聚合物药物载体的扫描电镜图，从电镜图上可以看出，纳米颗粒的尺寸在20nm左右，近似球形。
利用激光粒度仪测定实施例2获得的核壳结构的聚合物药物载体的粒径分布，如图2所示，包覆聚多巴胺之前，PEG-DSPE的平均粒径为10nm左右，而包覆聚多巴胺后，纳米颗粒的平均粒径为19nm左右，也进一步证实了核壳结构的形成，包覆聚多巴胺层后颗粒的分散性指数PDI为0.258；而对对比例1和对比例2制备的核壳结构的药物载体进行测试得到其颗粒的分散性指数PDI均大于0.5，因此说明当PEG-DSPE与多巴胺盐酸盐的质量比超出本发明限定的范围时，会导致聚多巴胺的团聚，而使颗粒分散性变差。
此外，对实施例3-7制备的核壳结构的聚合物药物载体也进行了扫描电镜和/或动态光散射表征，得到了与实施例1和实施例2制备的聚合物药物载体相似的结果，例如，实施例3中PEG-DSPE形成的胶束的粒径为10-30nm，包覆聚多巴胺层后的聚合物药物颗粒的尺寸为15-45nm。实施例4中PEG-DSPE形成的胶束的粒径为5-30nm，包覆聚多巴胺层后的聚合物药物颗粒的尺寸为8-45nm。实施例5中PEG-DSPE形成的胶束的粒径为10-25nm，包覆聚多巴胺层后的聚合物药物颗粒的尺寸为15-33nm。实施例6中PEG-DSPE形成的胶束的粒径为10-30nm，包覆聚多巴胺层后的聚合物药物颗粒的尺寸为11-35nm。实施例7中PEG-DSPE形成的胶束的粒径为20-30nm，包覆聚多巴胺层后的聚合物药物颗粒的尺寸为25-45nm。
对实施例3获得的纳米颗粒进行光热效应测定，在808nm的激光器(GCSLS-05-7W00，大恒科技)下，利用0.5W/cm2、1W/cm2和1.5W/cm2三种激光强度对其照射，并利用热成像仪(Ti27，Fluke)进行温度测评，结果显示如图3所示，由图3可知该核壳结构的聚合物药物载体具有良好的光热性能。利用CCK-8试剂测定实施例3获得的所述核壳结构的聚合物药物载体对体外培养的MCF-7细胞的毒性，结果如图4所示，从图4中可以看出，无论是PEG-DSPE胶束，还是核壳结构的聚合物药物载体均和PBS一样，几乎没有毒性，是一种良好的药物载体。
图5是在能量密度为2W/cm2的近红外光(808nm)照射5min钟后，实施例1和实施例2的药物载体对细胞存活情况的影响(以未包裹聚多巴胺壳层的PEG-DSPE胶束为对照)，可以看出，PEG-DSPE胶束经激光照射后，细胞存活率保持100％，说明单独的PEG-DSPE胶束不具有光热疗效应，而具有聚多巴胺壳层的药物载体在激光照射后使得细胞的存活率明显降低，证明聚多巴胺壳层的形成可以有效的吸收近红外光以用于光热治疗。
此外，本发明的药物载体可以在内核材料PEG-DSPE纳米胶束内载药和/或聚多巴胺进一步通过化学键连接药物分子、静电、π-π共轭吸附药物分子，实现药物的负载，负载药物后的核壳结构的聚合物药物载体，其光热效应能够解决生物医学中的耐药性问题。此外，由于该核壳结构的聚合物药物载体只包含PEG-DSPE和聚多巴胺，毒副作用小，光热效果好，相对于常用的金属、碳光热材料，其成本更低、安全性更高、尺寸更小、制备方法更便捷，在生物医药领域具有一定的应用潜力。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的聚合物药物载体及其制备方法，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明所选用原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (11)
1.一种聚合物药物载体，其特征在于，所述聚合物药物载体具有核壳结构，内核为聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺纳米胶束，外壳为聚多巴胺；
所述纳米胶束的形成方法为：将聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺分散在pH值为8.0-9.0的缓冲溶液中，获得纳米胶束溶液；形成聚多巴胺外壳的方法为：向纳米胶束溶液中加入多巴胺盐酸盐，反应4～48小时，在所述纳米胶束外形成聚多巴胺外壳；
所述聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺与多巴胺盐酸盐的质量比为1∶0.5～0.8，所述纳米胶束溶液的浓度为5～10mg/mL；
所述聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺纳米胶束的粒径≤30nm，所述聚多巴胺外壳的厚度为3～10nm；
所述聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺中聚乙二醇链段的重均分子量为1000～15000。
2.根据权利要求1所述的聚合物药物载体，其特征在于，所述聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺中聚乙二醇链段的重均分子量为1500～5500。
3.根据权利要求1所述的聚合物药物载体，其特征在于，所述聚多巴胺外壳的厚度为4～8nm。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的聚合物药物载体的制备方法，其特征在于，所述方法包括聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺纳米胶束的形成，以及在纳米胶束外形成聚多巴胺外壳。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述纳米胶束的形成方法为：将聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺分散在pH值为8.0-9.0的缓冲溶液中，获得纳米胶束溶液；形成聚多巴胺外壳的方法为：向纳米胶束溶液中加入多巴胺盐酸盐，反应4～48小时，在所述纳米胶束外形成聚多巴胺外壳。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述缓冲溶液为tris-HCl缓冲溶液。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述缓冲溶液的pH值为8.5。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述反应时间为6～24小时。
9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述反应在有氧气的环境下进行。
10.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述反应在搅拌下进行。
11.根据权利要求4-10中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)将聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺分散在pH值为8.0-9.0的tris-HCl缓冲溶液中，获得浓度为5～10mg/mL的纳米胶束溶液；
(2)向步骤(1)得到的纳米胶束溶液中加入多巴胺盐酸盐，使得聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺与多巴胺盐酸盐的质量比为1∶0.2～1.5，在有氧气的环境下搅拌反应4～48小时，在所述纳米胶束外形成聚多巴胺外壳，得到所述聚合物药物载体。
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