CN105030744A - 取代苯胍衍生物作为多粘菌素类抗生素增效剂的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了取代苯胍衍生物作为多粘菌素类抗生素增效剂的应用。本发明首次发现取代苯胍衍生物能作为多粘菌素类抗生素增效剂，特别是作为多粘菌素类抗生素抑制敏感菌株的协同增效剂和多粘菌素类抗生素的耐药性逆转剂。本发明还提供了取代苯胍衍生物或包含它的组合物与多粘菌素类抗生素联合应用制备人用或动物用的复方药物制剂，用于治疗由革兰氏阴性菌感染引起的疾病。本发明还提供了取代苯胍衍生物或包含它的组合物与多粘菌素类抗生素联合应用制备饲用促生长饲料添加剂，用于畜牧业的动物养殖。

Description

取代苯胍衍生物作为多粘菌素类抗生素增效剂的应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及取代苯胍衍生物作为多粘菌素类抗生素增效剂的应用。
背景技术
二氨基胍尤其是取代苯胍衍生物的化学合成以及生物学应用研究工作开始很早，主要研究成果如下：US4310541A公开的取代苯胍衍生物用于人类治疗滴虫病和抗寄生虫；US4575560A提供的取代苯胍衍生物应用在农业生产方向，具有抗拒食活性和控制鳞目类昆虫作用保护农作物；US3992446提供的取代苯胍衍生物作为抗原虫药尤其是抗球虫药；WO2014176636A1提供的一系列取代苯胍衍生物应用在哺乳动物、鱼类、禽鸟、人、犬、猫、猪、马等动物的革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和无细胞壁细菌等细菌感染治疗；在中国，CN104082534A和CN104082621A涉及的是氯苯胍作为猪和肉鸭饲用生长促进剂在畜牧业中的应用；另外，CN103880712A公开了二氨基胍衍生物的化学制备方法及其在制备动物饲用生长促进剂中的应用。
多粘菌素(polymyxin)是发现于多粘杆菌(Bacilluspolymyxa)培养液中的抗菌性多肽，有A、B、C、D、E等五种，是结构相似，抗菌谱相互类似而范围宽广，特别对革兰氏阴性细菌作用颇强。
多粘菌素E临床上常用的有硫酸多粘菌素E和多粘菌素E甲磺酸钠两种形式。硫酸多粘菌素E又叫硫酸粘杆菌素、硫酸粘菌素、克利斯汀、抗敌素等，主要作用通过与细菌细胞膜中脂蛋白的游离的磷酸酯盐相结合，发生强烈的相互作用，使胞浆膜的表面张力降低和通透性增加，使细胞内的成分，特别是嘌呤嘧啶从细胞原浆中逃逸，以导致细菌死亡，属静止期杀菌类抗生素，抗菌谱较窄，主要对革兰氏阴性菌有强大抗菌作用，敏感菌有绿脓杆菌、大肠杆菌、肠杆菌属、克雷伯氏菌属、沙门氏菌属、志贺氏菌属、巴斯德氏菌和弧菌等。而变形杆菌属、布鲁氏菌属、沙雷氏菌属和所有革兰氏阳性菌均对本品耐药。本品耐热，消化道不易吸收，排泄迅速、毒性小，曾经是人和动物用抗革兰氏阴性细菌的抗生素和应用最广最安全的畜禽促生长抗生素之一，用于治疗革兰氏阴性菌引起的肠道疾病，用作饲料添加剂。
目前，由于细菌耐药性问题，多粘菌素类抗生素在实际生产和生活中的应用大受影响。在生产实践中已有多种药物与多粘菌素类抗生素配伍使用以便增加药品的疗效，试验证明这些配伍药物与多粘菌素类抗生素联合配伍的治疗效果其实为各自对不同感染菌株的抑制效果的综合结果，而对多粘菌素类抗生素没有任何协同增效的作用。另外，这些配伍药物或为抗菌剂或为杀菌剂或为具有一定毒性的化学试剂，长期联合使用有可能会引发新型的多药耐药菌株或对环境造成严重污染，而有些配伍药物已经被欧盟禁止杆作为饲料添加剂使用。因此，筛选新型的低毒或无毒的非杀菌非抗菌的多粘菌素类抗生素的协同增效剂或耐药性逆转剂将是解决多粘菌素类抗生素在实际使用中遇到的困难最为有效的手段。
发明内容
本发明的第一个目的是提供取代苯胍衍生物、或其立体异构体、或其几何异构体、或其互变异构体、或其水合物、或其溶剂化合物、或其代谢产物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或包含其的组合物，作为多粘菌素类抗生素增效剂的应用。
本发明的取代苯胍衍生物、或其立体异构体、或其几何异构体、或其互变异构体、或其水合物、或其溶剂化合物、或其代谢产物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或包含其的组合物，作为多粘菌素类抗生素增效剂的应用，所述的取代苯胍衍生物，其结构式如式(I)所示：
其中：R1、R2、R3和R4为H、CN、NO2、S(＝O)2CH3、C(＝O)OC1-8直链或支链烷基、卤素、C1-8直链或支链烷基、C1-8直链或支链的卤代烷基、O-C1-14直链或支链烷基、O-C3-8环烷基；O-CH2-Ph、O-Ph、S-C1-14直链或支链烷基、或、S-C1-14直链或支链的卤代烷基；
所述的卤素为F、Cl、Br或I；
所述的卤代烷基是指F、Cl、Br或I取代的烷基；
所述的O-CH2-Ph和O-Ph中的苯基是指未被取代或被1，2，3，4个取代基取代的苯基，所述的取代基选自F、Cl、Br、I、C3-8环烷基、C1-8直链或支链烷基。
优选，所述的取代苯胍衍生物，其结构式如式(Ⅱ)所示：
进一步优选，所述的R1和R3相同，所述的R2和R4相同。
在一些实施方案中，所述的R1和R3同选为O-C1-14直链或支链烷基而R2和R4同选为H。
优选，所述的取代苯胍衍生物，其结构式如式(Ⅲ)所示：
在另外一些实施方案中，化合物是R1和R3同选为卤素而R2和R4同选为H，优选，所述的取代苯胍衍生物，其结构式如式(Ⅳ)所示：。
在另外一些实施方案中，所述的取代苯胍衍生物药学上可接受的盐是取代苯胍衍生物的盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、醋酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、2-羟基乙基磺酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸眼、酒石酸盐、柠檬酸盐、原赖氨酸盐、富马酸盐或马来酸盐。
现有技术WO2014176636A1提示二氨基胍衍生物应用在哺乳动物、鱼类、禽鸟、人、犬、猫、猪、马等动物治疗由革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌或无细胞壁细菌等细菌感染引起的疾病。发明人根据WO2014176636A1提供的实验方案和思路将二氨基胍衍生物的生物活性进行深入的研究却意外的发现二氨基胍衍生物对厌氧革兰氏阳性菌有抑制作用而在革兰氏阴性菌抑菌试验中表现出无抑制活性。居于上述的意外发现，在一些实施方案中，发明人继续对取代苯胍衍生物对革兰氏阴性菌的最小抑制浓度测试，试验结果表明取代苯胍衍生物对革兰氏阴性菌无抑制活性。在另外一些实施方案中，测试在培养中分别含有相同浓度不同结构的取代苯胍衍生物时多粘菌素类抗生素对相应敏感菌株的体外最小抑制浓度，取代苯胍衍生物显示明显的抑菌协同增效作用。在另外一些实施方案中，测试在培养中分别含有相同浓度不同结构的取代苯胍衍生物时多粘菌素类抗生素对相应敏感菌株的体外最小抑制浓度，优选的试验敏感菌株为对多粘菌素类抗生素敏感的大肠杆菌。在另外一些实施方案中，测试在培养中分别含有相同浓度不同结构的取代苯胍衍生物时多粘菌素类抗生素对相应耐药菌株的体外最小抑制浓度，取代苯胍衍生物显示明显的抑菌协同增效作用，表现为耐药逆转作用。在另外一些实施方案中，不同浓度的同种取代苯胍衍生物对多粘菌素类抗生素耐药菌株的协同增效作用呈现剂量效应。
在本发明中，研究涉及的多粘菌素类抗生素选自多粘菌素A、多粘菌素B、多粘菌素C、多粘菌素D、多粘菌素E或它们的药用盐或它们的前药中的任意一种。
在一些试验方案中，多粘菌素类抗生素优选为硫酸粘杆菌素。
在一些试验方案中，多粘菌素类抗生素优选为多粘菌素E甲磺酸钠。
在取代苯胍衍生物对多粘菌素类抗生素的抑菌协同增效实验中，取代苯胍衍生物的协同增效和耐药逆转以及量效关系具有显著的协同效果。
在另外一些实施方案中，不同取代苯胍衍生物与多粘菌素类抗生素在断奶仔猪、肉鸡和肉鸭饲养中的联合应用，通过饲用方式对仔猪、肉鸡和肉鸭的腹泻率、增重和饲料报酬进行研究，结果表现出显著促生长的协同增效作用。
因此，本发明所述的取代苯胍衍生物、或其立体异构体、或其几何异构体、或其互变异构体、或其水合物、或其溶剂化合物、或其代谢产物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或包含其的组合物，作为多粘菌素类抗生素的协同增效剂或耐药逆转剂的应用。
本发明所述的取代苯胍衍生物、或其立体异构体、或其几何异构体、或其互变异构体、或其水合物、或其溶剂化合物、或其代谢产物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或包含其的组合物，作为多粘菌素类抗生素增效剂在制备抗多粘菌素类抗生素敏感菌或耐多粘菌素类抗生素敏感菌药物中的应用。
所述的敏感菌可以为大肠杆菌、绿脓杆菌、沙门氏菌、志贺氏菌或克雷伯氏菌。
本发明所述的取代苯胍衍生物、或其立体异构体、或其几何异构体、或其互变异构体、或其水合物、或其溶剂化合物、或其代谢产物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或包含其的组合物，联合多粘菌素类抗生素作为动物的促生长剂在动物饲料中作为饲料添加剂的应用。进一步优选，取代苯胍衍生物、或其立体异构体、或其几何异构体、或其互变异构体、或其水合物、或其溶剂化合物、或其代谢产物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或包含其的组合物，在动物饲料中的添加剂量为1～300ppm，进一步优选为20～90ppm。
本发明所述的取代苯胍衍生物、或其立体异构体、或其几何异构体、或其互变异构体、或其水合物、或其溶剂化合物、或其代谢产物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或包含其的组合物，联合多粘菌素类抗生素在制备人用复方治疗药物中的应用。复方治疗药物包含取代苯胍衍生物和多粘菌素类抗生素中的一种以及其他药用辅料，可以是散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、软膏剂、眼膏剂、凝胶剂、气雾剂、膜剂、口服液、滴眼剂、注射液、栓剂等。该复方治疗药物可用于人体细菌所致的胃肠道感染、败血症、尿路感染、痢疾、百日咳、呼吸道感染、胆道感染、烧伤或外伤创面感染等由革兰氏阴性菌感染引起的疾病治疗。
本发明所述的取代苯胍衍生物、或其立体异构体、或其几何异构体、或其互变异构体、或其水合物、或其溶剂化合物、或其代谢产物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或包含其的组合物，联合多粘菌素类抗生素在制备动物用复方治疗药物中的应用。动物治疗复方药物制剂包含取代苯胍衍生物和多粘菌素类抗生素中的一种以及其他药用辅料，可以是预混剂、口服液、可溶性粉剂、片剂、颗粒剂、散剂、注射液等。这些动物用复方药物制剂可以作为动物治疗用药或者生产用饲料添加剂，适用动物是猪、鸡、鸭、鹅、鸽子、兔、鼠、犬、猫、牛、羊、马、驴或其他皮毛动物等。
本发明首次发现取代苯胍衍生物能作为多粘菌素类抗生素增效剂，特别是作为多粘菌素类抗生素抑制敏感菌株的协同增效剂和多粘菌素类抗生素的耐药性逆转剂。本发明还提供了取代苯胍衍生物或包含它的组合物与多粘菌素类抗生素联合应用制备人用或动物用的复方药物制剂，用于治疗由革兰氏阴性菌感染引起的疾病。本发明还提供了取代苯胍衍生物或包含它的组合物与多粘菌素类抗生素联合应用制备饲用促生长饲料添加剂，用于畜牧业的动物养殖。
具体实施方式：
以下实施例是对本发明的进一步说明，而不是对本发明的限制。
以下实施例中使用的取代苯胍衍生物如表1所示：
表1实施例的取代苯胍衍生物
实施例1：取代苯胍衍生物的制备
取代苯胍衍生物，其结构式如式(I)所示：
其中：R1、R2、R3和R4为H、CN、NO2、S(＝O)2CH3、C(＝O)OC1-8直链或支链烷基、卤素、C1-8直链或支链烷基、C1-8直链或支链的卤代烷基、O-C1-14直链或支链烷基、O-C3-8环烷基；O-CH2-Ph、O-Ph、S-C1-14直链或支链烷基、或、S-C1-14直链或支链的卤代烷基；
所述的卤素为F、Cl、Br或I；
所述的卤代烷基是指F、Cl、Br或I取代的烷基；
所述的O-CH2-Ph和O-Ph中的苯基是指未被取代或被1，2，3，4个取代基取代的苯基，所述的取代基选自F、Cl、Br、I、C3-8环烷基、C1-8直链或支链烷基。
式(I)所示的取代苯胍衍生物，其可以通过将取代苯甲醛与二氨基胍盐酸盐反应生成如式(I)所示的相应亚胺化合物属于Schiff碱，其中：R1、R2、R3、R4为H、CN、NO2、S(＝O)2CH3、C(＝O)OC138直链或支链烷基、卤素、C1-8直链或支链烷基、C1-8直链或支链的卤代烷基、-O-C1-14直链或支链烷基、O-C3-8环烷基；O-CH2-Ph、O-Ph、S-C1-14直链或支链烷基、S-C1-14直链或支链的卤代烷基；卤素选自F、Cl、Br和I；C1-8直链或支链的卤代烷基和S-C1-14直链或支链的卤代烷基，所述的卤代烷基是指F、Cl、Br或I取代的烷基；O-CH2-Ph和O-Ph所述的苯基未被取代或被1，2，3，4个取代基取代，所述取代基选自F、Cl、Br、I、C3-8环烷基、C1-8直链或支链烷基。这类反应的特点在于伯氨基和醛基连接的基团若是脂肪族烃基则生成的相应亚胺不稳定，若是有一个基团是芳基的亚胺为稳定的晶型利于反应向产物生成的方向进行(《有机化学》第三版，胡宏纹主编，p296)。专利US3769432、US3901944、US3941825、US3992446、US4575560、WO0040549、WO2014176636、CN1093081A和CN103880712A对上述亚胺化合物进行公开并提供了相应的合成方法，未在上述专利里的亚胺本领域的技术人员根据《有机化学》(第三版，胡宏纹主编，p296)提供的原理并结合现有技术很容易制备得到相应的亚胺化合物的盐酸盐。而本发明的取代苯胍衍生物的其他盐通过将按照上述方法制备得到的亚胺化合物的盐酸盐与碳酸钾或氢氧化钠等碱反应得到游离碱，然后与相应的酸按化学计量比反应生成相应的取代苯胍衍生物盐。
化合物3.盐酸盐的制备：
将对异丙氧基苯甲醛(25g，0.153mol，2eq)溶解在约300ml乙醇中，然后加入二胺基胍单盐酸盐(9.56g，0.0765mol，1eq)，常温搅拌反应，二胺基胍单盐酸盐逐渐溶解，TLC监控反应至对异丙氧基苯甲醛反应完全，浓缩反应液得白色固体，加入400ml乙酸乙酯搅拌洗涤，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤2～3次，真空干燥得白色固体产物，即为化合物3盐酸盐。
1H(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：11.77(2H，s)，8.29(4H，s)，7.85(4H，d)，7.01(4H，d)，4.72(2H，m)，1.29(12H，d)。
化合物8盐酸盐的制备：
将对氯苯甲醛(40g,0.286mol,2eq)溶解在约300ml乙醇中，然后加入二胺基胍单盐酸盐(17.86g,0.143mol,1eq)，常温搅拌反应，二胺基胍但盐酸盐逐渐溶解,然后伴随有大量白色固体析出，TLC监控反应至对异丙氧基苯甲醛反应完全，过滤，滤饼用乙醇洗涤2～3次，真空干燥得白色固体产物，即为化合物8盐酸盐。1H(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.52(2H,s)，8.62(2H,s)，8.45(2H,s)，7.988(4H,d)，7.546(4H,d)。
实施例2：取代苯胍衍生物对硫酸粘杆菌素敏感大肠杆菌抑制活性的协同增效作用。
本实施例中的取代苯胍衍生物是取代苯胍衍生物盐酸盐。即以取代苯胍衍生物盐酸盐进行试验。
利用试管二倍稀释法测试硫酸粘杆菌素和取代苯胍衍生物对大肠杆菌(对硫酸粘杆菌素敏感，MIC值小于4.0ppm)的体外最小抑制浓度(MIC)，同时测试在培养中分别含有20.0ppm取代苯胍衍生物时硫酸粘杆菌素对相应菌株的体外最小抑制浓度(其是以取代苯胍衍生物和硫酸粘杆菌素联用作为测试药物，测试时，取代苯胍衍生物的浓度固定为20.0ppm，而硫酸粘杆菌素进行梯度稀释，其目的是测试在含有20.0ppm取代苯胍衍生物时硫酸粘杆菌素对相应菌株的体外最小抑制浓度)。结果如表2所示，从表2可以看出，所有试验菌株对硫酸粘杆菌素敏感而所有试验用取代苯胍衍生物对试验菌株无抑制活性。而含有20.0ppm取代苯胍衍生物的测试组硫酸粘杆菌素对相应试验菌株的最小抑制浓度有不同程度的降低，约2-4倍(表3)。
表2取代苯胍衍生物对硫酸粘杆菌素敏感大肠杆菌的体外最小抑制浓度(MIC，ppm)
大肠杆菌3Y-9 大肠杆菌2S-19 大肠杆菌5W-7 大肠杆菌3B-24
硫酸粘杆菌素 2.0 2.0 1.0 2.0
化合物1 >800 >800 >800 >800
化合物2 >800 >800 >800 >800
化合物3 >800 >800 >800 >800
化合物4 >800 >800 >800 >800
化合物5 >800 >800 >800 >800
化合物6 >800 >800 >800 >800
化合物7 >800 >800 >800 >800
化合物8 >800 >800 >800 >800
化合物9 >800 >800 >800 >800
化合物10 >800 >800 >800 >800
化合物11 >800 >800 >800 >800
化合物12 >800 >800 >800 >800
化合物13 >800 >800 >800 >800
化合物14 >800 >800 >800 >800
化合物15 >800 >800 >800 >800
化合物16 >800 >800 >800 >800
表3取代苯胍衍生物存在下硫酸粘杆菌素对硫酸粘杆菌素敏感大肠杆菌的体外最小抑制浓度(MIC，ppm)
实施例3取代苯胍衍生物对硫酸粘杆菌素耐药大肠杆菌抑制活性的协同增效作用。
本实施例中的取代苯胍衍生物是取代苯胍衍生物盐酸盐。即以取代苯胍衍生物盐酸盐进行试验。
利用试管二倍稀释法测试硫酸粘杆菌素和取代苯胍衍生物对硫酸粘杆菌素耐药大肠杆菌(对硫酸粘杆菌素耐药，MIC值大于4.0ppm)的体外最小抑制浓度(MIC)，同时测试在培养中分别含有20.0ppm取代苯胍衍生物时硫酸粘杆菌素对相应菌株的体外最小抑制浓度。结果显示，所有试验菌株对硫酸粘杆菌素耐药而所有试验的取代苯胍衍生物对耐药大肠杆菌无抑制活性(表4)；而在含有20.0ppm取代苯胍衍生物的测试组硫酸粘杆菌素对相应试验菌株的最小抑制浓度均有不同程度的降低，降低50-100倍(表5)。
表4不同取代苯胍衍生物对硫酸粘杆菌素耐药大肠杆菌的体外最小抑制浓度(MIC，ppm)
大肠杆菌2G-7 大肠杆菌5F-1 大肠杆菌4D-6 大肠杆菌3H-4
硫酸粘杆菌素 64 128 256 64
化合物1 >800 >800 >800 >800
化合物2 >800 >800 >800 >800
化合物3 >800 >800 >800 >800
化合物4 >800 >800 >800 >800
化合物5 >800 >800 >800 >800
化合物6 >800 >800 >800 >800
化合物7 >800 >800 >800 >800
化合物8 >800 >800 >800 >800
化合物9 >800 >800 >800 >800
化合物10 >800 >800 >800 >800
化合物11 >800 >800 >800 >800
化合物12 >800 >800 >800 >800
化合物13 >800 >800 >800 >800
化合物14 >800 >800 >800 >800
化合物15 >800 >800 >800 >800
化合物16 >800 >800 >800 >800
表5取代苯胍衍生物存在下硫酸粘杆菌素对硫酸粘杆菌素耐药大肠杆菌的体外最小抑制浓度(MIC，ppm)
实施例4不同浓度化合物3对不同种类的硫酸粘杆菌素耐药菌株的耐药性逆转作用。
本实施例中的化合物3是化合物3盐酸盐。即以化合物3盐酸盐进行试验。
利用试管二倍稀释法测试硫酸粘杆菌素和化合物3对不同种类硫酸粘杆菌素耐药的革兰氏阴性细菌(对硫酸粘杆菌素耐药，MIC值大于4.0ppm)的体外最小抑制浓度，同时测试在培养中分别含有不同浓度化合物3时硫酸粘杆菌素对相应菌株的体外最小抑制浓度。结果显示，所有试验菌株对硫酸粘杆菌素均耐药；化合物3对所有测试菌株无抑制活性；而含有化合物3的测试组硫酸粘杆菌素对相应菌株的最小抑制浓度均有不同程度的降低，呈明显的剂量效应(表6)。
表6不同浓度化合物3存在下硫酸粘杆菌素对不同种类细菌的体外最小抑制浓度(MIC，ppm)
实例例5取代苯胍衍生物与硫酸粘杆菌素在断奶仔猪料中的协同应用效果。
本实施例中的取代苯胍衍生物是取代苯胍衍生物盐酸盐。即以取代苯胍衍生物盐酸盐进行试验。
90头28日龄体重相近的杜长大三元杂瘦肉型断奶仔猪分成9组，每组10头。各组在不含抗生素的教槽料中添加硫酸粘杆菌素和/或不同种类的取代苯胍衍生物，试验期间自由采食和饮水，统计10天内各试验组试验猪的增重、饲料报酬和腹泻率。结果显示(表7)，在断奶仔猪料中仅添加硫酸粘杆菌素不能有效降低试验猪的腹泻率，对增重和饲料报酬未见明显改善；而同时添加取代苯胍衍生物和硫酸粘杆菌素的测试组可不同程度降低试验组的腹泻率并对生产性能有不同程度改善。
表7取代苯胍衍生物和硫酸粘杆菌素在断奶仔猪料中的协同应用效果
实施例6化合物3和硫酸粘杆菌素在断奶仔猪料中协同应用的效果。
本实施例中的化合物3是化合物3盐酸盐。即以化合物3盐酸盐进行试验。
120头28日龄体重相近的杜长大三元杂瘦肉型断奶仔猪分12组，每组10头。各组在不含抗生素的教槽料中添加硫酸粘杆菌素和/或和/或化合物3。试验期间自由采食和饮水，统计10天内各试验组试验猪的增重、饲料报酬和腹泻率。结果显示在断奶仔猪料中仅添加硫酸粘杆菌素或化合物3均不能有效降低试验猪的腹泻率，对增重和饲料报酬未见明显改善；而添加硫酸粘杆菌素和化合物3的试验组(组10、11和12)可降低腹泻率约20％，平均日增重和饲料报酬均显著改善(表8)。
表8化合物3和硫酸粘杆菌素在断奶仔猪料中的应用效果
实施例7不同剂量化合物3和硫酸粘杆菌素在断奶仔猪料中协同应用的效果。
本实施例中的化合物3是化合物3盐酸盐。即以化合物3盐酸盐进行试验。
90头28日龄体重相近的杜长大三元杂瘦肉型断奶仔猪分9组，每组10头。各组在不含抗生素的教槽料中添加硫酸粘杆菌素和/或不同剂量的化合物3。试验期间自由采食和饮水，统计10天内各试验组试验猪的增重、饲料报酬和腹泻率。结果显示在断奶仔猪料中仅添加硫酸粘杆菌素或化合物3均对试验猪的腹泻率，增重和饲料报酬改善有限。而同时添加硫酸粘杆菌素和化合物3协同应用时，对腹泻率和生产性能均有明显改改善，且呈明显的剂量效应，随着化合物3剂量的增加，效果越明显(表9)。
表9不同剂量化合物3和硫酸粘杆菌素在断奶仔猪料中的协同应用效果
实施例8化合物3与硫酸粘杆菌素在鸡料中的联合应用效果。
本实施例中的化合物3是化合物3盐酸盐。即以化合物3盐酸盐进行试验。
800羽1日龄快大黄羽肉鸡随机分成4个试验组，每个试验组包含4个平行试验组，每个平行试验组为50羽，并分别在每组饲料中添加硫酸粘杆菌素或/和化合物3。试验期笼养，自由采食和自由饮水，试验期共28天。试验结果显示，化合物3与硫酸粘杆菌素对试验鸡的增重及饲料报酬表现出协同增效的效应(表10)。
表10化合物3与硫酸粘杆菌素在肉鸡料中的联合应用效果
实施例9化合物3与硫酸粘杆菌素在肉鸭料中的联合应用效果。
本实施例中的化合物3是化合物3盐酸盐。即以化合物3盐酸盐进行试验。
800羽1日龄樱桃谷肉鸭按表10随机分成4个试验组，每个试验组包含4个平行试验组，每个平行试验组为50羽，并分别在每组饲料中添加硫酸粘杆菌素或/和化合物3。试验期笼养，自由采食和自由饮水。试验期共21天。试验结果显示，化合物3与硫酸粘杆菌素对试验鸭的增重及饲料报酬表现出协同增效的效应(表11)。
表11化合物3与硫酸粘杆菌素在肉鸭料中的联合应用效果

Claims (21)

1.取代苯胍衍生物、或其立体异构体、或其几何异构体、或其互变异构体、或其水合物、或其溶剂化合物、或其代谢产物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或包含其的组合物，作为多粘菌素类抗生素增效剂的应用；
所述的取代苯胍衍生物，其结构式如式（I）所示：
其中：R1、R2、R3和R4为H、CN、NO2、S(=O)2CH3、C(=O)OC1-8直链或支链烷基、卤素、C1-8直链或支链烷基、C1-8直链或支链的卤代烷基、O-C1-14直链或支链烷基、O-C3-8环烷基；O-CH2-Ph、O-Ph、S-C1-14直链或支链烷基、或、S-C1-14直链或支链的卤代烷基；
所述的卤素为F、Cl、Br或I；
所述的卤代烷基是指F、Cl、Br或I取代的烷基；
所述的O-CH2-Ph和O-Ph中的苯基是指未被取代或被1，2，3，4个取代基取代的苯基，所述的取代基选自F、Cl、Br、I、C3-8环烷基、C1-8直链或支链烷基。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的取代苯胍衍生物，其结构式如式（Ⅱ）所示：
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的R1和R3相同，所述的R2和R4相同。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的R1和R3同选为O-C1-14直链或支链烷基，R2和R4同选为H。
5.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的取代苯胍衍生物，其结构式如式（Ⅲ）所示：
6.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述取代苯胍衍生物，其结构式如式（Ⅳ）所示：
7.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的取代苯胍衍生物药学上可接受的盐是取代苯胍衍生物的盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、醋酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、2-羟基乙基磺酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸眼、酒石酸盐、柠檬酸盐、原赖氨酸盐、富马酸盐或马来酸盐。
8.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的多粘菌素类抗生素选自多粘菌素A、多粘菌素B、多粘菌素C、多粘菌素D、多粘菌素E或它们的药用盐或它们的前药中的任意一种。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述的多粘菌素类抗生素为硫酸粘杆菌素或多粘菌素E甲磺酸钠。
10.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的取代苯胍衍生物、或其立体异构体、或其几何异构体、或其互变异构体、或其水合物、或其溶剂化合物、或其代谢产物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或包含其的组合物，作为多粘菌素类抗生素的协同增效剂或耐药逆转剂的应用。
11.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的取代苯胍衍生物、或其立体异构体、或其几何异构体、或其互变异构体、或其水合物、或其溶剂化合物、或其代谢产物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或包含其的组合物，作为多粘菌素类抗生素增效剂在制备抗多粘菌素类抗生素敏感菌或耐多粘菌素类抗生素敏感菌药物中的应用。
12.根据权利要求11所述的应用，其特征在于，所述的敏感菌为大肠杆菌、绿脓杆菌、沙门氏菌、志贺氏菌或克雷伯氏菌。
13.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，是取代苯胍衍生物、或其立体异构体、或其几何异构体、或其互变异构体、或其水合物、或其溶剂化合物、或其代谢产物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或包含其的组合物，联合多粘菌素类抗生素作为动物的促生长剂在动物饲料中作为饲料添加剂的应用。
14.根据权利要求13所述的应用，其特征在于，所述的取代苯胍衍生物、或其立体异构体、或其几何异构体、或其互变异构体、或其水合物、或其溶剂化合物、或其代谢产物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或包含其的组合物，其在动物饲料中的添加剂量为1～300ppm。
15.根据权利要求14所述的应用，其特征在于，所述的添加剂量为20～90ppm。
16.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的取代苯胍衍生物、或其立体异构体、或其几何异构体、或其互变异构体、或其水合物、或其溶剂化合物、或其代谢产物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或包含其的组合物，联合多粘菌素类抗生素在制备人用复方治疗药物中的应用。
17.根据权利要求16所述的应用，其特征在于，所述的人用复方治疗药物为散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、软膏剂、眼膏剂、凝胶剂、气雾剂、膜剂、口服液、滴眼剂、注射液或栓剂。
18.根据权利要求16所述的应用，其特征在于，所述的人用复方治疗药物是治疗由革兰氏阴性菌感染引起的胃肠道感染、败血症、尿路感染、痢疾、百日咳、呼吸道感染、胆道感染、烧伤或外伤创面感染药物中的应用。
19.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的取代苯胍衍生物、或其立体异构体、或其几何异构体、或其互变异构体、或其水合物、或其溶剂化合物、或其代谢产物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或包含其的组合物，联合多粘菌素类抗生素在制备动物用复方治疗药物中的应用。
20.根据权利要求19所述的应用，其特征在于，所述的动物治疗复方药物制剂为预混剂、口服液、可溶性粉剂、片剂、颗粒剂、散剂或注射液。
21.根据权利要求19所述的应用，其特征在于，所述的动物是猪、鸡、鸭、鹅、鸽子、兔、鼠、犬、猫、牛、羊、马或驴。
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