CN105018591A - 一种用于肺癌早期诊断的基于半导体量子点的微芯片及其用于制备dna探针的方法 - Google Patents
一种用于肺癌早期诊断的基于半导体量子点的微芯片及其用于制备dna探针的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种用于肺癌早期诊断的基于半导体量子点的微芯片及其用于制备检测从高危人群外周血血清中提取的循环miRNA的DNA探针的方法。所述半导体量子点作为微芯片的荧光检出信号，所述半导体量子点是粒径为3-6nm多壳层结构的Cd/Ge半导体量子点，其外壳层为选自CdS、ZnS的无机层包覆。本发明针对肺癌发生早期的7-38个循环microRNA，采用改进的杂交法和DNA-量子点荧光信号检测血清中的低丰度miRNA，形成适合临床诊断应用的、符合国家体外诊断试剂及质量控制规范的检测系统。本发明将量子点纳米技术与微芯片技术结合，提供适于肺癌血清早期诊断的循环miRNA检测系统，依据肺癌miRNA的表达谱，在疾病早期区分病变的良恶性，将使早期肺癌患者得到及时治疗，提高生存期。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于肺癌早期诊断的基于半导体量子点的微芯片及其用于制备检测循环miRNA的DNA探针的方法。
背景技术
肺癌是对人类健康与生命危害最大的恶性肿瘤，也是恶性肿瘤死亡的首要原因。肺癌的高死亡率主要由于缺乏有效的早期诊断方法，80％的肺癌患者确诊时已属局部晚期或发生远处转移。
目前临床上常用的早期诊断方法为肿瘤标志物、胸部CT和PET/CT等。肺癌的血清肿瘤标志物检测如CEA、Cyfra21-1、NSE、SCC等由于敏感性和特异性均不理想，多无法用于肿瘤的早期诊断，只能作为治疗监测的参考指标。胸部CT是肺癌最主要的无创性诊断方法，然而肺癌的影像学征象常与某些肺部疾病相似或并存，且直径1cm以下的病灶不易显示，故易出现误诊、漏诊。PET/CT能反映分子代谢的显像，有助于区分病变的良恶性，但尚无法鉴别1cm左右病灶的良恶性。因此，上述的诊断方法对肺癌的早期诊断均存在局限性。
microRNA(miRNA)是一类长度为19-24个核苷酸的非编码小分子RNA，已经被公认为是生物体内最重要的调控分子之一。本发明的发明人已对肺癌血清的miRNA表达谱进行了高通量检测。通过对正常人与I、II期肺癌患者的血清进行miRNA芯片对照分析发现，共15种miRNA在肺癌中上调，23种miRNA表达下调，其中有12种miRNA尚未在现有文献中报道。发明人依据这些前期研究结果将38种与肺癌密切相关的miRNA制成芯片进行检测。以微阵列芯片为代表的杂交法提供了高通量的miRNA检测手段，但由于循环miRNA的含量非常低，传统的微阵列芯片检测miRNA需要至少20-50mL血样，其检测灵敏度尚不适合于痕量(<50ng)循环microRNA检测，尤其不适合于临床筛查和诊断的 目的。
发明内容
本发明为解决现有技术中的上述问题提出的。
本发明的一个目的是提供了一种用于肺癌早期诊断的基于半导体量子点的微芯片，检测标本为高危人群外周血血清，针对肺癌发生早期的7-38个循环microRNA，采用改进的杂交法和DNA-量子点荧光信号检测血清中的低丰度miRNA，形成适合临床诊断应用的、符合国家体外诊断试剂及质量控制规范的检测系统。
本发明的第二个目的是提供了一种如上所述基于半导体量子点的微芯片用于制备检测循环miRNA的DNA探针的方法。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
本发明的第一个方面是提供一种用于肺癌早期诊断的基于半导体量子点的微芯片，所述半导体量子点作为微芯片的荧光检出信号，所述半导体量子点是粒径为3-6nm多壳层结构的Cd/Ge半导体量子点，所述半导体量子点的外壳层为选自CdS、ZnS的无机层包覆。
在上述微芯片中，优选地，所述半导体量子点表面经过高分子材料修饰和/或惰性蛋白修饰。其中，所述高分子材料优选地包括聚乙二醇(PEG)、多羟基醇，所述惰性蛋白为牛血清白蛋白(bovine serum albumin，BSA)。
半导体量子点是一种由II-VI族或III-V族元素组成的，能够接受激发光产生荧光的半导体纳米晶。量子点作为新型的荧光材料与传统的有机染料荧光物质相比较，主要优点是，激发普为连续谱带，发射光谱较窄，发射光谱半峰宽通常仅为30nm左右，荧光效率高，且量子点的抗光漂白性和光稳定性要远高于传统的有机染料分子，其优异的光学性质使其在能量转移、免疫荧光诊断、细胞成像、活体成像等生物学医学领域的应用已显示出极大的发展潜力，引起国际上的普遍重视。
本发明采用粒径为3-6nm的Cd/Ge半导体量子点，其纳米尺寸效应机理为：量子点的独特性质基于它自身的量子效应，当颗粒大小到达纳米级时，尺寸限域将引起尺寸效应、量子限域效应、宏观量子隧道效应和表面效应，从而展现出许 多不同于宏观块体材料的物理化学性质。当半导体量子点的尺寸达到纳米级时，由于电子和空穴被量子限域，连续能带变成具有分子特性的分立能级结构，受激发可以发射荧光，通过控制半导体量子点的形状、结构和尺寸，就可以方便地调节其能隙宽度、激子束缚能的大小以及发射荧光波长等。
本发明的第二个方面是提供一种如上所述基于半导体量子点的微芯片在肺癌早期诊断中的应用，所述基于半导体量子点的微芯片检测肺癌患者外周血血清中的低丰度循环miRNA。
本发明的第三个方面是提供一种如上所述基于半导体量子点的微芯片用于制备检测循环miRNA的DNA探针的方法，其特征在于，设计待测循环miRNA的DNA探针，DNA探针的上段为miRNA探针序列，下段为量子点探针序列，量子点的荧光强度与miRNA量成正比例相关。
在上述制备检测循环miRNA的DNA探针的方法中，优选地，步骤包括：
步骤1，将DNA探针点样或原位合成于固相基质上，列为点阵；
步骤2，用从外周血血清中提取的循环miRNA样品杂交洗涤，使miRNA结合在所述DNA探针的上段；
步骤3，用单链核酸外切酶ExoVII消化，使未结合miRNA的DNA探针被切除，而结合了miRNA的DNA探针仍然固着于固相基质上；
步骤4，与表面偶合通用DNA序列的半导体量子点杂交，使DNA-量子点结合在所述DNA探针的下段；
步骤5，将所得的DNA探针进行荧光信号强度分析。
本发明采用的粒径3-6nm多壳层结构的Cd/Ge半导体量子点作为微芯片的荧光检出信号，具有优良的荧光效率和抗荧光淬灭能力；并通过量子点表面PEG亲水性改性，消除量子点非特异性吸附和降低量子点杂交空间位阻，以提高量子点微芯片的检查特异性和灵敏性；用BSA蛋白包裹的量子点具有极好的亲水性、胶体稳定性、抗非特异性吸附能力，以及水合直径小、荧光效率高等优点；在制备检测循环miRNA的DNA探针的过程中，量子点表面偶合通用DNA序列，可适合多种目标物检测，具有普适性。本发明着重考虑量子点本身结构及其表面微环境，通过一系列纳米合成和表面修饰手段，以提高目标物的检测灵敏度和特异性，使其适合于痕量循环miRNA检测。
本发明采用上述技术方案，与现有技术相比，具有如下技术效果：
本发明的目的是提供一种用于肺癌早期诊断的基于半导体量子点的微芯片，检测标本为高危人群外周血血清。为了适应血清内低丰度miRNA的检测，与传统的杂交芯片法相比，本发明具有如下技术效果：
1)本发明利用特定设计的微芯片DNA探针，样品中提取到的miRNA无需事先标记，而是直接与微芯片杂交，避免了痕量miRNA进行荧光基团的化学标记，然后杂交。由于标记过程的操作和质控的不确定性，故传统芯片杂交法无法用于血清miRNA检测。
2)本发明在芯片杂交过程中采用了单链核酸外切酶ExoVII消化技术，最大程度地消除了非特异性吸附对测定结果的影响，同时保证了杂交的碱基特异性，可检出单碱基差异，极大地改善了测定的准确度和精密度。
3)本发明采用DNA-纳米量子点作为检测荧光信号，DNA-量子点可杂交在芯片探针的下段互补序列上，具有高效、灵敏、稳定的特点，可满足对低丰度miRNA检测的灵敏度。
目前，随着临床上螺旋CT及薄层CT的广泛应用，肺部小结节的检出率较以往大大增加，在有1000例患者进行最初基线CT扫描的ELCAP研究中，233例受检者(23.3％)存在1-6个非钙化结节，但是很难用CT来识别肺癌，因此结节良恶性的鉴别成为临床上所面临的一大难题，大部分患者仅能通过手术治疗后的病理明确诊断。本发明将量子点纳米技术与微芯片技术结合，提供适于肺癌血清早期诊断的循环miRNA检测系统，依据肺癌miRNA的表达谱，在疾病早期区分病变的良恶性，将使早期肺癌患者得到及时治疗，提高生存期；同时使诊断为良性肿瘤患者免受手术之苦，减少不必要的治疗费用，节约社会成本。
本发明通过上述技术方案，解决了如下技术问题：
1、本发明提供了一种基于半导体量子点的miRNA微芯片用于肺癌早期血清学筛查和诊断，研究了该微芯片在肺癌早期血清学诊断中的应用价值，评估了该方法的准确度、特异性和敏感性。
2、本发明提供的血清miRNA检测微芯片可以高特异性、高灵敏度地检测低丰度循环miRNA。
3、本发明还解决了杂交流程的优化及芯片数据的归一化处理，建立标准化 的质量控制体系，使测定结果具备精确、高重复性的优点，达到体外临床诊断试剂的要求，为肺癌早期诊断进入临床应用奠定坚实的基础。
附图说明
图1为BSA蛋白在超声物理作用下包裹量子点的示意图；
图2为不同包裹量子点的细胞非特异性吸附的荧光照片；
图3为具有代表性的五种miRNA的荧光定量PCR检测；
图4为miRNA芯片检测肺癌miRNA表达谱的聚类分析图；
图5为本发明所述基于半导体量子点的微芯片用于制备检测循环miRNA的DNA探针的方法步骤流程示意图。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行详细和具体的介绍，以使更好的理解本发明，但是下述实施例并不限制本发明范围。
本发明的第一个方面是提供一种用于肺癌早期诊断的基于半导体量子点的微芯片，所述半导体量子点作为微芯片的荧光检出信号，所述半导体量子点是采用II-VI族元素(如Cd、Ge、Se、S等)通过高温油相法制备出单分散性好且结晶度高的粒径为3-6nm多壳层结构的Cd/Ge半导体量子点；所述半导体量子点的外壳层为选自CdS、ZnS的无机层包覆，以提高核壳量子点的荧光效率和光化学稳定性。
在上述微芯片中，优选地，所述半导体量子点表面经过高分子材料修饰和/或惰性蛋白修饰。其中，所述高分子材料优选地包括聚乙二醇(PEG)、多羟基醇，更优选为PEG的亲水性修饰，更好地维持原有的荧光效率；所述惰性蛋白为牛血清白蛋白(bovine serum albumin，BSA)。BSA修饰(包裹)的量子点是将疏水的量子点(hydrophobic QDs)在BSA水溶液中在超声物理作用下使量子点表面包裹一层BSA(如图1所示)。
如图2显示了不同包裹量子点的细胞非特异性吸附的荧光照片，上排a1-d1为CdTe-MPA(巯基丙酸)量子点，从图上可以看出巯基丙酸包裹的量子点具有很强的细胞非特异性吸附；而下排a2-d2为BSA包裹的量子点，图片显示几乎 没有细胞非特异性吸附现象。图2中采用的四种细胞系分别为(a)HeLa，(b)SKOV3，(c)MCF-7和(d)L929。这证实BSA包裹的量子点具有更好的亲水性、胶体稳定性、抗非特异性吸附能力强、水合直径小、荧光效率高等优点。
本发明的第二个方面是提供一种如上所述基于半导体量子点的微芯片在肺癌早期诊断中的应用，所述基于半导体量子点的微芯片检测肺癌患者外周血血清中的低丰度循环miRNA。
发明人对肺癌miRNA的表达谱进行了深入研究，已建立了miRNA的荧光定量PCR检测技术，对肺癌组织中的二十余种miRNA的表达情况进行了测定验证，图3中显示了具有代表性的五种miRNA的荧光定量PCR检测。(请注明图中A和B各表示的含义)
发明人还对肺癌的miRNA表达谱进行了高通量检测分析。以Sanger miRNA数据库17.0中人类的1711个miRNA的芯片检测了肺癌组织的差异表达，共发现在肺癌中上调miRNA60种，下调miRNA125种。图4表示了miRNA芯片检测肺癌miRNA表达谱的聚类分析图。
本发明的第三个方面是提供一种如上所述基于半导体量子点的微芯片用于制备检测循环miRNA的DNA探针的方法，其特征在于，设计待测循环miRNA的DNA探针，DNA探针的上段为miRNA探针序列，下段为量子点探针序列，量子点的荧光强度与miRNA量成正比例相关。
其中，所述量子点探针序列为：
Dot-s-s-5’-AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAGTGGAGTGTGAGGTGG-3’；
所述miRNA探针序列为：
(1)MIMAT0000076 hsa-miR-21-5p TagcTTaTcagacTgaTgTTga GTGGAGTGTGAGGTGG；
(2)MIMAT0002177 hsa-miR-486-5p TccTgTacTgagcTgccccgag GTGGAGTGTGAGGTGG；
(3)MIMAT0000417 hsa-miR-15b-5p TagcagcacaTcaTggTTTaca GTGGAGTGTGAGGTGG；
(4)MIMAT0004766 hsa-miR-146b-3p TgcccTgTggacTcagTTcTgg GTGGAGTGTGAGGTGG；
(5)MIMAT0000071 hsa-miR-17-5p caaagTgcTTacagTgcaggTag GTGGAGTGTGAGGTGG；
(6)MIMAT0000092 hsa-miR-92a-3p TaTTgcacTTgTcccggccTgT GTGGAGTGTGAGGTGG；
(7)MIMAT0000103 hsa-miR-106a-5p aaaagTgcTTacagTgcaggTag GTGGAGTGTGAGGTGG；
(8)MIMAT0004502 hsa-miR-28-3p cacTagaTTgTgagcTccTgga GTGGAGTGTGAGGTGG；
(9)MIMAT0000073 hsa-miR-19a-3p TgTgcaaaTcTaTgcaaaacTga GTGGAGTGTGAGGTGG；
(10)MIMAT0000075 hsa-miR-20a-5p TaaagTgcTTaTagTgcaggTag GTGGAGTGTGAGGTGG。
在上述制备检测循环miRNA的DNA探针的方法中，优选地，其步骤流程如图5所示，步骤包括：
步骤1，将DNA探针点样或原位合成于固相基质上，列为点阵；
步骤2，用从外周血血清中提取的循环miRNA样品杂交洗涤，使miRNA结合在所述DNA探针的上段；
步骤3，用单链核酸外切酶ExoVII消化，使未结合miRNA的DNA探针被切除，而结合了miRNA的DNA探针仍然固着于固相基质上；
步骤4，与表面偶合通用DNA序列的半导体量子点杂交，使DNA-量子点结合在所述DNA探针的下段；
步骤5，将所得的DNA探针进行荧光信号强度分析。
在上述方法步骤中，具体地，量子点与DNA序列偶合是通过化学偶联方法将量子点与寡核苷酸DNA序列偶联，然后采用高速冷冻离心或凝胶过柱分离纯化，并通过红外、核磁、X-光电子能谱、Zeta电位测定仪、HPLC、紫外-可见光吸收等方法进行定性、定量和活性检测。
为了提高检测的特异性，本发明通过如下方案实施：
a.选择高特异性的DNA序列；
b.选择合理的偶联方法：采用定向偶联技术，即在偶联过程中尽可能不破 坏寡核苷酸的活性位点。
为了提高检测的灵敏度，本发明通过如下方案实施：
a.消除非特异性吸附(假阳性)，量子点表面还需特定的高分子材料修饰(如PEG、多羟基醇等)或者惰性蛋白修饰；
b.增加量子点的荧光效率也是提高检测灵敏度的一个重要途径，通过合理设计量子点的核壳结构，以及采用合适的亲水性改性方法来提高量子点的荧光效率；
c.增加量子点表面DNA的密度，来提高检测灵敏度。
在上述方法步骤中，杂交检测流程更优选为：
微芯片用杂交缓冲液平衡后，miRNA与杂交缓冲液混合后60℃温浴5分钟；杂交液在最大转速下室温下离心，然后将杂交液加入到芯片中，将芯片置于杂交炉中，杂交炉的温度为45℃左右，转速60rpm，杂交时间8小时。随后洗涤，加单链核酸外切酶ExoVII消化液37℃处理30分钟，洗涤。加入通用DNA-量子点荧光探针杂交8小时，洗脱。将得到的芯片放在芯片扫描仪上运行扫描芯片程序，进行信号检测分析、芯片数据的归一化处理及数据处理。
以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。
Claims (9)
1.一种用于肺癌早期诊断的基于半导体量子点的微芯片，其特征在于，所述半导体量子点作为微芯片的荧光检出信号，所述半导体量子点是粒径为3-6nm多壳层结构的Cd/Ge半导体量子点，所述半导体量子点的外壳层为选自CdS、ZnS的无机层包覆。
2.根据权利要求1所述的微芯片，其特征在于，所述半导体量子点表面经过高分子材料修饰和/或惰性蛋白修饰。
3.根据权利要求2所述的微芯片，其特征在于，所述高分子材料包括聚乙二醇、多羟基醇。
4.根据权利要求2所述的微芯片，其特征在于，所述惰性蛋白为牛血清白蛋白。
5.如权利要求1所述基于半导体量子点的微芯片在肺癌早期诊断中的应用，其特征在于，所述基于半导体量子点的微芯片检测肺癌患者外周血血清中的低丰度循环miRNA。
6.如权利要求1所述基于半导体量子点的微芯片用于制备检测循环miRNA的DNA探针的方法，其特征在于，设计待测循环miRNA的DNA探针，DNA探针的上段为miRNA探针序列，下段为量子点探针序列，量子点的荧光强度与miRNA量成正比例相关。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤包括：
步骤1，将DNA探针点样或原位合成于固相基质上，列为点阵；
步骤2，用从外周血血清中提取的循环miRNA样品杂交洗涤，使miRNA结合在所述DNA探针的上段；
步骤3，用单链核酸外切酶ExoVII消化，使未结合miRNA的DNA探针被切除，而结合了miRNA的DNA探针仍然固着于固相基质上；
步骤4，与表面偶合通用DNA序列的半导体量子点杂交，使DNA-量子点结合在所述DNA探针的下段；
步骤5，将所得的DNA探针进行荧光信号强度分析。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述量子点探针序列为：
Dot-s-s-5’-AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAGTGGAGTGTGAGGTGG-3’。
9.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述miRNA探针序列为：
(1)MIMAT0000076 hsa-miR-21-5p TagcTTaTcagacTgaTgTTgaGTGGAGTGTGAGGTGG；
(2)MIMAT0002177 hsa-miR-486-5p TccTgTacTgagcTgccccgagGTGGAGTGTGAGGTGG；
(3)MIMAT0000417 hsa-miR-15b-5p TagcagcacaTcaTggTTTacaGTGGAGTGTGAGGTGG；
(4)MIMAT0004766 hsa-miR-146b-3p TgcccTgTggacTcagTTcTggGTGGAGTGTGAGGTGG；
(5)MIMAT0000071 hsa-miR-17-5p caaagTgcTTacagTgcaggTagGTGGAGTGTGAGGTGG；
(6)MIMAT0000092 hsa-miR-92a-3p TaTTgcacTTgTcccggccTgTGTGGAGTGTGAGGTGG；
(7)MIMAT0000103 hsa-miR-106a-5p aaaagTgcTTacagTgcaggTagGTGGAGTGTGAGGTGG；
(8)MIMAT0004502 hsa-miR-28-3p cacTagaTTgTgagcTccTggaGTGGAGTGTGAGGTGG；
(9)MIMAT0000073 hsa-miR-19a-3p TgTgcaaaTcTaTgcaaaacTgaGTGGAGTGTGAGGTGG；
(10)MIMAT0000075 hsa-miR-20a-5p TaaagTgcTTaTagTgcaggTagGTGGAGTGTGAGGTGG。
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| CN108841923A (zh) * | 2018-06-07 | 2018-11-20 | 南京邮电大学 | 一种基于DSN酶的量子点-磁珠miRNA传感器及其制备方法和检测方法 |
| CN110938675A (zh) * | 2019-12-09 | 2020-03-31 | 山东师范大学 | siRNA定向自组装量子点生物传感器及其检测方法和应用 |
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Application publication date: 20151104 |
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |