CN105007946B - 用作医药组合物的赋形剂的聚烷氧基化醇 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式R‑O‑(AO)‑H的聚烷氧基化醇的用途，其中R为具有7到25个碳原子的经取代或未经取代的烷基、烯基、炔基、芳香基、芳烷基或杂环基，(AO)为具有随机或逐段排列的构成性氧化烯单元的组合物(BO)m(EO)n(DO)r的聚氧化烯部分，其中m、n和r分别表示每个所述聚烷氧基化醇分子的氧化丁烯(BO)单元、氧化乙烯(EO)单元以及氧化烯单元(DO)的平均数目，所述氧化烯单元衍生自至少一种选自氧化苯乙烯的环氧化物和具有5到10个碳原子的氧化烯，m为大于或等于1的数字，n为大于或等于1的数字并且r为0到50范围内的数字，条件是(m+n+r)小于或等于200并且比率n/(m+r)在1到20范围内，其用作医药组合物中的赋形剂。所述聚烷氧基化醇使难溶性活性医药成分能够非常有效的溶解于水性介质中。包含一或多种此类聚烷氧基化醇以及至少一种活性医药成分的固体或半固体医药组合物在典型储存条件下进一步长期稳定并且容易提供于多种剂型中，例如锭剂和填充胶囊。

Description

用作医药组合物的赋形剂的聚烷氧基化醇
技术领域
本发明涉及特定聚烷氧基化醇作为赋形剂的用途，其将难溶性活性医药成分溶解于水性介质中以提高其生物可用性。本发明的范围内还涵盖包含此类赋形剂和至少一种活性医药成分的医药组合物，以及包含所述医药组合物的多种剂型。
背景技术
大部分新颖活性医药成分(API)的水溶解度差并且伴随低生物可用性和功效，这通常妨碍其商业化。因此需要新配制策略并且已经开发旨在克服这一问题的新配制策略。此处，API通常与赋形剂组合以提供其在水性介质中的溶解度。赋形剂一般包括包含亲水性部分和亲脂性部分，即具有两亲性结构的表面活性物质，其在高于临界微胞浓度的水性环境中形成聚集物，例如微胞。亲脂性API因此可通过併入到此类聚集物的亲脂性内部中来溶解。已经研究了作为赋形剂的多种不同物质，仅举几例，例如油、脂质、甘油酯、脂肪酸、脂肪醇以及例如任何这些的聚烷氧基化衍生物的衍生物，聚合物，例如聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇甲基醚、聚乙烯醇以及聚氧化烯嵌段共聚物，聚氧化乙烯脱水山梨糖醇的脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、聚氧化乙烯蓖麻油衍生物、维生素E以及其衍生物，乙酸丁二酸羟丙甲纤维素以及其混合物(参看例如医药赋形剂手册(Handbook of PharmaceuticalExcipients),第三版,A.H.基布(A.H.Kibbe)编,美国医药协会和医药出版社(AmericanPharmaceutical Association and Pharmaceutical Press)(2000)；WO 00/76482和E.T.科尔(E.T.Cole)等人,先进药物输送评论(Advanced Drug Delivery Reviews)60(2008),747-756的表3-5中提到的赋形剂)。然而，现有技术已知的大部分赋形剂仅导致API的水溶解度适度到中等提高。因此，仍需要使API能够更有效溶解的替代生理学上相容的赋形剂。
用作更有效赋形剂的尤其受关注的物质为聚烷氧基化醇，因为一方面其结构决定与水的物理化学相互作用，并且另一方面打算溶解的化合物可以通过改变前驱醇和构成性氧化烯单元的类型、其相对量和排列以通用方式调整。用氧化乙烯、氧化丙烯、氧化丁烯或更高碳数的氧化烯以及其混合物烷氧基化的高碳数醇为公认的非离子表面活性剂和乳化剂。然而，到目前为止已经提出仅有限数目的此类化合物(主要乙氧基化和/或丙氧基化单醇)用作医药组合物中的增溶剂。
举例来说，US 2002/0076426 A1建议使用包含3到10mol EO单元的C10萜类醇乙氧基化物将微水溶性或微水分散性化合物溶解于化妆用或医药制剂中或食品制剂的浓缩物中。据报告，如果萜类醇乙氧基化物以按制剂总重量计3重量％到90重量％的量使用，那么其具有超过平均水平的微水溶性或微水分散性化合物溶解能力，并且生理学上相容以及化学上稳定。然而，实际上通过添加按溶液总重量计20重量％的量的萜类醇乙氧基化物仅可相较于单独磷酸盐缓冲液适度提高磷酸盐缓冲液pH 7.0中的饱和药物浓度。因此，举例来说，对于磺胺噻唑的溶解，饱和药物浓度提高高达约14倍。
US 2011/0281810 A1提议使用特征为包含至少一个氧丙烯单元的用氧化乙烯、氧化丙烯、氧化丁烯或其混合物烷氧基化的C6-30单醇作为差水溶性药物在医药组合物中的增溶剂。以商标厄姆金(Eumulgin)商购的脂肪醇的不同聚氧丙烯醚和聚氧丙烯-聚氧乙烯醚作为用于安定(diazepam)、红霉素(erythromycin)、伊曲康唑(itraconazole)、雌二醇(estradiol)和若干肉桂酸酯衍生物作为亲脂性API的模型物质的增溶剂进行测试。根据US2011/0281810 A1的教示表明含氧丙烯的聚醚为比现有技术的不含氧丙烯单元的乙氧基化单醇好的增溶剂。然而，针对安定用厄姆金HPS获得的实现的约170倍的水溶解度最大提高仍然仅为中等的。此外，厄姆金RO 35PH为一种乙氧基化蓖麻油，其始终在除雌二醇之外的全部研究亲脂性模型物质的最有效增溶剂范围中，且通常比根据US 2011/0281810 A1教示的含氧丙烯的聚醚醇现实更有效的溶解。
此外，EP 1 178 044 A1描述可以通过用氧化乙烯和至少一种选自氧化丙烯和氧化丁烯的环氧化物作为强效乳化剂来逐步碱催化烷氧基化维生素E或其衍生物获得的聚烷氧基化生育酚衍生物，其用于医药和化妆用配制品中。然而，维生素E和其衍生物代表相当昂贵的起始化合物并且在一些应用中生育酚部分赋予的生理学作用可能不需要。
鉴于前述，本发明因此旨在提供用作药物配制品中的赋形剂的替代化合物，其使能够比现有技术已知的常规赋形剂更有效的在水性介质中溶解API，为生理学上相容的，提供长期稳定API/赋形剂配制品并且可以从容易获得的来源以节省成本的方式制备。本发明的另一目标为提供具有高患者接受性的剂型的相应API/赋形剂配制品。
发明内容
在第一方面，本发明因此涉及固体或半固体医药组合物，其包含
a)至少一种活性医药成分(API)，和
b)至少一种下式的聚烷氧基化醇
R-O-(AO)-H
其中R为具有7到25个碳原子的经取代或未经取代的烷基、烯基、炔基、芳香基、芳烷基或杂环基，(AO)为具有随机或逐段排列的构成性氧化烯单元的组合物(BO)m(EO)n(DO)r的聚氧化烯部分，其中m、n和r分别表示每个所述聚烷氧基化醇分子的氧化丁烯(BO)单元、氧化乙烯(EO)单元以及氧化烯单元(DO)的平均数目，所述氧化烯单元衍生自至少一种选自氧化苯乙烯的环氧化物和具有5到10个碳原子的氧化烯，m为大于或等于1的数字，n为大于或等于1的数字并且r为0到50范围内的数字，条件是(m+n+r)小于或等于200并且比率n/(m+r)在1到20范围内。
在另一方面，本发明针对如根据本发明的医药组合物的上下文中所定义的聚烷氧基化醇的用途，其提高活性医药成分在水性介质中的溶解度和/或溶解速率和/或提高活性医药成分的生物可用性。
在另一方面，本发明针对一种提高活性医药成分在水性介质中的溶解度和/或溶解速率和/或提高活性医药成分的生物可用性的方法，其包含掺合活性医药成分与如本文所定义的聚烷氧基化醇的步骤。
此外，本发明涉及一种固体或半固体剂型，其包含本发明的医药组合物。
本发明是基于如上文所述的聚烷氧基化醇作为本发明组合物的组分b)可显著提高API(尤其具有低固有水溶解度的那些)在水性介质的溶解度和/或溶解速率的惊人发现，例如将若干亲脂性模型药物的水溶解度提高约3到4倍数量级。因此，本发明的聚烷氧基化醇使能够比常规现有技术赋形剂显著更有效溶解API并且伴随提供更好的API生物可用性。即使在加速老化条件下储存数月仍保持有利溶解特征证明本发明医药组合物的物理和化学稳定性。不受任何特定理论约束，本发明人的观点为在一端与7到25个碳原子的显著长度的基本上非极性基团R组合并且使其结合于平均烷氧基化程度最高200的聚氧化烯部分(含有与BO单元成比率(至少等摩尔量到20倍摩尔过量)的EO单元并且任选地额外存在较高碳数氧化烯单元)的聚烷氧基化醇的特定组合物提供具有构成性亲水性部分比亲脂性部分的良好平衡比率的两亲性结构以使能够非常高效的溶解多种API。本发明的聚烷氧基化醇代表其它无毒生理学上相容物质并且可使用常规用于使醇烷氧基化的现有技术和设备以节省成本的方式从容易获得的来源制备。本发明聚烷氧基化醇当与一或多种API组合时通常产生固体或半固体配制品并且可例如使用医药行业中良好确立的加工技术和设备以高患者接受性的剂型提供，例如锭剂或填充胶囊。由于高效API溶解，大部分体内医学处理所需的有效剂量一般可以通过常规尺寸的单个单元的锭剂或填充胶囊提供并且在短时间内投与。
附图说明
图1说明包含普罗布可(Probucol)作为亲脂性药物的本发明的冻干医药组合物(表4的实例T-7)和通过首先用4当量1,2-氧化丁烯并且随后用24当量氧化乙烯烷氧基化2-乙基-己醇获得的本发明聚烷氧基化醇(实例C-2的赋形剂)在水中的溶解，其通过各自在干燥状态、添加水之后立即以及添加水之后300秒以10倍放大率获取的两个连续显微图像显示。
具体实施方式
本发明的其它特征和优势将在下文中详细解释。
如上文所指出，聚烷氧基化醇的组合物为本发明的关键方面。聚烷氧基化醇一般具有式R-O-(AO)-H。基团R可为具有7到25个碳原子，优选地8到20个碳原子，更优选地9到18个碳原子或最优选地10到18个碳原子的经取代或未经取代的烷基、烯基、炔基、芳香基、芳烷基或杂环基。只要这些基团含有非环部分，这些基团可为直链或分支链的。如果经取代，那么所述烷基、烯基、炔基、芳香基、芳烷基或杂环基可含有一或多个官能团。一或多个官能团可各自单独地例如选自羟基、醚基、硫醇基、硫醚基、羧基、胺基、酯基、酰胺基、氰基、异氰酸酯基、硫代异氰酸酯基、氨基甲酸酯基、环氧基或卤素基团。优选地，基团R未经取代。在本发明的尤其优选实施例中，基团R为烃基，优选地烯系饱和或内部不饱和烃基。此处，内部不饱和意谓分子中存在至少一个选自R1R2C＝CR3R4和R5C≡CR6的键，其中R1、R2、R3和R4各自独立地选自烃基和氢基，条件是R1和R2或R3和R4不同时为氢，并且R5和R6各自表示烃基，换句话说R不包含末端不饱和基团。基团R的适合非限制性实例为例如庚基、辛基、2-乙基-己基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、棕榈油基、硬脂基、异硬脂基、油基、亚油烯基、蓖麻油基、二十烷基、二十二烷基、二十四烷基、苯甲基、二甲苯基、乙基苯甲基、苯烯丙基、丁基苯基、戊基苯基、庚基苯基、辛基苯基、壬基苯基、十二烷基苯基、萘基、吲哚基、薄荷基、香叶基、橙花基、芳樟基、萜烯基、香茅基、百里基、冰片基、法呢基(farnesyl)、香叶基或桃金娘烯基，包括这些化合物的全部可能异构形式和对映异构形式。
基团R通过醚键结合于聚氧化烯部分(AO)。聚氧化烯部分(AO)为由氧化乙烯(EO)、氧化丁烯(BO)以及任选地衍生自至少一种选自氧化苯乙烯的环氧化物和具有5到10个碳原子的氧化烯的氧化烯单元(DO)构成的聚醚链，其一般具有组成(BO)m(EO)n(DO)r。此处，m、n和r分别表示每个聚烷氧基化醇分子的BO、EO和DO单元的平均数目，并且一般为浮点数。聚烷氧基化多元醇中所形成的聚醚链的长度就构成性氧化烯单元的数目而言通常关于平均值统计学上变化，其理论上对应于用于烷氧基化醇的氧化烯的等效物的总和。聚亚烷氧基部分的分子结构和化学组成可以通过所属领域中众所周知的方法测定，例如“非离子表面活性剂-聚氧化烯嵌段共聚物(Nonionic Surfactants-Polyoxyalkylene BlockCopolymers)”,V.M.纳切(V.M.Nace)编,表面活性剂科学系列(Surfactant ScienceSeries),第60卷(1996)中综述的方法。其制备中存在的聚烷氧基化醇以及中间体的分子量分布具体来说可例如通过尺寸排阻色谱(SEC)或液相色谱/电喷雾电离-质谱(LC/ESI-MS)如实例中详细解释来测定。如实例中所述，可以从此类分子量数据推论每个聚烷氧基化醇分子的特定类型的平均总烷氧基化程度和氧化烯单元的平均数目。
本发明的聚烷氧基化醇的聚氧化烯部分(AO)的特征在于
m为大于或等于1，优选地至少2，更优选地至少4的数字，
n为大于或等于1，优选地至少8，更优选地至少12，甚至更优选地超过20，例如大于或等于21的数字，
并且r为0到50范围内，优选地0到5范围内，更优选为0的数字，
条件是总烷氧基化程度(m+n+r)小于或等于200，优选地小于或等于100，更优选地小于50，并且比率n/(m+r)在1，优选地1.5，更优选地1.8，到20，优选地10，更优选地7范围内。在本发明的尤其优选实施例中，聚烷氧基化醇的聚氧化烯部分仅包含EO和BO单元，即参数r为0。
构成性氧化烯单元可在聚氧化烯部分(AO)中随机或逐段排列。随机排列包括独特类型的构成性氧化烯单元在聚醚链上统计学上均匀分布的聚醚结构，以及至少一种类型的氧化烯单元优选地结合于具有相同类型或独特类型的氧化烯单元的单元的聚醚结构。在本发明的一特定实施例中，聚烷氧基化醇的聚氧化烯部分(AO)含有疏水性嵌段，所述疏水性嵌段主要包含氧化丁烯单元并且结合于RO封端的末端，以及亲水性嵌段，所述亲水性嵌段主要包含氧化乙烯单元且另外结合于羟基封端的末端。所述术语在此处主要可意谓平均至少60摩尔％或优选地至少80摩尔％构成各别嵌段的氧化烯单元具有指定类型。在本发明的一优选实施例中，聚烷氧基化醇具有根据式R-O-(BO)m-(EO)n-H的二嵌段结构，其中R、BO、EO、m以及n如上文所定义。在本发明的尤其优选实施例中，采用此类二嵌段聚烷氧基化醇，其中m为至少4，n为至少12，优选地超过20，并且(m+n)小于或等于100，优选地小于或等于50，条件是比率n/m在1.5到10，优选地1.8到7的范围内。
本发明的前述聚烷氧基化醇可以通过用氧化乙烯和氧化丁烯以及任选地一或多种选自氧化苯乙烯的环氧化物和具有5到10个碳原子的氧化烯，用现有技术中本身已知的方式烷氧基化醇获得(常见非限制性烷氧基化条件参看例如尼古拉斯斯考菲尔特(Nikolaus),表面活性剂的氧化乙烯加成物( ),斯图加特科学出版社有限公司(WissenschaftlicheVerlagsgesellschaft mbH Stuttgart),1984和I.约翰逊(I.Johansson),M.斯文松(M.Svensson),胶体与表面科学的当前观点(Current Opinion in Colloid&InterfaceScience)6(2001)178-188)。加成反应通常在例如具有搅拌方式的高压釜的密闭反应器中在90到200℃，优选地120到180℃范围内的温度下，在高达约10巴的压力下进行。通常，采用例如碱金属氢氧化物或碱金属醇盐的强碱催化烷氧基化反应。碱金属醇盐催化剂还适宜通过向以纯物质形式或以惰性溶剂中的溶液形式提供于反应器中的前驱醇中添加碱金属现场形成。或者，布朗斯特酸(acid)、例如AlCl3、BF3、SbCl5或SnCl4的路易斯酸(Lewis acid)或例如US 2005/0181967中所述的化合物的双金属氰化物化合物可用作催化剂。催化剂按前驱醇的总质量计以一般0.001到5重量％范围内，通常0.1到2重量％范围内的量使用，并且可以纯净物质形式添加或溶解于反应器中所提供的前驱醇的溶剂中。需要时，在定量添加氧化烯之前，反应混合物可在50到110℃范围内的温度下在减压下脱水。如果使用氧化乙烯、氧化丁烯和另一任选环氧化物，那么其可同时或依序定量至反应混合物中。其可用惰性气体稀释。同时引入两种或更多氧化烯导致相应氧化烯单元在聚醚链中随机排列。依序添加氧化烯，在独特添加步骤之间具有充分时间以允许添加下一氧化烯之前实质上完全反应，在聚醚链中相反地产生氧化烯单元逐段分布。举例来说，在制备如上文所述的式R-O-(BO)m-(EO)n-H的二嵌段聚烷氧基化醇的情况下，在第二步骤中引入氧化乙烯之前，前驱醇在第一阶段将与全部量的氧化丁烯反应。通过随时间控制所采用的添加到反应混合物的不同氧化烯的相对量，制备过程期间逐渐形成的聚醚链区段的组成可持续从具有一种以上构成性氧化烯单元的渐变分布的均匀嵌段变化成具有多种构成性氧化烯单元的恒定随机分布的区段。举例来说，具有结合于RO封端的末端的疏水性区段和另外结合于另一端的亲水性区段的聚醚链的两亲性聚烷氧基化醇可以通过以下方式获得：在制备方法开始时将氧化丁烯加氧化苯乙烯和/或具有5到10个碳原子的氧化烯任选地主要或专门计量到反应混合物中，并且在制备方法过程中相对于定量的量的氧化乙烯逐渐或逐步减少其量。在任何情况下，氧化乙烯、氧化丁烯和如果存在的任选额外环氧化物通常各自以对应于靶向化合物中的各别平均化学计算量值n、m或r的总量使用，基于假设完全消耗醇组分烷氧基化时所添加的氧化烯时起始反应混合物中的前驱醇的摩尔量计算。反应完成后，可例如通过添加酸或碱来中和催化剂，并且过滤反应混合物。获得的产物接着可直接使用或通过常规方式进一步纯化以移除如果存在的未反应的起始化合物或副产物之后使用。
氧化乙烯、氧化丁烯和任选地用于制备本发明的聚烷氧基化醇的其它环氧化物(例如氧化苯乙烯)表示可商购的基本化学物质，其可以通过例如用氢氯化途径或直接催化氧化环氧化相应烯烃来获得。用于烷氧基化反应的氧化丁烯可为1,2-氧化丁烯、2,3-氧化丁烯或其混合物。优选地采用1,2-氧化丁烯。式R-OH的任何醇(其中基团R具有与上文所定义相同的含义)或两种或更多种此类醇的混合物可在烷氧基化反应物中用作前驱醇。在本发明的一优选实施例中，聚烷氧基化醇通过获自可再生自然资源的前驱醇R-OH的烷氧基化衍生。获自可再生自然资源的适合前驱醇可例如为脂肪醇，例如十二烷醇、十六烷醇、硬脂醇、十六醇硬脂醇、肉豆蔻醇、油烯醇和椰油酰基醇，并且尤其优选萜类醇，例如香草醇、橙花醇、法呢醇、沉香醇、薄荷醇、松油醇、香茅醇、冰片、桃金娘烯醇和二氢香芹醇，包括这些化合物的全部可用异构形式和对映异构形式。脂肪醇可通过酯基转移并且随后氢化衍生自植物原料，例如椰子油、棕榈油、荷荷芭油或油菜籽，并且也另外在石化基础上产生。萜类醇含于许多植物的精油中并且可由此提取或通过适合萜类前驱体的化学衍生获得。本发明的聚烷氧基化醇因此可使用现有烷氧基化技术以节省成本和可持续方式从容易商购的起始化合物获得并且至少部分基于可再生自然资源。
已经发现上述种类的聚烷氧基化醇非常有效于溶解活性医药成分(API)。因此，本发明的聚烷氧基化醇或其两种或更多种的混合物可用于提高活性医药成分于水性介质中的溶解度和/或溶解速率。此处，提高溶解度意思是以水性介质保持视觉上澄清且透明的方式溶解和/或分散于水性介质中的物质的量增加。本发明含义内的水性介质可例如为水本身以及任何种类的生理学相关水溶液。生理学相关水溶液分别为人类和动物的天然水性体液，以及模仿此类体液或代表某种生理学状态的水性介质的人工制备的水溶液。生理学相关水溶液的实例为例如唾液、血液、胃液、肠液、模拟胃液、禁食状态的模拟肠液、喂食状态的模拟肠液和模拟其它生理条件的其它水性缓冲液和/或酶溶液。
活性医药成分一般可为应用于人类或动物体的治疗性、诊断性或预防性医学处理的任何物质。API可例如选自(但不限于)以下的群组：抗高血压药、抗焦虑剂、抗凝血剂、抗惊厥剂、血糖降低剂、解充血剂、抗组胺剂、止咳药、β阻断剂、消炎剂、抗精神病剂、认知强化剂、胆固醇降低剂、抗肥胖剂、自体免疫病症剂、抗阳萎剂、抗菌剂、抗真菌剂、催眠剂、抗帕金森氏症剂(anti-Parkinsonism agent)、抗阿尔茨海默病剂(anti-Alzheimer's diseaseagent)、抗抑郁剂、抗病毒剂、抗动脉粥样硬化剂、肝糖磷酸化酶抑制剂、激素、维生素、类胡罗卜素、防腐剂、细胞抑制剂、麻醉剂、精神安定剂、抗霉剂、解痉剂、免疫球蛋白E、血清、甲状腺治疗剂、抗运动过剩症剂、滴眼剂、神经病变剂、代谢调节剂、肌肉松弛剂、抗脂血症剂、肝治疗剂、冠状动脉剂、强心剂、调节肽和酶类以及其抑制剂、镇静剂、妇科剂、痛风治疗物、血纤维蛋白溶解剂、循环促进剂、利尿剂、诊断剂、肾上腺皮质类脂醇、胆管治疗剂、平喘剂、抗癫痫药、解毒剂、抗糖尿病剂、抗过敏剂、镇痛剂、兴奋剂、角质层分离剂、退热剂以及血管舒张剂。当API难溶于水性介质中时(例如根据生物药剂学分类系统(BiopharmaceuticsClassification System，BCS)的II类药物，因为这些物质的生物可用性通常不充分)，本发明尤其适用。如果没有另外规定，那么难溶于水性介质在本发明中意思是在22℃的温度和1atm的大气压下，单独API在水性介质(pH 7.0的蒸馏水)中的溶解度为50mg/L或更低，优选地10mg/L或更低，更优选地1mg/L或更低。API于水性介质中的溶解度可例如实例中详细阐述通过高压液相色谱分析定量测定。如亲脂性模型药物普罗布可所展示，本发明的聚烷氧基化醇可例如使API的溶解度显著提高3到4个数量级，例如超过5,000倍。本发明的聚烷氧基化醇可伴随例如通过形成分子聚集物(例如微胞)作为媒剂来有效提高API的生物可用性。亲脂性API可有效溶解于这些媒剂的内部。媒剂在周围水性介质中稳定并且允许以显著高于未使用聚烷氧基化醇的量将API输送到其在人类或动物体中发挥其药理学作用的部位。此外，当额外使用本发明的聚烷氧基化醇作为赋形剂时可显著加速API在水性介质中的溶解，例如溶解过程可基本上在300s内实现，在许多情况下，在30s内实现。例如光学显微法或时间分辨浊度测量的观测技术使能够追踪溶解过程的瞬时进展并且提供至少一种溶解速率定性测量。
至少一种API与一或多种本发明的聚烷氧基化醇的混合物的上述有利溶解特征在典型储存条件下保持相当长的时间周期，例如在环境条件(22℃和50％相对湿度(RH))下4个月，证明此类API/赋形剂配制品的物理稳定性和化学稳定性。本发明配制品甚至在暴露于加速老化条件(例如储存于40℃和75％RH下4个月)时稳定。
本发明的医药组合物包含至少一种如上文所定义的聚烷氧基化醇和至少一种如上文所述的活性医药成分。通常，这些本发明医药组合物在环境条件(22℃，1atm)下为固体或半固体。固体意思是材料在不被限制时保留其形状和体积。固体材料在施加外部力时通常不会变形或流动。半固体意思是当施加例如重力的外部力时材料会缓慢变形和/或流动。半固体材料的刚度和粘度低于固体材料的刚度和粘度但高于液体的刚度和粘度。因此，固体和半固体状态与液体状态的不同之处在于液体状态的特征在于材料即使在无任何外部力存在下也能流动并且不被限制时不能保持任何形状。当然，熟练技术人员容易理解虽然仅个别粒子而非整个物质在不被限制时保持其形状和体积，但大量离散固体粒子(例如粉末或颗粒状材料)分类为固体材料。通常，本发明的半固体医药组合物如使用例如布氏RVDV-II+Pro仪器(Brookfield RV DV-II+Pro instrument)的布氏粘度计(Brookfieldviscosimeter)在22℃的温度下，使用5号轴和3rpm的转速所测量，呈现5,000mPa·s到1,000,000mPa·s范围内的粘度。
除至少一种聚烷氧基化醇和至少一种活性医药成分之外，本发明的医药组合物可包含其它一或多种生理学相容添加剂。可采用现有技术已知的用于医药组合物的任何常规添加剂，只要其不干扰活性医药成分的作用并且不会不利地影响聚烷氧基化醇赋予的上述有利作用。如果本发明医药组合物中存在，那么至少一种任选添加剂可例如选自以下的群组：填充剂、pH调节剂、溶剂、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂、塑化剂、着色剂、调味剂、矿物佐剂、润肤剂、润滑剂、香料以及除本发明的聚烷氧基化醇之外的赋形剂，以及前述任一者的混合物。适合抗氧化剂可以由示范：抗坏血酸、柠檬酸、维生素E和这些化合物的衍生物，以及丁基化羟基甲氧苯。可使用例如矿物油、石蜡脂、羊毛脂、聚乙二醇、聚丙二醇、山梨糖醇、三乙醇胺、苯甲酸苯甲酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、单硬脂酸甘油酯、三乙酸甘油酯和/或柠檬酸三乙酯作为塑化剂。适合溶剂为例如水、醇，例如乙醇、异丙醇、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇和甘油。符合条件的pH调节剂可为全部类型的生理学上可接受的酸和/或碱。适合表面活性剂可为非离子、阳离子、阴离子或甜菜碱类型。可使用例如(但不限于)脂肪醇硫酸酯、脂肪醇磺酸酯、脂肪醇醚硫酸酯、脂肪醇醚磺酸酯、脂肪醇烷氧基化物、脂肪醇磷酸酯、脂肪酸磺酸酯、磺酸烷基酯、烷基多糖苷、脱水山梨糖醇酯和其烷氧基化衍生物、糖脂肪酸酯、脂肪酸聚甘油酯、脂肪酸部分甘油酯、脂肪酸羧酸酯、脂肪醇琥珀酸酯、季铵化合物、烷基酚烷氧基化物或其混合物。可并入本发明的医药组合物中以例如改良稠度或外观的填充剂包括(但不限于)例如颜料、二氧化钛、氧化铝、二氧化硅、氧化锌、硬脂酸镁、硅酸盐、硅酸铝、粘土、滑石、蜡和聚合物，例如纤维素衍生物，例如甲基纤维素、乙基纤维素、羟基乙基纤维素或羟基丙基甲基纤维素。除本发明的聚烷氧基化醇之外的赋形剂可例如通过医药赋形剂手册,第三版,A.H.基布编,美国医药协会和医药出版社(2000)、WO00/76482和E.T.科尔等人,先进药物输送评论60(2008),747-756中的表3-5中提及作为赋形剂的物质示范。
本发明的医药组合物可包含按组合物的总重量计总共对应于1到100重量％，优选地至少10重量％，更优选地至少50重量％的量的至少一种活性医药成分和至少一种聚烷氧基化醇。医药组合物的其余部分则可包含生理学相容添加剂(如果存在)。添加剂可因此例如以按医药组合物的总重量计对应于0到99重量％，优选地0到90重量％或0到50重量％的总量包含于其中。至少一种活性医药成分和至少一种聚烷氧基化醇通常以10:1到1:100范围内，优选地5:1到1:10范围内，更优选地1:1到1:3范围内的重量比包含于本发明的医药组合物中。在本发明的一个特定实施例中，至少一种聚烷氧基化醇以按组合物的总重量计超过5重量％，优选地至少10重量％，更优选地至少25重量％，最优选地至少50重量％的量存在于医药组合物中。本发明的医药组合物可实质上不含铜离子。实质上不含意思是指定化学物质如果存在，那么以低到测量不到这一物质产生的生理学作用的浓度包含在内。如果铜离子的浓度按医药组合物的总重量计低于0.01重量％，例如在0到0.005重量％范围内，那么认为是这一情况。
本发明的医药组合物可使用常规技术和设备制备。举例来说，包含至少一种API以及至少一种本发明的聚烷氧基化醇的配制品可通过基于溶液的方法(例如共沉淀或喷雾干燥)获得。对于喷雾干燥，可提供包含至少一种API和至少一种聚烷氧基化醇的溶液或分散液并且喷洒到加热的气态干燥介质中以使溶剂汽化。或者，也可以施加冷冻干燥。喷雾干燥方法的细节可例如发现于R.H.佩里(R.H.Perry),D.W.格林(D.W.Green),J.O.马洛尼(J.O.Maloney)编,佩里化学工程师手册(Perry's Chemical Engineers'Handbook),第6版,麦格劳-希尔图书有限公司(McGraw-Hill Book Co.)1984,第20页-第57页中。可例如通过将至少一种API和至少一种聚烷氧基化醇溶解于互溶剂中，随后与非溶剂混合或再通过蒸发去除溶剂进行共沉淀。另一可能性为提供API组分于第一溶剂中的第一溶液和聚烷氧基化醇组分于第二溶剂中的第二溶液。第一溶剂和第二溶剂可以使两种组分在第一溶剂和第二溶剂的混合物中的溶解度足够低的方式选择。因此，至少一种API和至少一种聚烷氧基化醇可以通过混合两种溶液来共沉淀。在另一可能性中，第一溶剂和第二溶剂可以两种组分在第一溶剂和第二溶剂的混合物中的溶解度足够高的方式选择，并且混合两种溶液获得两种组分的澄清溶液。或者，可选择相同溶剂来溶解两种组分。去除溶剂提供组分的固体或半固体混合物。此外，至少一种API和一或多种聚烷氧基化醇可以通过熔融方法组合成配制品。举例来说，可使用常规熔融挤压技术将至少一种API溶解于熔融聚烷氧基化醇中或多种聚烷氧基化醇的混合物中。如果存在，那么可在制备本发明医药组合物的任何适合阶段并入任选添加剂，例如通过将其纳入前驱溶液或分散液或用于熔融的原料中，通过将其在用于组合最少一种API和一或多种聚烷氧基化醇的方法期间添加或通过将其引入到从这一方法获得的混合物中。在前述制备方法获得的产物中，API和聚烷氧基化醇组分可以固体分散液形式存在或API可溶解于包含一或多种聚烷氧基化醇的相中或分散于其中，其中分散的API相优选地(但不限于)在全部尺寸中都呈现小于1μm的尺寸。通过这些制备方法中的任一者制备的本发明的医药组合物通常以固体或半固体形式获得，例如固化挤出物、粉末或凝胶或糊状物样稠度的物质，并且因此可尤其方便地用于提供包含本发明的医药组合物的固体或半固体剂型。固体剂型可例如为粉末、口含锭、栓剂、锭剂或填充胶囊。适合半固体剂型可以由凝胶、乳霜、糊剂和软膏示范。
对于经口投与，锭剂和胶囊对大部分患者来说可具有尤其良好的接受性并且因此优选地用作传递系统。包含本发明的医药组合物的锭剂容易通过常规压制原料粉末或熔融挤压医药组合物并且使用具有所要锭剂尺寸和形状的模具再固化来制备。在制备的组合物为半固体的情况中，可添加为上述类型的一或多种填充剂来增稠，以实现提供锭剂所要的稠度。填充有本发明的医药组合物的胶囊可使用现有技术本身已知的加工技术和设备来制备，例如从E.T.科尔,先进药物输送评论60(2008),747-756已知。软类型和硬类型的胶囊都可用于封装本发明医药组合物。软胶囊通常使用旋转模具以一个操作形成和填充，并且具有由单块组成的壳层。硬胶囊通常单独制造并且由帽和主体组成。空主体可填充有目标量的本发明的医药组合物，所述组合物例如呈粉末形式或热挤出熔融物形式。随后，连接帽并且例如通过在主体/帽界面处施加粘合材料带或通过使主体与帽之间的接触面积湿润，加热并且定型来密封胶囊。胶囊壳材料通常包含明胶作为主要组成，但也可使用例如羟基丙基甲基纤维素、ι角叉菜胶、羟基丙基淀粉、聚乙烯醇和淀粉的替代材料。壳层可包括额外物质，例如塑化剂，例如水或甘油、着色剂和遮光剂。
由于通过本发明的聚烷氧基化醇高效溶解API，因此大部分体内医学应用所需的有效剂量一般可由具有常规尺寸的单个单元的锭剂或胶囊提供并且在投与短时间内提供。
本发明将通过以下实例更详细说明，然而，本发明不打算限于这些。
实例
除非另外提及，否则所有份数和百分比都按重量计。
实例1.合成R-O-(BO)m-(EO)n-H型聚烷氧基化醇
使用下文所述的两阶段高产量方法制备八组具有对应于式R-O-(BO)m-(EO)n-H的二嵌段结构并且每组具有三种不同乙氧基化程度的聚烷氧基化醇。表1显示具有第一阶段之后的中间体R-O-(BO)m-H(表示为中间体A到H)并且具有最终聚烷氧基化醇(A-1到H-3)的目标组合物。
表1：具有所制备中间体R-O-(BO)m-H(命名为A到H)和最终聚烷氧基化醇R-O-(BO)m-(EO)n-H(命名为A-1到H-3)的目标组合物
R1：正十二烷基
R2：2-乙基-己基
R3：法呢基
R4：橙花基
R5：苯烯丙基
R6：(1R)-(-)-桃金娘烯基
烷氧基化反应在Symyx(平行压力反应器)装置中分两个阶段进行，所述装置含有48个具有玻璃插片的小反应器室(各自具有8个室的6个模块)并且装备有可去除PEEK桨叶用于机械搅拌。
在第一阶段，如表1中所列的R-O-(BO)m-H型中间体A-H各自使用三个模块通过相应前驱醇R-OH的丁氧基化一式三份制备(即在Symyx装置的总共24个室中)。对于各室，在真空烘箱中在125℃下干燥玻璃插片和可去除PEEK搅拌浆。自前驱醇R-OH(A，B：1-十二烷醇，98+％(A.C.S.试剂)；C，D：2-乙基-1-己醇，99.6％；E：法呢醇，95％(异构体的混合物)；F：橙花醇，97％；G：苯烯丙基醇，98％；H：(1R)-(-)-桃金娘烯醇，95％；全部购自西格玛-阿尔德里奇(Sigma-Aldrich))各自通过在其中溶解按醇的重量计约1重量％的量的钾来制备起始溶液。此处，将1-十二烷醇和苯烯丙基醇加热到略微高于其各别熔点(分别22-26℃或33-35℃)的温度以将其保持为液态。在氮气下使用移液管将对应于6-10mmol目标量的醇的各别起始溶液的等分试样各自手动装入到各别反应室的玻璃插片中，并且记录各插片中起始物质的质量。将玻璃插片装载到相应PPR孔中并且连接搅拌桨。随后，密封反应器室，加热到110℃并且用氮气加压到345kPa(50psi)的压力。接着，通过使用连接到装置的卡夫罗(Cavro)机械臂向相应24个反应器室各自装入计算量的1,2-氧化丁烯(99+％，购自西格玛-阿尔德里奇)，对应于(BO)m嵌段的目标长度，假设在前驱醇的丁氧基化反应中完全消耗氧化丁烯。随后，温度升高到150℃并且在这一温度下搅拌反应混合物3小时。接着冷却反应器，并且排空各室，且用氮气净化以移除残余氧化丁烯。接着从反应器去除玻璃插片，并且将从一式三份操作获得的如表1中所列的各自目标类型的中间体的所得材料组合。因此，获得对应于中间体A-H的八个样品。这些样品中每一者留出一部分用于如下文所述的中间体分子量分析。
剩余量的所制备中间体用作制备方法第二阶段的乙氧基化的起始物质来合成如表1中所列的24种目标聚烷氧基化醇A1到H3。一式两份合成表1的聚烷氧基化醇中的每一者，即在Symyx装置的模块1-3中制备一组对应于目标化合物A1到H3的样品，并且在模块4-6中制备具有相同目标组成的第二组样品(未示出)。因此，第一阶段中制备的剩余量的八种R-O-(BO)m-H中间体中的每一者分成质量相当的六个部分，其置于六个玻璃插片中获得总共48个填充玻璃插片。记录各插片中的材料的质量。接着将插片装载到指定PPR孔中并且连接搅拌桨。随后，密封反应器室，加热到60℃并且用氮气加压到345kPa(50psi)的压力。接着将购自ARC特殊产品(ARC Specialty Products)的氧化乙烯(99.99％)通过装备有机械控制针的Isco注射泵(Isco syringe pump)和连接到装置的压缩气体微阀传递到48孔中的每一孔。对应于表1中所列的各别目标最终聚烷氧基化醇的(EO)n嵌段的所要长度计算添加的氧化乙烯的量，假设中间体的乙氧基化反应物中几乎完全消耗氧化乙烯。添加氧化乙烯后，温度升高至150℃并且在这一温度下搅拌反应混合物3小时。如上文针对第一阶段所述冷却和排空之后，测量具有所得产物的各玻璃插片的质量以测定各氧化乙烯的有效添加量。使用PPR机器人用1M乙酸水溶液(飞世尔科技公司(Fisher Scientific))淬灭所获得的混合物，重新密封反应器并且搅拌一小时。接着使用真空泵在减压下干燥淬灭的混合物。所得聚烷氧基化醇R-O-(BO)m-(EO)n-H样品未经进一步纯化即用于如下文所述的分子量分析和医药组合物制备。
分子量测定
通过阳离子(PI)模式的液相色谱/电喷雾电离-质谱(LC/ESI-MS)测定所制备的中间体R-O-(BO)m-H的分子量分布。为此，所制备的中间体各自以3mg/mL的量溶解于甲醇中。将这些溶液的2μL等分试样注入到通过以PI模式操作的Micromass Z-喷雾电喷雾(ESI)介面(Micromass Z-spray electrospray(ESI)interface)与Micromass LCT_premier,SN#KD-184，飞行时间MS系统耦合的沃特斯联盟2795三元梯度液体色谱仪(Waters Alliance2795ternary gradient liquid chromatograph)。
使用以下分析条件：
塔：无流量注射
移动相：0.03M甲醇中的乙酸铵
流动速率：1.0mL/min(分离2:1)
ESI条件：源块：110℃；去溶剂化：250℃；毛细管：2.5kV；圆锥图：100V
MS条件：MCP：2,300V；模式：+TOFMS；连续区；解析度10,000(+)
扫描：50到2,800amu(+)；速率：1.0sec/扫描
锁定喷雾：-10μL/min(556.2713amu(+))-(YGGFL)
因为所检测的离子是各别中间体与铵离子的加成物，所以通过减去铵离子的分子量M(NH4 +):18amu来校正实验分子量数据，获得代表中间体本身的值。表2示出了因此从所获得的所制备中间体的实验分子量分布计算的数目平均分子量(Mn)、重量平均分子量(Mw)和多分散指数(Mw/Mn)。表2另外包含所制备的各中间体的每个分子的BO单元平均数目m，其通过从中间体的Mn减去各别前驱醇M(R-OH)的分子量来计算。
表2：根据LC/ESI-MS分析推导的所制备的中间体R-O-(BO)m-H的Mn、Mw和Mw/Mn以及计算的每个分子的BO单元平均数目(m)
中间体 R Mn[g/mol] Mw[g/mol] Mw/Mn m
A R1 553 568 1.03 5.1
B R1 702 739 1.05 7.2
C R2 539 557 1.03 5.7
D R2 683 710 1.04 7.7
E R3 551 574 1.04 4.6
F R4 658 683 1.04 7.0
G R5 642 677 1.05 7.1
H R6 701 725 1.03 7.6
R1-R6：如针对表1所定义
通过尺寸排阻色谱(SEC)使用聚合物实验室3μm Mixed-E(Polymer Labs 3μmMixed-E)和聚合物实验室3μm塔(Polymer Labs 3μmcolumn)(保持于35℃的温度下，连接到沃特斯模型2690注射器(Waters Model 2690injector)和泵)以及沃特斯410DRI检测器(灵敏度为128并且比例因子为1，在35℃的温度下操作)研究从如上文所述的中间体制备的聚烷氧基化醇R-O-(BO)m-(EO)n-H的分子量分布。将待研究的约0.02g聚烷氧基化醇溶解于10mL四氢呋喃中。通过注射器将50μL这一溶液注射到色谱系统中用于分析。使用四氢呋喃(飞世尔科技公司HPLC级(Fisher Scientific HPLC grade))洗提剂。泵设定成1.0mL/min的标称流动速率。通过6.0版聚合物实验室管径GPC/SEC获取和7.04版再分析软件实现数据获取。使用获自安捷伦技术(Agilent Technologies)(产品型号PL 2012-2001、-3001、-6001、-7001和-9001以及PL 2013-1001、-2001和-3001)的具有窄分子量分布的聚苯乙烯标准品进行校准。
从所测量的分子量分布，计算Mn、Mw和Mw/Mn并且针对制备的聚烷氧基化醇A-1到H-3列于表3中。表3另外包括如上文所述测定的用于制备各别聚烷氧基化醇的中间体(参看表2)的每分子的BO单元平均数目(m)、每分子EO单元的平均数目(n)、烷氧基化平均总程度(n+m)以及比率n/m。使用下式计算各制备聚烷氧基化醇的每分子EO单元的平均数目：
n＝{Mn[R-O-(BO)m-(EO)n-H]-Mn[R-O-(BO)m-H]}/M(EO)
其中Mn[R-O-(BO)m-(EO)n-H]表示通过SEC分析测定的各别聚烷氧基化醇的数目平均分子量，Mn[R-O-(BO)m-H]为如上文所述通过LC/ESI-MS分析测定的相应中间体的数目平均分子量并且M(EO)为单个EO单元的分子量。表3中的数据指示至少一些制备的聚烷氧基化醇的实际组成与各别目标组成的相对高偏差。这可能至少部分由于烷氧基化反应中氧化烯不完全消耗并且聚烷氧基化醇的制备是小规模进行的，其一般引起产物组成与目标化学计算量相较于市售规模的相应制剂的较高偏差。然而，目标并非精确达到表1中所列的目标化学计算量，而是以高效方式合成广范围的聚烷氧基化醇来测试其作为药物赋形剂的功能。与目标化学计算量的偏差对于本发明并非至关重要，只要用作赋形剂的聚烷氧基化醇的实际化学计算量满足权利要求书中所述的准则。如果需要目标和实际组成紧密匹配，那么本发明的聚烷氧基化醇可以通过应用较大量表的如上文所述的程序来制备。
表3：所制备聚烷氧基化醇R-O-(BO)m-(EO)n-H的Mn、Mw、Mw/Mn、m、n、(n+m)和n/m
R1-R6：如表1中所定义
实例2
a)合成固体药物/赋形剂混合物
根据表3的合成聚烷氧基化醇作为与四种不同模型药物(即购自波谱化学MFG集团(Spectrum Chemical MFG Group)的酮基布洛芬(Ketoprofen)和达那唑(Danazol)以及购自西格玛-阿尔德里奇的灰黄霉素(Griseofulvin)和普罗布可)的混合物中的赋形剂评估。使用以下高通量方法制备浓缩酮基布洛芬/赋形剂混合物。具有12×8阵列的96个孔的聚苯乙烯培养盘用作制备浓缩初始悬浮液的培养盘。将培养盘置于帝肯150冷冻平台(Tecan150chill platform)上，并且将1.0重量％各别聚烷氧基化醇的水溶液的128μL等分试样机械传递到各别指定孔中。将聚烷氧基化醇水溶液如此传递到全部孔中之后，通过帝肯150冷冻平台将培养盘冷却到4℃。接着，振荡具有这一培养盘的冷冻平台并且将酮基布洛芬于甲醇中的4.0重量％溶液的32μL等分试样快速注射到各赋形剂溶液中。药物立即与赋形剂共沉淀形成小微米粒子。持续振荡具有浓缩药物/赋形剂悬浮液的培养盘以防止固体组分沉降，并且将这些悬浮液的25μL等分试样转移到具有96个孔的第二聚苯乙烯培养盘的预先用175μL去离子水填充的各孔中，获得各自具有中间体浓缩物的200μL悬浮液。具有中间浓度的药物/赋形剂悬浮液的第二培养盘也进行振荡以防止固体组分沉降，并且将这些悬浮液的25μL等分试样再转移到具有96个孔的第三聚苯乙烯培养盘的预先用175μL水填充的各孔中，各自获得200μL稀悬浮液。一式三份制备具有稀悬浮液的培养盘。具有稀悬浮液的那些培养盘接着置于台式冷冻干燥器(VirTis型Advantage EL)，其中样品冷却到-40℃，并且接着在所述温度下冷冻干燥隔夜。这一程序导致形成固体药物/赋形剂混合物。使用与上文针对制备酮基布洛芬/赋形剂混合物所述相同的高产量方法分别制备与达那唑、灰黄霉素和普罗布可的药物/赋形剂混合物代替酮基布洛芬作为药物组分，但制备浓缩初始悬浮液时采用以下溶液：各别聚烷氧基化醇的0.5重量％水溶液和达那唑或普罗布可于甲醇中的1.0重量％溶液或灰黄霉素于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中的1.0重量％溶液。此外对于浊度分析，遵照前述方法制备一组参考样品，但不添加任何药物，获得冷冻干燥赋形剂。
b)固体药物/赋形剂混合物的表征
通过比浊法和光学显微法研究来自所制备固体药物/赋形剂混合物的药物于水中的溶解程度和溶解速率。
对于浊度分析，将待在如上文所述制备的个别孔中测量的具有冷冻干燥药物/赋形剂混合物的多孔培养盘置于来自雷勃(ThermoLabsystem)的内非斯坎上升仪器(Nepheloskan Ascent instrument)中，并且向第一孔中机械添加190μL去离子水。平台与培养盘一起振荡5s，并且经300s取得浊度测量值各3s。此后，将去离子水(190μL)机械添加到第二孔中，再振荡平台，并且以所述方式经300s测量此第二样品的浊度。重复这一程序直到分析了培养盘中的全部冷冻干燥样品。表4报告分别在添加水30s和300s之后测量的所选药物/赋形剂混合物在相对比浊法单元(RNU)中的浊度。
表4：药物与表3中所列的不同本发明聚烷氧基化醇作为赋形剂的选定混合物在添加水之后30s和300s的浊度测量
根据相同程序通过比浊法分析冷冻干燥赋形剂溶液的参考样品。本发明聚烷氧基化醇的这些溶液始终显示低于1.5RNU的浊度。因此，药物/赋形剂混合物观测到的较高浊度值源自未溶解的药物而不是赋形剂。
此外，湿式研磨药物悬浮液作为参考样品分析以测定无赋形剂存在下的药物浊度。通过使用钇稳定氧化锆研磨珠粒分别湿式研磨灰黄霉素、达那唑和普罗布可制备悬浮液。在50mL塑料瓶中提供78.6g钇稳定氧化锆研磨珠粒(来自东曹株式会社(Tosoh Corp.)的YTZ，直径：0.5mm)并且添加10.0g去离子水和0.54g各别药物。在普罗布可的情况中，添加对应于1重量％普罗布可质量的量的分散剂道氏19LS(Daxad 19LS)(来自汉普郡化学公司(Hampshire Chem.Corp.))来抵消药物对研磨珠粒的涂布。所得混合物置于旋转球磨机上24小时。随后添加11.06g去离子水，充分振荡悬浮液并且接着与研磨珠粒分离。0.20g此悬浮液的等分试样用49.80g去离子水进一步稀释获得具有0.01重量％标称药物浓度的悬浮液，接着使用来自雷勃的内非斯坎上升仪器分析其浊度。由于酮基布洛芬在水中的相对高溶解度，因此省略其湿式研磨。表5概述湿式研磨参考药物悬浮液的测量浊度以及使用来自布鲁克海文工具公司(Brookhaven Instruments Corp.)的90加粒径分析器仪器(90PlusParticle Size Analyzer instrument)测量悬浮药物粒子的平均粒径，以及药物的水溶解度的文献值。
表5：湿式研磨参考药物悬浮液的平均粒径和浊度，以及药物的水溶解度的文献值
参考实例 药物 粒径[μm] 浊度a)[RNU] 水溶解度[mg/L]
T-24 灰黄霉素 3.8 137 8.64b)
T-25 达那唑 3.6 69 0.50c)
T-26 普罗布可 0.4 94 0.042b)
a)三个浊度测量值的平均值
b)获自http://www.drugbank.ca
c)欧洲生物制药期刊(Eur.J.Biopharm.)68(2008),330-337.
表4中所列的药物/赋形剂混合物显示比参考样品T-24到T-26低得多的浊度(仅实例T-21除外，这可能由于是加工品)，这可仅部分归因于与在纯药物悬浮液(T-24到T-26)情况中100mg/L相比较地的药物浓度26.0mg/L(T-3到T-23)。此表明溶解于水性介质中的初始固体药物/赋形剂混合物中所含的实质药物部分，意味着通过赋形剂重大提高药物溶解度。举例来说，普罗布可将几乎完全以未溶解悬浮形式存在于标称药物浓度为100mg/L的参考样品T-26中，因为纯普罗布可在水中的溶解度极低，仅0.042mg/L。假设未溶解的药物的浓度与浊度之间存在线性关系，含有26mg/L的量的普罗布可的悬浮液(对应于实例T-6到T-23中的标称药物浓度)计算出约24RNU的浊度值。然而，在实例T-7、T-8、T-12、T-14、T-15、T-17、T-19以及T-22甚至低于2RNU的情况下，全部这些实例都显示显著较低的浊度，表明这些样品中超过90重量％普罗布可溶解，即溶液中的普罗布可浓度超过20mg/L。这说明本发明的聚烷氧基化醇使能够显著提高差水溶性药物的溶解度。此外，一方面在添加水之后30s与其次添加水之后300s测量的个别样品的浊度值之间相对小的差异示出了药物溶解发生的较快并且至少在很大程度上在30s内实现。
这些发现也通过添加水时使用光学显微法观测药物/赋形剂混合物的行为来确认。为此，使用奥林巴斯1X81光学显微镜(Olympus 1X81optical microscope)对干燥状态以及在向样品中添加190μL去离子水之后立即以及之后300s获取如上文所述制备的各别冷冻干燥样品的10倍放大率影像。尤其仔细的描绘观察区域中视觉代表全部样品的区。发现添加水之后300s，来自具有本发明聚烷氧基化醇的固体混合物的药物在水中很大程度上溶解，几乎不留下任何可见固体残余物。这在图1中作为对应于表4的实例T-7的普罗布可与聚烷氧基化醇C-2的混合物说明。
实例3.
a)合成半固体药物/赋形剂混合物
制备普罗布可的半固体混合物，其为如表6中所列的具有不同赋形剂的差水溶性模型药物，所述赋形剂即本发明的所选合成聚烷氧基化醇和一些用于比较的可商购赋形剂。在各情况中，第一溶液通过将0.20g普罗布可溶解于4.80g甲醇(飞世尔科技公司；HPLC级)中来制备，并且第二溶液通过将0.60g各别赋形剂溶解于14.40g甲醇中来制备。接着混合这两种溶液获得20.00g澄清溶液，其普罗布可/赋形剂重量比为1:3。随后，在环境温度下使用旋转式蒸发器去除甲醇30分钟，随后在环境温度和1.33Pa的压力下用金科海威7(Cenco Hyvac 7)高真空泵干燥30分钟，获得各自视觉上均匀的半固体药物/赋形剂残余物。
b)胶囊制备
制备各自填充有所制备的半固体普罗布可/赋形剂混合物中的一者的“0”号胶囊(苏州胶囊(Capsugel)制造)。测量空胶囊的质量。向胶囊中手动装载约100mg各别普罗布可/赋形剂混合物。采用填充胶囊的质量测定胶囊中的普罗布可/赋形剂混合物的精确质量。随后通过在胶囊主体的边缘上施加20重量％羟丙基甲基纤维素水溶液(HPMC；Methocel Premium LV F5，陶氏化学(Dow Chemical)制造)的薄膜来密封，并且将胶囊帽置于胶囊主体上，使得重叠部分用HPMC密封。
c)测量普罗布可溶解度
如下分析如表6中所列的半固体药物/赋形剂混合物中的不同赋形剂对普罗布可于水性介质中的溶解度的影响。将如上文所述制备并且在环境条件(22℃，50％RH)下储存7天的填充有各别混合物的胶囊置于含有pH 6.5磷酸盐缓冲液的烧杯中，其量经计算为对应于胶囊中每毫克普罗布可1mL。通过将4.80g氯化钠(西格玛-阿尔德里奇；99+％，A.C.S.试剂)、5.36g七水合磷酸氢钠(西格玛-阿尔德里奇；98+％，A.C.S.试剂)和6.36g二氢磷酸钾(西格玛-阿尔德里奇；99+％，A.C.S.试剂)溶解于500mL纯过滤水中，随后使用30重量％氢氧化钠的纯过滤水溶液(西格玛-阿尔德里奇；97+％)将所得溶液调整到pH 6.50来制备pH6.5的磷酸盐缓冲液。在环境温度下磁力搅拌具有胶囊的缓冲溶液直到胶囊破裂。从这一时间点再继续搅拌30分钟。随后，使用一次性针筒过滤器(惠特曼(Whatman)；尼龙，具有GMF150预过滤器的0.2μm孔径)过滤约2mL体积的所得分散液的等分试样。将这一滤液的30.0μL等分试样转移到具有150.0μL甲醇(飞世尔科技公司；HPLC级)的小瓶中，密封小瓶，并且温和地搅拌数秒直到混合。可以在30℃的温度下通过高压液相色谱(HPLC)分析使用具有安捷伦左巴XDB C8分析塔(Agilent Zorbax XDB C8analytical column)(4.6mm×150mm)和安捷伦1100二极管阵列检测器(Agilent 1100diode array detector)(检测波长：254nm)的安捷伦1100HPLC系统测定所得样品中的普罗布可浓度。样品的注射体积为2.0μL。1.00mL/min流动速率的水和乙腈的混合物(65:35)用作洗提剂。使用普罗布可浓度为25.1mg/L、50.0mg/L、75.2mg/L和106.6mg/L的四种普罗布可于甲醇中的溶液进行校准。对普罗布可峰值在约7.51min滞留时间处的区域进行测量并且展现与普罗布可浓度的线性相关度(R2＝0.9957)。表6中概述通过HPLC分析测定的不同研究半固体普罗布可/赋形剂混合物的普罗布可溶解度以及普罗布可溶解度相对于报告的纯普罗布可于水中的0.042mg/L的溶解度的相应计算提高量。表6中报告的值各自为2或3个个别测量值的平均值。
这一程序也应用于用半固体药物/赋形剂混合物填充的胶囊，其在环境条件(22℃，50％RH)下储存4个月或在40℃和75％RH下储存4个月来研究普罗布可与所选本发明R-O-(BO)m-(EO)n-H型聚烷氧基化醇的半固体混合物的溶解特征稳定性。表6仅包括针对在环境条件下储存4个月所研究的填充胶囊获得的结果。在40℃和75％RH下经受加速老化的相应填充胶囊显示在环境条件下储存4个月后普罗布可溶解度的提高量相同(在实验误差界限内)。
表6：普罗布可与不同赋形剂的半固体混合物在22℃下在磷酸盐缓冲液pH 6.5中的普罗布可溶解度，其填充于胶囊中并且分别在环境条件下储存7天或4个月，以及相对于纯普罗布可于水中的溶解度的计算溶解度提高量
a)获自巴斯夫(BASF)的非离子EO-PO-EO嵌段共聚物
b)陶氏化学制造的聚(乙二醇)甲基醚，Mn约1,000g/mol
c)获自信越化学(Shin-Etsu Chemical)的MF级乙酸丁二酸羟丙甲纤维素
d)获自巴斯夫的聚乙烯吡咯烷酮，Mn约29,000g/mol
e)用约35个EO单元烷氧基化的蓖麻油，获自科宁(Cognis)
1)相对于纯普罗布可于水中的0.042mg/L的报告溶解度计算
N/m：未测量
表6中的结果显示本发明的聚烷氧基化醇可用作提高亲脂性药物(例如普罗布可)于水性介质中的溶解度的极有效赋形剂。普罗布可与这些化合物的半固体混合物的普罗布可溶解度的提高显著高于药物与常规赋形剂(例如氧化乙烯与较高碳数氧化烯的嵌段共聚物，以及比较实例K-5到K-9所说明的聚乙氧基化单醇或油)的混合物。相较于厄姆金RO35PH(其代表根据US 2011/0281810 A1的对大部分亲脂性活性成分的溶解能力最佳的化合物，且其为所研究的常规赋形剂中最有效的普罗布可增溶剂)，实例E-3的聚烷氧基化醇产生例如高约45％的普罗布可溶解度提高，而实例H-2的聚烷氧基化醇对普罗布可溶解度的提高甚至几乎为两倍。此外，表6中的结果显示即使暴露于加速老化条件，在长时间储存之后也保留了本发明的R-O-(BO)m-(EO)n-H型聚烷氧基化醇赋予的普罗布可于水性介质中的溶解度的实质提高。这证实本发明的医药组合物展现针对商用医药应用的有利溶解特征的足够长期稳定性。

Claims (14)

1.一种固体或半固体医药组合物，其包含
a)至少一种活性医药成分，和
b)至少一种下式的聚烷氧基化醇
R-O-(AO)-H
其中R为未经取代的烷基、烯基、炔基、芳香基、或芳烷基，基团R具有7到25个碳原子，(AO)为具有逐段排列的构成性氧化烯单元的组合物(BO)m(EO)n的聚氧化烯部分，其中m和n分别表示氧化丁烯(BO)单元以及氧化乙烯(EO)单元的平均数目，m为大于或等于1的数字，n为大于或等于1的数字，条件是(m+n)小于或等于200并且比率n/(m)在1到20范围内，
其中在22℃的温度和1atm的大气压下，所述至少一种活性医药成分单独在pH 7.0的蒸馏水中的溶解度为10mg/L或更低。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中R具有8到20个碳原子。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述聚烷氧基化醇通过对脂肪醇或萜类醇进行烷氧基化来衍生。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中R为庚基、辛基、2-乙基-己基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、棕榈油基、硬脂基、异硬脂基、油基、亚油烯基、蓖麻油基、二十烷基、二十二烷基、二十四烷基、苯甲基、二甲苯基、乙基苯甲基、苯烯丙基、丁基苯基、戊基苯基、庚基苯基、辛基苯基、壬基苯基、十二烷基苯基、萘基、薄荷基、香叶基、橙花基、芳樟基、萜烯基、香茅基、百里基、冰片基、法呢基、桃金娘烯基。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述聚烷氧基化醇的所述聚氧化烯部分(AO)含有疏水性嵌段，所述疏水性嵌段平均包含至少60摩尔％氧化丁烯单元并且结合于RO封端的末端，以及亲水性嵌段，所述亲水性嵌段平均包含至少60摩尔％氧化乙烯单元且另外结合于羟基封端的末端。
6.根据权利要求1所述的组合物，其中
m为至少2，和/或
n为至少8。
7.根据权利要求1所述的组合物，其中所述聚烷氧基化醇为根据式R-O-(BO)m-(EO)n-H的具有二嵌段结构的聚烷氧基化醇。
8.根据权利要求7所述的组合物，其中m为至少4，n为至少12，并且(m+n)小于或等于100，条件是n/m在1.5到10的范围内。
9.根据权利要求1所述的组合物，其另外包含至少一种选自以下的群组的添加剂：填充剂、pH调节剂、溶剂、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂、塑化剂、着色剂、调味剂、矿物佐剂、润肤剂、润滑剂、以及香料。
10.根据权利要求1所述的组合物，其中所述至少一种活性医药成分和所述至少一种聚烷氧基化醇以10:1到1:100范围内的重量比包含在内，和/或其中它们一起按组合物的总重量计以对应于至少10重量％的量包含在内。
11.根据权利要求1所述的组合物，其中所述医药组合物实质上不含铜离子。
12.一种包含根据前述权利要求中任一项所述的组合物的固体或半固体剂型。
13.一种下式的聚烷氧基化醇在制备医药组合物的用途，所述医药组合物包含至少一种活性医药成分：
R-O-(AO)-H
其中R为未经取代的烷基、烯基、炔基、芳香基、或芳烷基，基团R具有7到25个碳原子，(AO)为具有逐段排列的构成性氧化烯单元的组合物(BO)m(EO)n的聚氧化烯部分，其中m和n分别表示氧化丁烯(BO)单元以及氧化乙烯(EO)单元的平均数目，m为大于或等于1的数字，n为大于或等于1的数字，条件是(m+n)小于或等于200并且比率n/(m)在1到20范围内，
其中提高活性医药成分在水性介质中的溶解度和/或溶解速率，和/或提高活性医药成分的生物利用率，
其中在22℃的温度和1atm的大气压下，所述至少一种活性医药成分单独在pH 7.0的蒸馏水中的溶解度为10mg/L或更低。
14.一种用于制备权利要求1-8中任一项所述的固体或半固体医药组合物的方法，其包含以下步骤：掺合所述活性医药成分与所述聚烷氧基化醇。
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