CN105001370B - 具有温度、pH响应性的共聚物及脂质体复合物 - Google Patents
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Abstract
本发明在于提供一种在特定的温度、pH下引起亲‑疏水变化的共聚物，以及通过与该共聚物复合化，可在特定温度、pH下释放内包物的脂质体复合物。其为具有来自下述通式(1)表示的单体的重复单元(a)、来自含羧基的单体的重复单元(b)、来自下述通式(2)表示的单体的重复单元(c)的共聚物，以及与该共聚物复合化的脂质体复合物。(式(1)中，R1表示氢原子或甲基，R2表示碳原子数为1～4的烷基，n表示1～4的自然数。)(式(2)中，R3表示氢原子或甲基，R4表示碳原子数为8～20的烷基或碳原子数为8～20的链烯基，m表示1～6的自然数)。
Description
技术领域
本发明涉及具有温度、pH响应性的共聚物以及将该共聚物与脂质体复合化的脂质体复合物。
背景技术
脂质体是指由脂双层膜的单层或多层组成的囊泡结构，其中脂双层膜是由磷脂构成的。由于磷脂分子呈松叶形，且兼具磷酸部分的亲水性、脂肪酸酯部分的疏水性这样2种性质，所以当放入水中时，通过疏水性部分向内侧聚集，亲水性部分朝向外侧，从而形成球形的脂质体。脂质体可将水溶性的药效成分封装在其亲水性部分，将油溶性的药效成分封装在其疏水性部分。在医学领域主要关注其在药物传递系统(DDS)上的应用，即在脂质体的脂双层膜中水相被封装，使该水相包含药剂并使药剂在目标病灶部位释放。此外，在化妆品领域，期待能够根据涂抹于皮肤时的环境的变化而释放有效成分，并有效地渗透于皮肤内。通常而言，虽然在控制环境响应性的技术开发中，作为调控因子已知有光、UV、湿度、压力等，但由于缺乏定量性，加之这些因子在安全性方面的原因所以在化妆品上的应用存在困难。
专利文献1中提出了温度敏感性脂质体，即在脂质体膜上负载有具有感热响应性部分及疏水性部分的高分子化合物和聚乙二醇，并在加热到40～45度左右时释放内包物。专利文献2中提出了pH响应性脂质体，即含有阳离子性双亲媒性分子、阴离子性双亲媒性分子以及双离子性双亲媒性分子中的至少1种，在酸性pH环境下保持内包物，在碱性pH环境下释放内包物。
现有技术文献
专利文献
专利文献1日本特开2006-306794号公报
专利文献2日本特开2010-209012号公报
发明内容
本发明的课题在于提供一种在特定的温度、pH下引起亲-疏水变化的共聚物，以及通过与该共聚物复合化，可在特定的温度、pH下释放内包物的脂质体复合物。
用于解决上述课题的方法如下。
1.一种共聚物，其特征在于，具有来自下述通式(1)表示的单体的重复单元(a)、来自含羧基的单体的重复单元(b)、来自下述通式(2)表示的单体的重复单元(c)。
(式(1)中，R1表示氢原子或甲基，R2表示碳原子数为1～4的烷基，n表示1～4的自然数。)
(式(2)中，R3表示氢原子或甲基，R4表示碳原子数为8～20的烷基或碳原子数为8～20的链烯基，m表示1～6的自然数。)
2.根据1.所述的共聚物，其特征在于，相对于重复单元(a)～(c)的合计100摩尔％，重复单元(a)为40～89摩尔％，重复单元(b)为10～50摩尔％，重复单元(c)为1～10摩尔％。
3.根据1.或2.所述的共聚物，其特征在于，所述含羧基的单体为甲基丙烯酸。
4.根据1.～3.中任一项所述的共聚物，其特征在于，重均分子量为1,000～1,000,000。
5.一种脂质体复合物，其特征在于，1.～4.中任一项所述的共聚物负载于脂质体的脂双层膜。
6.根据5.所述的脂质体复合物，其特征在于，所述脂双层膜与所述共聚物的重量比为50:50～99:1。
7.根据5.或6.所述的脂质体复合物，其特征在于，所述脂双层膜含有氢化磷脂。
8.根据5.～7.中任一项所述的脂质体复合物，其特征在于，所述脂双层膜含有甾醇。
9.根据5.～8.中任一项所述的脂质体复合物，其特征在于，在内部包含药效成分。
10.一种皮肤外用剂、化妆料、食品、医药品或生化试剂，其特征在于，含有1.～4.中任一项所述的共聚物和脂质体。
由于本发明的共聚物的水溶液在特定的温度、pH下由亲水性向疏水性发生相转移从而透明液体变为悬浮液，所以可用作环境响应性因子。尤其是，脂双层膜负载有共聚物的脂质体复合物在特定的温度、pH下共聚物变为疏水性，据此可破坏脂质体的脂双层膜，从而释放内包物。由于脂质体复合物在特定的温度、pH下能够释放内包物，所以可用于化妆料、皮肤外用剂、药剂、生化试剂等。
附图说明
图1是表示共聚物水溶液的透过率的图。
图2是表示共聚物水溶液的透过率的图。
图3是表示共聚物的吸热峰的图。
图4是表示脂质体复合物的pH响应性的图。
图5是表示脂质体复合物的pH响应性的图。
图6是表示脂质体复合物的温度响应性的图。
图7是表示脂质体复合物的pH响应性的图。
图8是用本发明的脂质体复合物处理的HeLa细胞的激光共聚焦显微镜图像。
图9是用对比例的脂质体复合物处理的HeLa细胞的激光共聚焦显微镜图像。
图10是表示脂质体复合物的温度响应性的图。
图11是表示脂质体复合物的pH响应性的图。
图12是表示脂质体复合物的温度响应性的图。
图13是表示脂质体复合物的pH响应性的图。
图14是表示含有氢化磷脂的脂质体复合物的温度响应性的图。
图15是表示含有植物甾醇的脂质体复合物的温度响应性的图。
具体实施方式
共聚物
本发明涉及具有来自下述通式(1)表示的单体的重复单元(a)、来自含羧基的单体的重复单元(b)、来自下述通式(2)表示的单体的重复单元(c)的共聚物。
(式(1)中，R1表示氢原子或甲基，R2表示碳原子数为1～4的烷基，n表示1～4的自然数。)
(式(2)中，R3表示氢原子或甲基，R4表示碳原子数为8～20的烷基或碳原子数为8～20的链烯基，m表示1～6的自然数。)
本发明的共聚物的结构没有特别限制，既可以是嵌段共聚物也可以是无规共聚物，但优选无规共聚物。
另外，本发明的共聚物的分子量没有特别限制，但通常优选以重均分子量计为1,000～1,000,000的范围。当重均分子量小于1,000时，凝聚时的块粒较小从而不能有效地破坏脂质体的脂双层膜。当重均分子量大于1,000,000时，由于粘度变得过高所以操作性差。另外，在水中的溶解性降低。重均分子量更优选为5,000～300,000，进一步优选为10,000～100,000，最优选为50,000～80,000。
重复单元(a)赋予共聚物温度响应性。该温度响应性来自重复单元(a)中的乙二醇结构。由于乙二醇结构在低温中与周围的水分子水合从而稳定，但在高温中失去水合的水分子而变得疏水，因此共聚物凝聚。重复单元(a)的R2表示碳原子数为1～4的烷基，但从在水中的溶解度高的角度考虑优选碳原子数为1～3的烷基。
重复单元(b)具有羧基，从而赋予共聚物pH响应性。由于羧基在中性水溶液及碱性水溶液中去质子化而成为-COO-，所以亲水性高。此外，由于静电排斥而难以凝聚，所以共聚物溶于水。与此相对，由于在弱酸性水溶液中质子化而成为-COOH从而亲水性降低，此外，也无静电排斥，所以共聚物凝聚。
而且，在本发明的共聚物中，重复单元(b)也对温度响应性造成影响。由于去质子化的羧基(-COO-)与存在于重复单元(a)、(c)的乙二醇结构中的氧原子中的非共价电子对相互排斥，所以在水中的溶解性提高。由于在酸性条件下羧基质子化时，羧基的-OH与存在于重复单元(a)、(c)的乙二醇结构中的氧原子的非共价电子对在分子内或分子间形成氢键，所以共聚物变得容易凝聚。由于重复单元(b)增多时，羧基质子化所必需的pH降低，所以响应点变得更高温、更酸性。
作为含羧基的单体，可无特别限制地使用。例如可列举为丙烯酸、甲基丙烯酸、马来酸、巴豆酸、3-丁烯酸、4-戊烯酸、衣康酸、2-己烯酸、3-己烯酸、5-己烯酸、乙烯基乙酸、肉桂酸、3-烯丙氧基丙酸、衣康酸单酯、马来酸单酯、马来酸酐、富马酸、富马酸单酯、邻苯二甲酸乙烯酯、均苯四甲酸乙烯酯等。它们当中优选巴豆酸、丙烯酸、甲基丙烯酸、衣康酸、马来酸、马来酸单酯、富马酸、富马酸单酯、3-烯丙氧基丙酸。这些含羧基的单体既可单独使用，也可将2种以上组合使用。
由于重复单元(c)具有与重复单元(a)类似的骨架，所以与重复单元(a)同样地赋予共聚物温度响应性。而且，重复单元(c)具有与重复单元(a)的碳原子数1～4的烷基(R2)相比为亲油性的碳原子数为8～20的烷基或碳原子数为8～20的链烯基(R4)。R4表示的碳原子数为8～20的烷基或链烯基既可为直链也可为支链。具体而言可列举碳原子数为8的辛基、2-乙基己基、碳原子数为12的月桂基、碳原子数为18的硬脂基、异硬脂基、油烯基，从进入脂质体脂双层膜的亲油性部分的容易性考虑，优选碳原子数为12～18的烷基。
另外，只要在不妨碍本发明效果的范围内，本发明的共聚物也可含有重复单元(a)～(c)以外的来自可共聚的其它乙烯性不饱和单体的重复单元。作为这样的乙烯性不饱和单体，例如可列举丙烯、正丁烯、异丁烯、1-己烯等α-烯烃类；具有丙烯酸酯基的不饱和单体；具有甲基丙烯酸酯基的不饱和单体；丙烯酰胺、N-甲基丙烯酰胺、N-乙基丙烯酰胺、N，N-二甲基丙烯酰胺、乙酰丙酮丙烯酰胺、丙烯酰胺丙磺酸及其盐、丙烯酰胺丙基二甲基胺及其盐(例如季铵盐)；甲基丙烯酰胺、N-甲基甲基丙烯酰胺、N-乙基甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺丙磺酸及其盐、甲基丙烯酰胺丙基二甲基胺及其盐(例如季铵盐)；甲基乙烯基醚、乙基乙烯基醚、正丙基乙烯基醚、异丙基乙烯基醚、正丁基乙烯基醚、异丁基乙烯基醚、叔丁基乙烯基醚、十二烷基乙烯基醚、硬脂基乙烯基醚、2，3-二乙酰氧基-1-乙烯氧基丙烷等乙烯基醚类；丙烯腈、甲基丙烯腈等丙烯腈类；氯乙烯、氟乙烯等卤化乙烯类；偏二氯乙烯、偏二氟乙烯等卤化亚乙烯类；乙酸烯丙酯、2，3-二乙酰氧基-1-烯丙氧基丙烷、烯丙基氯等烯丙基化合物；马来酸、衣康酸、富马酸等不饱和二元羧酸的酯；乙烯基三甲氧基硅烷等乙烯基硅烷化合物；乙酸异丙烯酯等。
本发明的共聚物的聚合方法没有特别限制，可使用溶液聚合、悬浮聚合、乳化聚合等。从在均匀系统中进行聚合反应的角度考虑，优选溶液聚合。溶液聚合可按常规方法进行，将原料单体、聚合引发剂、溶剂以规定量投料，例如可通过溶液浓度在30～70质量％左右、聚合温度为50～120℃的自由基聚合来进行。作为聚合引发剂，可使用在自由基聚合中通常使用的聚合引发剂，以相对于原料单体的投料总量为0.1～20质量％的比例使用聚合引发剂。作为聚合引发剂优选具有适合于聚合温度的半衰期温度的聚合引发剂，例如可使用过氧化二碳酸二丙酯(T10(10小时半衰期温度)＝40℃)、过氧化苯甲酰(T10＝74℃)、过氧化月桂酰(T10＝62℃)、过氧化己酸叔丁酯(T10＝72℃)等有机过氧化物，2，2′-偶氮双(2，4-二甲基戊腈)(T10＝51℃)、2，2′-偶氮双(异丁腈)(T10＝65℃)等偶氮化合物。
作为在溶液聚合中使用的溶剂，优选使用溶解单体及聚合物双方的溶剂，例如可列举丙酮、甲乙酮等酮类溶剂，乙醇、异丙醇、乙二醇、丙二醇等醇溶剂，丙二醇单甲醚乙酸酯等二元醇类溶剂，脂肪族类烃、芳香族类烃等烃等。其中，从可易于去除溶剂的角度考虑，优选丙酮、乙醇、异丙醇。另外，也可将2种以上溶剂混合使用。
本发明的共聚物在特定的温度、pH下，由亲水性变为疏水性。引起该变化的响应点，可通过重复单元(a)～(c)的摩尔％来调节。由于本发明的共聚物的水溶液在特定的温度、pH下，共聚物由亲水性向疏水性发生相转移，从而由透明液体变为悬浮液，所以可作为环境响应性因子来应用。
在本发明的共聚物中，重复单元(a)～(c)的摩尔％没有特别限制，但如下所详述，如果与脂质体复合化，则优选相对于重复单元(a)～(c)的合计100摩尔％，重复单元(a)为40～89摩尔％，重复单元(b)为10～50摩尔％，重复单元(c)为1～10摩尔％。由于重复单元(b)少于10摩尔％时疏水性弱，所以在与脂质体复合化时，破坏脂双层膜的能力不充分。当重复单元(b)多于50摩尔％时亲水性增高，而共聚物凝聚所必需的pH变得过低。而且，通过为该摩尔比，适于在恒温动物的细胞内环境中引起亲-疏水变化。
脂质体复合物
由本发明的共聚物和脂质体可形成脂质体复合物。这是因为共聚物的重复单元(c)的碳原子数为8～20的烷基或碳原子数为8～20的链烯基(R4)进入脂质体的脂双层膜中的亲油性部分，从而作为使共聚物连接并负载于脂质体的锚来发挥功能。
在此，本发明的脂质体复合物是指共聚物的一部分负载于脂质体的脂双层膜中的物质，而非简单的混合物。共聚物是否负载于脂质体可用通过凝胶过滤法、超速离心法、渗析法等能否将脂质体和共聚物分离来辨别。
如果将共聚物与脂质体复合化而形成脂质体复合物，优选相对于重复单元(a)～(c)的合计100摩尔％具有重复单元(c)1～10摩尔％，特别优选具有1～7摩尔％。重复单元(c)少于1摩尔％时，脂质体与共聚物不能充分形成复合物，多于10摩尔％时，水溶性降低从而共聚物变得在水中难以溶解。就水溶性这点而言，7摩尔％以下溶解性特别优异。重复单元(a)、(b)的摩尔％只要根据显示响应性的条件适当调节即可，但如上所述优选相对于重复单元(a)～(c)的合计100摩尔％，具有重复单元(b)10～50摩尔％。
在本发明的脂质体复合物中，当共聚物由亲水性向疏水性发生相转移时，脂双层膜被破坏从而释放出脂质体的内包物。因此，本发明的脂质体复合物可应用于皮肤外用剂、化妆料、食品、医药品、生化试剂等。
脂质体的脂双层膜被破坏的原理如下。
在脂质体复合物的水分散液中，共聚物在可维持亲水性的条件下，以共聚物负载于脂质体的状态稳定地存在于水中。当使该水分散液的温度和/或pH发生变化而使共聚物变为疏水性时，共聚物在水中凝聚。由于在脂质体复合物中，共聚物负载于脂质体，所以共聚物的结构变化在脂质体脂双层膜的表面附近发生。作为疏水性共聚物的凝聚物进入脂双层膜的亲油性部分从而破坏脂双层膜。
在本发明的脂质体复合物中，共聚物可高效地破坏脂质体的脂双层膜。与此相对，由于未负载于脂质体的共聚物存在下述情况，即成为疏水性的共聚物彼此凝聚，以不攻击脂双层膜的状态持续分散于水中，所以破坏脂质体的脂双层膜的能力差。
在本发明中，构成脂质体的脂双层膜的磷脂与共聚物的重量比没有特别限制，但通常为50:50～99:1的范围。即使共聚物的重量比大于50，由于破坏脂质体的能力已达到极限，所以其能力也不能继续提高。当共聚物的重量比小于1时，不能充分破坏脂质体。磷脂与共聚物的配比更优选为60:40～95:5，进一步优选为70:30～90:10。
构成本发明的脂质体的磷脂，可使用通常采用的双亲媒性磷脂作为脂质体的膜脂。作为此种磷脂，可列举例如磷脂酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、心磷脂、鞘磷脂、大豆磷脂酰胆碱、卵黄磷脂酰胆碱等磷脂。作为这些磷脂的结构脂肪酸，可列举肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生四烯酸、油酸、亚油酸、亚麻酸等。它们可单独或2种以上组合使用。特别优选磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺。
在此，磷脂的性状因组成酰基的脂肪酸的不同而不同。为磷脂酰胆碱的情况下，含有大量的卵黄磷脂酰胆碱、大豆磷脂酰胆碱等不饱和脂肪酸的磷脂酰胆碱为糊状。具有多元不饱和脂肪酸残基的非氢化磷脂在接触空气、照射光时，有时会带有褐色、气味发生变化。这是由于不饱和脂肪酸因空气中的氧而被过氧化。以防止因磷脂的氧化而导致的改性为目的，在磷脂的纯化阶段中加氢而使不饱和脂肪酸残基转变成饱和脂肪酸残基的物质为氢化磷脂，氢化磷脂为固体形状。
形成本发明的脂质体的磷脂既可以是非氢化磷脂也可以是氢化磷脂，也可将它们合用。由于氢化磷脂的脂肪酸没有双键而较为柔软，所以与非氢化磷脂相比可更紧密地填充，进而可形成致密的脂双层膜。合用非氢化磷脂与氢化磷脂可以不特别限制其比例，但是通常非氢化磷脂与氢化磷脂的摩尔比为99:1～1:99。在此，由于源自天然产物的磷脂为各种化合物的混合物，所以摩尔比用主要化合物的分子量计算。
本发明的脂质体也可具有甾醇。已知甾醇具有进入脂双层膜中而使脂双层膜呈非凝胶也非液晶体的中间状态的作用(参考文献:“脂质体”(日语原名：リポソーム)南江堂)。对于由非氢化磷脂构成的脂双层膜，甾醇具有使膜透过性、膜流动性下降的作用；对于由氢化磷脂构成的脂双层膜，甾醇具有使其相转移消失且提高膜流动性的作用。
制备本发明的脂质体时的非氢化磷脂与甾醇的摩尔比优选为99:1～50:50，特别优选为99:1～70:30。当甾醇的摩尔比小于1或超过50时，脂质体的稳定性下降。在此，同前所述，由于源自天然产物的甾醇为各种化合物的混合物，所以摩尔比用主要化合物的分子量计算。
作为本发明中使用的甾醇，可列举动物甾醇、植物甾醇(phytosteryl)、菌类甾醇等。作为动物甾醇例如可列举胆固醇、胆甾烷醇、7-脱氢胆甾醇。此外，作为植物甾醇(phytosteryl)可列举谷甾醇、豆甾醇、墨角藻甾醇、菠菜甾醇、菜子甾醇等。此外，可列举作为植物甾醇的氢化物的植物甾烷醇。作为菌类甾醇，例如可列举麦角甾醇。
作为本发明中使用的甾醇，可使用市售品。例如可列举日本TAMA 生物化学株式会社(Tama Biochemical Co.,Ltd.)制植物甾醇S(phytosteryl)、日本精化株式会社制胆固醇JSCI(胆固醇)、COGNIS JAPAN株式会社制GENEROL 122N(phytosteryl)、日本水产株式会社制MARINE胆固醇(胆固醇)等。
通过将氢化磷脂和/或植物甾醇进行配合可使脂双层膜更稳定。即，配合了它们的脂双层膜可抑制内包物的非意愿漏出，从而使环境响应性更加敏锐。
本发明的脂质体可通过公知的脂质体制造方法制造。作为公知的脂质体的制造方法，可列举挤压机法、超声波法、法式冲压法、高压乳化法等。作为高压乳化机可使用日本PRIMIX株式会社制T.K.FILMICS(薄膜旋转型高速搅拌机)、日本Microfluidics公司制微射流均质机(超高压均质器)、日本吉田机械工业株式会社制NanoVater(纳米机)等。
作为一个例子，对通过挤压机法来制造本发明的脂质体的方法进行说明。使组成脂质体脂双层膜的磷脂和共聚物溶解于氯仿等适当的有机溶剂中，并将其溶液加入容器内。接下来，用蒸发器除去有机溶剂，从而在容器内壁表面上形成由磷脂和共聚物构成的混合薄膜。优选将该混合薄膜进一步进行3～12小时左右的真空干燥从而完全除去有机溶剂。接下来，将缓冲液等适当的溶液加入该容器内，使用超声波处理或漩涡混匀器等进行剧烈搅拌，通过从容器内壁表面剥离混合薄膜，从而可形成脂质体。通过使药效成分包含在该缓冲液等溶液中，可在脂质体内包含药效成分。
脂质体的粒径可如下进行调节：使制得的分散液透过挤压机，并适当设定其过滤器孔径。本发明的脂质体的粒径没有特别限制，但通常为0.05～100μm。脂质体的粒径只要根据使用目的进行适当调整即可。
本发明的脂质体只要在上述的粒径范围内，则可以是由一层脂双层膜构成的单层脂质体或由多个脂双层膜构成的多层脂质体中的任一种。由于亲油性的药效成分包含于脂双层膜的膜中，所以包含大量亲油性的药效成分时，优选制成多层脂质体。
通过凝胶过滤法、超速离心法、渗析法等可从如上制得的脂质体分散液中除去未负载于脂质体脂双层膜的共聚物、未包含于脂质体内的药效成分等。当欲除去的物质带电荷时，也可以采用离子交换色谱法。
通过如上所述方法制造的脂质体中，共聚物既可负载于脂质体的外侧表面也可负载于脂质体膜的外侧表面及内侧表面两处。如上述的制造方法那样，形成由磷脂和共聚物构成的混合薄膜时，共聚物负载于脂质体的外侧表面及内侧表面两处。在上述制造方法中，通过形成仅由磷脂构成的薄膜且预先形成脂质体后再添加共聚物，可将共聚物只负载于脂双层膜的外侧表面。
作为包含于脂质体内的药效成分，只要是不妨碍本发明脂质体制造的药效成分就没有特别限定，可使用抗癌剂、质粒、蛋白质、酶、保湿剂、抗炎剂、维生素类、抗氧化剂、紫外线吸收剂、血流促进剂、创伤愈合剂、抗菌性物质、皮肤活化剂、常驻菌调节剂、活性氧清除剂、美白剂等。作为这些药效成分，既可以是亲水性、亲油性中的任一种，也可以都包含。亲水性的药效成分被封装于脂质体的亲水性部分，亲油性的药效成分被封装于脂质体的亲油性部分。
由于本发明的脂质体复合物可在特定的条件下释放内包物，所以可用于所谓的药物传递系统(DDS)，也可用于皮肤外用剂、化妆料、食品、医药品、生化试剂等。
试验例1
共聚物的合成1
实施例
将400g异丙醇装入具备搅拌器、温度传感器、冷凝器及氮导入管的1L反应槽中，通入氮气，将反应槽内部进行氮气置换后，升温至内温60℃。在其中经2小时滴加150g按下述表1所示的摩尔％混合的单体混合液和1.5g过氧化二碳酸二丙酯，之后进行在60℃下2小时、在80℃下1小时的聚合反应。其后在80℃、减压下除去溶剂，制得实施例1～5、对比例1～3的各共聚物。共聚物的结构式如下述化5所示。
[表1]
[化5]
此外，共聚物的重均分子量(Mw)由凝胶过滤色谱(GPC)的结果进行计算。GPC采用高效液相色谱(GPC柱:Shodex LF-804，洗脱液:四氢呋喃)进行，由该色谱的结果，通过以聚苯乙烯作为标准物质进行计算，从而求得作为聚苯乙烯换算的Mw。
共聚物的温度、pH响应性评价
1.透过率测定
将实施例1～5、对比例1～3的各共聚物溶解于10mM磷酸缓冲水溶液(140mM NaCl)中以便成为10mg/mL。在冰冷却下边搅拌边用HCl及NaCl将共聚物溶液制备成各种pH。取2mL共聚物溶液置于螺旋池(screw cell)中，在10℃下搅拌·保持10分钟后，边以升温速度2℃/min下进行加热边测定透过率。
使用紫外·可见分光光度计(日本分光株式会社制，装置名:V-560)，在测定波长500nm下进行测定。温度调控使用Peltier式温度控制器(日本分光株式会社制，装置名:ETC-505T)进行。此时透过率下降，将成为95％时的温度作为浊点。
测定结果如图1、2所示。
不论重复单元(b)的含量为多少，在10～80℃下pH7.4的中性中，实施例1～5都不显示浊点。此外，重复单元(b)的含有率越高显示浊点的pH越呈酸性。
羧基在中性中去质子化而亲水，在酸性中质子化而疏水。认为由于羧基含有率升高时，羧基质子化所必需的pH变小，所以随着羧基含有率的增加，变为在更酸性中显示浊点。
另外，由实施例1～4的pH6.0、实施例2～5的pH5.5中的表现可知，伴随着重复单元(b)的增加，因温度变化而导致的透过率的减少的程度变得缓慢。
推测这是由于因羧基越多，羧基质子化所必需的pH变得越为酸性，所以去质子化状态的羧基(-COO-)与重复单元(a)、(c)的乙二醇结构中的氧原子相斥，因而阻碍了分子的凝聚。
即，羧基越多则结构变化为疏水性的响应点变得越高温越酸性。
仅由重复单元(a)构成的对比例1在pH5.0～7.4中浊点在20℃附近，无变化。认为这是在20℃下乙二醇结构被脱水合，通过疏水性相互作用而形成了凝聚体。此外，由于没有具有pH响应性的重复单元(b)，所以与pH不相关，浊点是固定的。
由于作为重复单元(a)(95摩尔％)和重复单元(c)(5摩尔％)的共聚物的对比例2没有具有亲水性羧基的重复单元(b)，而具有重复单元(c)，其具有亲油性的长链烷基，所以不溶于水。
作为重复单元(a)(80摩尔％)和重复单元(b)(20摩尔％)的共聚物的对比例3在pH7.4的中性中不显示浊点，随着从pH6.0成为pH5.0而变为酸性，浊点向低温侧移动。认为这是由于如上述实施例1～4中的研究，在中性条件下羧基去质子化而水合，在酸性条件下质子化而失电荷、疏水化，从而促进了凝聚。
2.DSC测定
将上述“1.透过率测定”中制备的实施例2及对比例1、3的各种pH的共聚物溶液脱气3分钟。
分别使用各共聚物溶液630μL，在1℃下保持10分钟后，进行DSC测定。测定为从1℃到80℃以升温速度为1℃/min边加热边进行。测定采用纳米DSC(TA Instruments JapanInc.制)。
此外，将在下述试验例2的实施例7中制成的与实施例2的共聚物复合化的脂质体复合物的分散液制备成各种pH，同样进行DSC测定。
温度变化下的吸热峰的结果如图3所示。图表的纵轴表示吸热的热量，只有对比例1的图表比其它大4倍的程度。此外，实施例2的图表中，EYPC表示仅由未与共聚物复合化的非氢化蛋黄磷脂酰胆碱构成的脂质体的测定结果。
此外，透过率测定、DSC测定的结果如表2所示。
[表2]
对比例1在任一pH中都在约20℃附近显示了较大的吸热峰。该峰温度与在上述“1.透过率测定”中测定的浊点温度大体一致，由此可知因温度响应时的脱水合而导致吸热。另外，由吸热的热量可计算出被认为参与了脱水合的重复单元(a)每1mol的热量为7～8kJ。这是指水合于重复单元(a)的水分子完全脱水合时的热量。
此外，关于实施例2、对比例3也同样，在各自的pH中吸热峰的温度与浊点温度大体一致。另外不显示浊点的pH中不显示吸热峰。已知重复单元(a)每1mol的热量随着变为酸性而增加，且接近完全脱水合时的热量7～8kJ。这被认为由于在中性中去质子化的羧基产生影响，即使温度上升，重复单元(a)中的乙二醇结构也处于水合状态，越为酸性则质子化的羧基比例越多，伴随温度上升而与乙二醇结构相互作用，从而促进了脱水合。
另外，即使将实施例2的共聚物与脂质体组成复合物，吸热峰的温度也不会发生大的变化。另外，重复单元(a)每1mol的热量在pH6.0中增加接近2倍但在pH5.5中稍有减少。这意味着通过将共聚物固定化于脂质体从而变得更易于脱水合。但是，认为是由于在pH5.5中，因质子化而发生疏水化的羧基没有作用于乙二醇结构而是被拉进了脂质体的脂质膜的疏水性部分，所以减少了。
共聚物的温度·pH响应性通过透过率测定和DSC测定进行评价时，显示出共聚物溶液由于温度上升而在某个温度以上发生透过率的减少，而在该温度显示吸热峰。由此显示出共聚物因脱水合而疏水化进而形成了凝聚体。此外，通过使共聚物溶液的pH发生变化，可在不同温度下引起亲-疏水变化。
即，可确认具有本发明重复单元(a)～(c)的共聚物显示出对温度和pH双方的响应性，进而，根据重复单元(b)的含有率可调控显示亲-疏水性响应的温度、pH。
试验例2
脂质体复合物的制作1
实施例6
将100mg非氢化蛋黄磷脂酰胆碱(日本日油株式会社制，商品名:COATSOME NC-50，以下称为EYPC。)溶解于10mL氯仿中。取1mL该溶液置于茄型烧瓶中，通过旋转蒸发仪除去氯仿，从而在烧瓶内壁面形成由EYPC构成的薄膜。
加入上述实施例1的共聚物的甲醇溶液(2mg/mL)以便EYPC与共聚物的重量比成为80:20，通过旋转蒸发仪除去甲醇，从而形成由EYPC和共聚物构成的混合薄膜。通过将形成于烧瓶内壁面的混合薄膜以附着于烧瓶内壁面的状态进行4小时真空干燥，从而完全除去溶剂。
制备水溶液(以下，称为发色溶液)以便作为荧光物质的8-羟基-1，3，6-三磺酸芘(Pyranine，日本东京化成工业株式会社制)成为35mM、作为消光剂的对甲苯双(N-溴化吡啶鎓)(美国invitrogen公司制，以下称为DPX。)成为50mM、磷酸氢二钠(日本KISHIDA化学制)成为25mM。该发色溶液的pH为7.4。
如下进行添加：以便混合薄膜中的脂质量每1.25×10-5mol上述发色溶液成为1mL，用浴型超声波照射装置照射超声波，从而将混合薄膜从烧瓶内壁面剥离、分散，之后用NaOH及HCl调整为pH7.4。使该分散液在-20℃的乙醇浴中冰冻，继而在25℃的水浴中融解，将该冰冻和融解的操作进行5次。
此外，上述混合薄膜中的脂质量的定量采用磷脂C Test Wako(日本和光纯药工业株式会社制)，根据胆碱氧化酶·DAOS(Sodium N-Ethyl-N-(2-Hydroxy-3-Sulfopropyl)-3，5-Dimethoxyaniline)法进行。具体而言，将脂质体分散液、空白溶液及附属于磷脂CTest Wako的标准溶液分别与发色溶液混合，在37℃下孵育5分钟，用紫外·可见分光光度计(日本分光株式会社制，装置名:V-560)测定各溶液在波长600nm处的吸光度，由所得的吸光度来确定脂质体分散液的浓度。
将孔径为100nm的膜夹在挤压机上，通过使冰冻、融解操作后的混合薄膜的分散液透过25次，从而使液体中所含的脂质体复合物的粒径统一为100nm。其后，采用以琼脂糖4B作为凝胶、磷酸缓冲水溶液作为流动相的凝胶过滤法进行纯化，从而制得脂质体复合物。通过该纯化可从外水相中除去作为荧光物质的Pyranine以及游离的共聚物。
实施例7～10
除了使用实施例2～5的共聚物以外，与实施例6同样地制得脂质体复合物。
实施例11、12
除了将EYPC与共聚物的重量比变为70:30以外，与上述实施例9、10同样地制得脂质体复合物。
对比例4～6
除了使用对比例1～3的共聚物以外，与实施例6同样地制得脂质体复合物。
对比例7
除了不含共聚物以外，与上述实施例6同样地制得脂质体。
脂质体复合物的温度、pH响应性评价
评价了实施例6～10、对比例4～7的脂质体复合物对于温度、pH的响应性。
脂质体的脂双层膜被破坏时，包含于脂质体内的Pyranine被释放到外水相。将被释放的Pyranine通过下述方法用416nm的光进行激发，通过在512nm下测定所发出的荧光，从而进行脂质体复合物的温度·pH响应性的评价。
此外，由于在脂质体的脂双层膜中作为荧光物质的Pyranine、作为消光剂的DPX的浓度都很高，激发的Pyranine与DPX的碰撞频率高，所以因激发的Pyranine立刻被DPX脱激发，故而荧光消失。由于当脂质体的脂双层膜被破坏，而Pyranine和DPX释放到外水相时，被稀释而浓度下降，所以激发的Pyranine与消光剂的碰撞频率低从而维持荧光。因此，用本发明的测定方法观测的荧光，可看做全部是源自从脂质体释放的外水相中的Pyranine。
将制备成各种pH的磷酸缓冲水溶液加入到石英池内，并置于分光荧光光度计内。在各自的测定条件温度下保持温度约3分钟后，加入内包了Pyranine的脂质体复合物的分散液以便分光荧光光度计中石英池内的脂质浓度成为0.02mM(终体积2.5mL)。测定在规定的温度下孵育10分钟时的Pyranine的释放量。最后加入25μL Triton X-100(日本KISHIDA化学制)10％溶液来破坏脂质体的脂双层膜。将在各温度下pH为7.4时刚刚添加脂质体复合物后的荧光强度(F0，7.4)看做是0％的释放量，将加入10％Triton X-100后的荧光强度(F100，7.4)看做是100％的释放量，然后通过以下计算式计算脂质体复合物的内包物的释放率。
[数1]
此外，pH＝x时的释放率Ft按照Ft＝(测定値)×F100，7.4/F100，x，由补正为pH7.4的值计算。采用分光荧光光度计(日本分光株式会社制，装置名:FP-6200、FP-8500)及温度调节器(日本分光株式会社制，装置名:ETC-272T)进行荧光强度的测定。
实施例6～10、对比例5、7的在各温度下pH变化时的释放率图表如图4、5所示。此外，对比例4、6的pH7.4和5.0时温度变化时的释放率图表如图6所示。
首先，仅是未与共聚物复合化的脂质体的对比例7，即使pH发生变化也为保持内包物的状态。此外即使温度升高释放量也无变化。因此，可确定脂质体自身没有温度·pH响应性，而且即使温度、pH发生变化脂双层膜本身也不会被破坏。
在使用本发明脂质体复合物的实施例6～10中，随着重复单元(b)的含有率的增加，在pH6.0以下显著地促进了内包物的释放。这是由于随着重复单元(b)的增加共聚物的疏水性增强，从而变得易于破坏脂双层膜。实施例7～10在作为恒温动物体温的33～43℃、作为细胞内消化器官的溶酶体内的pH值的pH5附近显示响应性，所以对于恒温动物的处置特别优良。此外，实施例6也在较高温、较低pH下显示响应性，只要根据所需的响应点来调节共聚物的摩尔比即可。
重复单元(b)的含有率为0摩尔％、重复单元(c)的含有率为5摩尔％的对比例5比对比例4、6、7的释放性优异，但与实施例对比时则差很多。推测由于对比例5具有重复单元(c)，所以与脂质体形成复合物，但由于不具有重复单元(b)，所以共聚物的亲-疏水性的相转移仅仅源自乙二醇结构的水合水。推测由于其疏水性仅在失去水合水的乙二醇结构中弱，所以对比例5不能充分破坏脂双层膜从而释放率差。
根据图6，对比例4、6即使在pH7.4、pH5.0的任一个中，在25～70℃的范围内也无法看到内包物的释放，显示出与对比例7同等的结果。
推测由于在对比例4、6中使用的共聚物不具有重复单元(c)，所以共聚物没有与脂质体形成复合物，从而由于在通过凝胶过滤法进行纯化时，共聚物被除去，所以脂双层膜未被破坏。
将实施例9～12的在各温度下pH变化时的释放率图表如图7所示。
由实施例9～12可确认在磷脂与共聚物的重量比为70:30、80:20时均具有良好的Pyranine释放性。
试验例3
在细胞内的释放性实验
实施例13
将100mgEYPC溶解于10mL氯仿。取1mL该溶液置于茄型烧瓶中，进而加入作为荧光物质的DiIC18以便相对于总磷脂量成为0.1摩尔％。通过旋转蒸发仪除去氯仿，从而在烧瓶内壁面形成由EYPC和DiIC18构成的薄膜。
加入实施例5的共聚物的甲醇溶液(2.0mg/mL)以便EYPC与共聚物的重量比成为80:20，通过旋转蒸发仪除去甲醇，从而形成混合薄膜。通过将形成于烧瓶内壁面的混合薄膜以附着在烧瓶内壁面的状态进行4小时真空干燥，从而完全除去溶剂。
加入1mL作为荧光物质的钙黄绿素(德国Sigma Aldrich公司制)溶液(63mM，pH7.4)，通过浴型超声波照射装置照射超声波，从而将混合薄膜从烧瓶内壁面剥离，然后将混合薄膜分散于荧光液。用NaOH及HCl调整至pH7.4。使该分散液在-20℃的乙醇浴中冰冻，继而在25℃的水浴中融解，将该冰冻和溶解的操作进行5次，从而制得由混合薄膜构成的脂质体分散液。
将孔径为100nm的膜夹在挤压机上，通过使脂质体分散液透过25次，使脂质体的粒径统一为100nm。其后，通过以55,000rpm进行120分钟离心处理除去上清液来进行纯化。
将源自人宫颈癌的细胞即HeLa细胞接种于松并玻底培养皿中以便成为每孔2×105个，以DMEM培养基作为培养液，在CO2培养箱内以CO2浓度5％、37℃培养过夜。
DMEM培养基的组成如下。
9.5mg/mL达尔伯克改良伊格尔培养基(DMEM，日本日水制药株式会社制)、0.1mg/mL苄青霉素钾、0.1mg/mL链霉素硫酸盐、20mM碳酸氢钠、4mM L-谷氨酰胺、10％胎牛血清(美国MP biomedical，Inc公司制)。
其后，用磷酸缓冲水溶液洗涤2次，用不含钙及镁的磷酸缓冲水溶液(以下，称为PBS(-)。)洗涤1次，之后添加1.0mLDMEM培养基。
通过加入脂质体复合物的分散液以便脂质浓度成为0.75mM，加入PBS(-)以便总量成为2mL，之后在37℃下孵育4小时，从而使脂质体进入细胞内。用磷酸缓冲水溶液洗涤3次来除去未进入HeLa细胞内的脂质体。加入2mLDMEM，在培养箱内静置8小时。
对比例8
除了使用由上述对比例7制作的未与共聚物复合化的脂质体以外，与上述实施例13同样地使不具有共聚物的脂质体进入HeLa细胞内。
通过激光共聚焦显微镜进行细胞内动态的观察
加入2mLDMEM(无酚红)通过激光共聚焦显微镜(Carl Zeiss公司制，装置名:LSM5EXCITER)，观察从脂质体分散液加入HeLa细胞中开始12小时后的细胞内动态。此外，DiIC18的荧光以红色进行观察，在脂双层膜中产生强的荧光，而在水相中该荧光较弱。由于钙黄绿素以绿色荧光进行观察，超过10mM浓度下自身消光，所以在脂质体内不发出荧光，释放到外水相后才发出荧光。
实施例13、对比例8的12小时孵育后的激光共聚焦显微镜图像分别如图8、9所示。
用实施例13的脂质体处理的细胞，显示出钙黄绿素的非常强的绿色荧光。此外，DiIC18的红色荧光较弱。
实施例13中，脂质体通过胞吞作用进入细胞，并移动到核内体。由于移动到核内体的脂质体复合物在37℃下具有高的pH响应性，所以对核内体内的弱酸性pH发生响应，进而因脂双层膜被破坏，故而DiIC18的荧光较弱。此外，由于钙黄绿素被释放到脂质体外后被外水相稀释，所以发出很强的钙黄绿素的荧光。
此外，推测由于本发明的共聚物具有生物体适应性高的乙二醇结构，在表面附近具有该共聚物的脂质体稳定性提高，抑制了由分解酶引起的分解，所以几乎不会发生因细胞内的溶酶体导致的脂质体的分解。
导入了对比例8的未与共聚物复合化的脂质体的HeLa细胞虽然比实施例13差但也显示出绿色荧光。此外，观察到很多绿色和红色的显色在同一位置而引起的黄色的光点。
由于对比例8的脂质体不具有共聚物，所以不显示由温度、pH而引起的响应性，但钙黄绿素被释放到细胞内，从而显示绿色荧光。推测是归因于对比例8的溶酶体未与具有乙二醇结构的共聚物复合化，所以易于被分解酶分解，使得脂质体自身被分解而释放内包物。这也从以下角度被印证:对比例8的绿色荧光与实施例12相比为局部的，且绿色和红色从同一位置发出而呈黄色。
试验例4
共聚物的合成2
实施例14
除将重复单元(a)变为78摩尔％、重复单元(c)变为2摩尔％以外，与上述试验例1的实施例2同样地制得共聚物。
试验例5
脂质体复合物的制作2
实施例15
将非氢化蛋黄磷脂酰胆碱的氯仿溶液变为使20mg非氢化大豆磷脂酰胆碱(德国Lipoid公司制，商品名:Phospholipon 90G，以下称为Soybean PC。)溶解于3mL氯仿和甲醇的混合溶剂(体积比2:1)的液体；作为发色溶液使用溶解了63mM钙黄绿素的0.01mol/L浓度的PBS(-)(pH7.4)溶液，并将非氢化大豆磷脂酰胆碱与共聚物的重量比变为90:10；将由凝胶过滤进行纯化所使用的凝胶变为Shepadex G-50(德国Sigma Ardrich公司制)；除上述以外，与上述试验例2的实施例7同样地制得脂质体复合物。
实施例16
除了使用由实施例14制得的共聚物以外，与上述实施例15同样地制得脂质体复合物。
对比例9
除了使用由对比例3制得的共聚物以外，与上述实施例15同样地制得脂质体复合物。
脂质体复合物的温度、pH响应性评价
使实施例15、16、对比例9的脂质体复合物的温度、pH发生变化。
当脂质体的脂双层膜被破坏时，脂质体内所含的钙黄绿素被释放到外水相。通过将被释放的钙黄绿素用下述方法由490nm的光进行激发，并在520nm处测定所发出的荧光，从而进行脂质体复合物的温度·pH响应性评价。
此外，如上述试验例3中所述，由于钙黄绿素在超过10mM的浓度下自身消光，所以在脂质体内不发出荧光。
·温度响应性评价
将制备成pH7.4的磷酸缓冲水溶液加入到试管中。添加脂质体溶液以便试管内的脂质浓度成为0.02mM(终体积4mL)。测定是以25～70℃的范围常规升温。孵育10分钟后，加入1％NaOH水溶液以便成为pH7.4，之后测定钙黄绿素的释放量(因为钙黄绿素在弱酸性条件下消光)。最后加入80μL 10％Triton X-100来破坏脂质体。将在各温度下pH为7.4时的脂质体刚刚添加到缓冲液后的荧光强度看做是0％(F0，7.4)的释放量、将添加了10％Triton X-100时的荧光强度看做是100％的释放量(F100，7.4)，从而通过以下计算式计算脂质体的内包物的释放率。
[数2]
使用SPECTRA MAX GEMINI EM(日本Morecular Device Japan公司制)进行荧光强度的测定。
·pH响应性评价
将制备成各pH的磷酸缓冲水溶液加入到试管中。添加脂质体溶液以便试管内的脂质浓度成为0.02mM后，在35℃下孵育30分钟(终体积4mL)。其后，加入1％NaOH水溶液以便成为pH7.4。其后，测定钙黄绿素的释放量。最后加入80μL 10％Triton X-100以破坏脂质体。其后，与上述温度响应性同样地计算脂质体的释放率。
实施例15、16、对比例9在pH7.4时的各温度下的释放率如图10所示，在温度35度时的各pH下的释放率如图11所示。
实施例15、16在特定的温度、pH下良好地释放了内包物。在pH7.4的中性中显示了大体相同的表现，但在温度35度中，具有5摩尔％重复单元(c)的实施例15比具有2摩尔％重复单元(c)的实施例16释放率高。推测这是由于含有重复单元(c)越多则共聚物与脂质体越易于形成复合物。另外，实施例15与使用了相同的共聚物的复合物即试验例2的实施例7相比，释放率升高，认为这是由于形成脂质体的磷脂不同、荧光物质不同等。
使用了不具有重复单元(C)的共聚物的脂质体复合物即对比例9，不显示对温度、pH的变化的响应。推测这是由于不具有重复单元(C)的共聚物难以与脂质体形成复合物，且在生成过程中共聚物被消除。
试验例6
脂质体复合物的制作3
实施例17～20
除了分别使用由实施例1～4制得的共聚物，且非氢化大豆磷脂酰胆碱与共聚物的重量比变为90:10以外，与上述实施例15同样地制得脂质体复合物。
对比例10
除了使用由对比例2制得的共聚物以外，与上述实施例15同样地制得脂质体复合物。
与上述试验例5同样地评价脂质体复合物的温度、pH响应性。
在pH5.0时的各温度下的释放率如图12所示，温度35度时的各pH下的释放率如图13所示。
使用了本发明的脂质体复合物的实施例17～20均对温度、pH变化显示出良好的响应。确认了也许是由于重复单元(b)少，由羧基的质子化而产生的疏水化弱，所以与重复单元(b)为10摩尔％的共聚物复合化的实施例17和与重复单元(b)分别为20摩尔％、30摩尔％的共聚物复合化的实施例18、19相比存在释放率差的条件，确认了随着重复单元(b)的含有率的增加，响应点向高温、低pH移动的趋势。显示出通过共聚物的摩尔比可调节响应点。
与重复单元(b)的含有率为0摩尔％的共聚物复合化的对比例10几乎没有释放内包物。虽然在35℃的强酸下，看到了稍许漏出，但是由于对比例10中使用的共聚物没有具有pH响应性的羧基，所以该原因不明。
试验例7
含有氢化磷脂的脂质体复合物的制作
实施例21
将Soybean PC的分子量假定为二油酰磷脂酰胆碱的分子量即786.1，除了将Soybean PC变为90摩尔％SoyBean PC与10摩尔％分子量734.04的氢化磷脂(日本日油株式会社制，商品名:COATSOME MC-6060，以下称为DPPC。)的混合物以外，与实施例20同样地制得含有氢化磷脂的脂质体复合物。
与上述试验例5同样地评价含有氢化磷脂的脂质体复合物的温度响应性。
评价结果与由上述实施例20制得的脂质体复合物均如图14所示。
与实施例20、21同样地在pH7.4中不显示温度响应性，而在pH5.0中则显示良好的温度响应性。含有氢化磷脂的实施例21与仅由非氢化磷脂构成的实施例20相比，在低温下的释放率被抑制得较低。推测这是由于通过含有氢化磷脂使脂双层膜变得更致密，内包物的漏出变得更少。
试验例8
含有植物甾醇的脂质体复合物
实施例22
除了将Soybean PC变为Soybean PC与将分子量假定为β-谷甾醇的分子量即414.7的植物甾醇S(日本TAMA生物化学株式会社制)的摩尔比为80:20的混合物以外，与实施例20同样地制得含有植物甾醇的脂质体复合物。
与上述试验例5同样地评价含有植物甾醇的脂质体复合物的温度响应性。
评价结果与由上述实施例20制得的脂质体复合物均如图15所示。
实施例22也与实施例20、21同样在pH7.4中不显示温度响应性，而在pH5.0中显示良好的温度响应性。此外，含有植物甾醇的实施例22与仅由非氢化磷脂构成的实施例20相比，在低温下的释放率被抑制得较低。推测这是由于通过含有植物甾醇，由非氢化磷脂构成的脂双层膜的膜流动性、膜透过性降低。
Claims (9)
1.一种脂质体复合物，其特征在于，具有来自下述通式(1)表示的单体的重复单元(a)、来自含羧基的单体的重复单元(b)、来自下述通式(2)表示的单体的重复单元(c)的共聚物负载于脂质体的脂双层膜，
相对于重复单元(a)～(c)的合计100摩尔％，重复单元(a)为40～89摩尔％，重复单元(b)为10～50摩尔％，重复单元(c)为1～10摩尔％，
重均分子量为1,000～1,000,000，
式(1)中，R1表示氢原子或甲基，R2表示碳原子数为1～4的烷基，n表示1～4的自然数，
式(2)中，R3表示氢原子或甲基，R4表示碳原子数为8～20的烷基或碳原子数为8～20的链烯基，m表示1～6的自然数。
2.根据权利要求1所述的脂质体复合物，其特征在于，所述含羧基的单体为甲基丙烯酸。
3.根据权利要求1所述的脂质体复合物，其特征在于，所述脂双层膜与所述共聚物的重量比为50:50～99:1。
4.根据权利要求1或3所述的脂质体复合物，其特征在于，所述脂双层膜含有氢化磷脂。
5.根据权利要求1或3所述的脂质体复合物，其特征在于，所述脂双层膜含有甾醇。
6.根据权利要求1或3所述的脂质体复合物，其特征在于，在内部包含药效成分。
7.一种皮肤外用剂、化妆料、食品、医药品或生化试剂，其特征在于，含有权利要求1所述的共聚物和脂质体。
8.一种共聚物作为环境响应性因子的用途，其特征在于，所述共聚物具有来自下述通式(1)表示的单体的重复单元(a)、来自含羧基的单体的重复单元(b)、来自下述通式(2)表示的单体的重复单元(c)，
相对于重复单元(a)～(c)的合计100摩尔％，重复单元(a)为40～89摩尔％，重复单元(b)为10～50摩尔％，重复单元(c)为1～10摩尔％，
重均分子量为1,000～1,000,000，
式(1)中，R1表示氢原子或甲基，R2表示碳原子数为1～4的烷基，n表示1～4的自然数，
式(2)中，R3表示氢原子或甲基，R4表示碳原子数为8～20的烷基或碳原子数为8～20的链烯基，m表示1～6的自然数。
9.根据权利要求8所述的共聚物作为环境响应性因子的用途，其特征在于，所述含羧基的单体为甲基丙烯酸。
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| GR01 | Patent grant | ||
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