CN104984346B - 一种具有α-糖苷酶抑制活性的药物组合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

一种具有α‑糖苷酶抑制活性的药物组合物，包括黄酮类化合物和α‑糖苷酶抑制剂，所述黄酮类化合物选自以下单体、单体的有机盐或单体的无机盐中的至少一种：黄芩苷元、槲皮素、木犀草素、黄芩苷元‑7‑O‑葡糖苷或儿茶素，所述α‑葡萄糖苷酶抑制剂选自以下单体、单体的有机盐或单体的无机盐中的一种：阿卡波糖、伏格列波糖或米格列醇。本发明的药物组合物能更有效的降低餐后血糖，能够抑制以淀粉、麦芽糖和蔗糖为底物α‑糖苷酶活性，更少地使用α‑糖苷酶抑制剂，因此可以提高药效，有效降低α‑糖苷酶抑制剂的毒副作用，而且还有效地解决了药物联用易引发低血糖等问题。

Description

一种具有α-糖苷酶抑制活性的药物组合物及其应用
技术领域
本发明涉及一种具有α-糖苷酶抑制活性的药物组合物，属于医药生物领域。
背景技术
糖尿病是一种内分泌代谢紊乱疾病，是由胰岛素分泌及利用障碍引起的以高血糖为特征的慢性疾病。根据国际糖尿病联盟(IDF)统计，截至2013年中国糖尿病患者人数为9840万，居全球首位。全球糖尿病患者人数为3.82亿，每年有510万人死于糖尿病相关疾病，占总死亡人数的8.39％。根据世界卫生组织(WHO)预测，2016年全球用于糖尿病的医疗开支将会达到530亿美元，仅次于肿瘤位列第二。因此，糖尿病药物的研发不仅具有极高的商业价值，更对人类健康有着十分巨大的意义。
糖尿病人数的不断增加主要来源于II型糖尿病患者，其发病往往伴随着一系列来源于不良生活习惯的危险因素如吸烟、肥胖、不良饮食、缺乏锻炼等。α-糖苷酶抑制剂类药物对小肠内的α-糖苷酶具有抑制作用，可延缓并很大程度上降低碳水化合物在小肠内的消化从而缓解患者的餐后葡萄糖压力。小肠中的不同α-糖苷酶具有其底物特异性，其中α-淀粉酶可水解淀粉生成寡糖，麦芽糖酶特异性水解麦芽糖产生葡萄糖，蔗糖酶可水解蔗糖和麦芽糖产生葡萄糖或果糖。由于其并非完全阻断碳水化合物的消化，因此可满足患者每日正常的能量需求。阿卡波糖在动物实验和临床中均取得较好的降糖效果，在动物实验中一般使用每天15-76mg/kg的剂量，而人体实验中根据病情不同，常用的剂量为每天150-350mg。不同的α-糖苷酶具有不同的底物特异性，理想的降糖药物是同时高效阻断淀粉、麦芽糖和蔗糖水解成葡萄糖的过程，才能够产生较好的降低餐后血糖的目的。针对α-糖苷酶已开发出多种降糖药物，现已上市的代表药物为阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇。这些抑制剂通过抑制α-糖苷酶活性从而减少葡萄糖的吸收，最终起到降低餐后血糖作用的目的。但当前α-糖苷酶抑制剂类的药物存在不足，一是部分α-糖苷酶抑制剂对不同α-糖苷酶活性差异较大，如阿卡波糖能够强烈抑制蔗糖酶，但对麦芽糖酶的活性较弱(Accounts ofChemical Research,2014,47,211-225)。二是具有较强的副作用，主要表现为腹胀、胀气等不适，严重时可致胃肠道疾病。
相比于西药，中药的副作用较小，但其药效却往往较弱。为了发现新的α-糖苷酶抑制剂，人们也做了很多的尝试，特别是黄酮类化合物因为活性好、毒副作用低，受到人们更多的关注，黄酮类化合物在自然界中分布十分广泛，在菊科、豆科、唇形科、芸香科植物中较多，在植物中常以苷元或糖苷的形式存在。黄芩、云实、麻栎、刺楸、银杏、金银花、木犀草、甜菜等植物均含有黄酮成分。其中，黄芩苷元、黄芩苷元-7-O-葡糖苷可从黄芩、云实中分离得到；槲皮素可从刺楸、银杏中分离得到；木犀草素可从金银花、木犀草中分离得到；儿茶素可从甜菜中分离得到。黄酮类化合物对α-糖苷酶的抑制作用也有一些报道，例如，研究表明，一些黄酮类化合物以及含有黄酮类化合物的植物提取物具有糖苷酶抑制剂的性质，如杨梅素、槲皮素、山奈酚、非瑟酮、木犀草素、大豆苷元、染料木素等对于酵母源α-葡萄糖苷酶具有较强的抑制作用(J Nutr Sci Vitaminol,2006,52,149-153)，桑叶、陈皮、葛根、菊花、银杏、黄芩等植物提取物中也含有具有酵母α-糖苷酶抑制作用的活性成分(ExpertOpin.Ther.Targets,2012,16,269-297)，但因为酵母源α-葡萄糖苷酶和哺乳动物源α-葡萄糖苷酶结构的差异，许多植物提取物或黄酮类单体化合物往往对于哺乳动物源的α-糖苷酶抑制作用较弱，远低于已上市的α-糖苷酶抑制剂，尚不能应用于临床。
药物的协同作用是药物发现的主要来源，虽然不同的协同作用的药物机理不尽相同，但人们已经可以选用一些方法评价药物的协同作用，例如，Chou等人提出了通过计算协同指数(CI,Combination index)的方式来评价药物之间的协同作用，这种计算模型既适用于动物实验，也适用于体外酶学、抑菌、细胞实验，并且对联用药物的剂量设置，没有十分苛刻的要求。根据药物间的协同、叠加和拮抗作用，药物相互作用计算出的CI值可以分为三个区间。其中协同作用CI<0.9；叠加作用0.9<CI<1.1；拮抗作用CI>1.1。而在评价药物协同作用的强弱时又可以将CI值分为几个区间，小于0.3为强协同；大于0.3小于0.7为较强协同；大于0.7小于0.9为轻微协同。为评价药物协同作用的强弱，提供了一种有效评价方式。
对于作用机制比较复杂的糖尿病，人们已经开始使用开发各种具有协同作用的药物，两种针对II型糖尿病的联用药物Glucovance和Avandamet已经FDA批准上市，分别是二甲双胍与格列本脲的联用和二甲双胍与罗格列酮的联用，可通过不同的糖代谢途径降低餐后血糖，但是无法避免糖尿病药物的继发性失效，且易导致患者低血糖。中国专利200410018677.4公开了从蚕沙或桑叶中提取的生物碱和黄酮类提取物联用对于碳水化合物水解和吸收的协同抑制作用，但其只在麦芽糖为底物时显示抑制作用，是否能够抑制蔗糖、淀粉为底物的水解反应未见报道，而这些是食物消化产生的主要α-葡萄糖苷酶底物。中国专利申请号201110201221.1公开了卷柏活性提取物和夏枯草活性提取物联用对酵母α-葡萄糖苷酶的协同抑制作用，但其针对的酶不是哺乳动物源的α-糖苷酶，而且化合物的成分和含量不明，未来使用中药物质量控制困难。据我们所知，目前尚未见植物来源单体化合物和α-葡萄糖苷酶抑制剂协同抑制α-葡萄糖苷酶的报道。
发明内容
为解决现有技术中α-糖苷酶抑制剂用量高副作用较大等问题，本发明提供一种包括黄酮类化合物和α-糖苷酶抑制剂的药物组合物，该组合物既能使联用药物间具有协同作用提升药效，又能减少单一α-糖苷酶抑制剂大剂量使用所带来的副作用，降低餐后血糖，预防或治疗糖尿病及肥胖症。
本发明的技术目的通过以下技术方案实现：
一种具有α-糖苷酶抑制活性的药物组合物，包括黄酮类化合物和α-糖苷酶抑制剂，所述黄酮类化合物选自以下单体、单体的有机盐或单体的无机盐中的至少一种：黄芩苷元、槲皮素、木犀草素、黄芩苷元-7-O-葡糖苷或儿茶素。
进一步地，所述α-葡萄糖苷酶抑制剂选自以下单体、单体的有机盐或单体的无机盐中的一种：阿卡波糖、伏格列波糖或米格列醇。
进一步地，所述黄酮类化合物和α-糖苷酶抑制剂的混合比例按摩尔比为0.1～15,000:1。
进一步地，优选所述黄芩苷元、其有机盐或其无机盐与α-葡萄糖苷酶抑制剂的混合比例按摩尔比为0.1～5000:1，其中更优选所述黄芩苷元、其有机盐或其无机盐与阿卡波糖或米格列醇的混合比例按摩尔比为0.1～800:1，与伏格列波糖的混合比例按摩尔比为20～4000:1；优选槲皮素、其有机盐或其无机盐与α-葡萄糖苷酶抑制剂的混合比例按摩尔比为0.5～10000:1，其中更优选槲皮素、其有机盐或其无机盐与阿卡波糖或米格列醇的混合比例按摩尔比为0.75～8000：1，与伏格列波糖的混合比例按摩尔比为10～6000：1；优选木犀草素、其有机盐或其无机盐与α-葡萄糖苷酶抑制剂的混合比例按摩尔比为50～6000：1，其中更优选木犀草素、其有机盐或其无机盐与阿卡波糖或米格列醇的混合比例按摩尔比为100～5000：1，与伏格列波糖的混合比例按摩尔比为100～4000:1；优选黄芩苷元-7-O-葡萄糖苷、其有机盐或其无机盐与α-葡萄糖苷酶抑制剂的混合比例按摩尔比为1-6000：1，其中更优选黄芩苷元-7-O-葡萄糖苷、其有机盐或其无机盐与阿卡波糖或米格列醇的混合比例按摩尔比为5～1000：1，与伏格列波糖的混合比例按摩尔比为20～4000:1；优选儿茶素、其有机盐或其无机盐与α-葡萄糖苷酶抑制剂的混合比例按摩尔比为1-6000：1，更优选儿茶素、其有机盐或其无机盐与阿卡波糖或米格列醇的混合比例按摩尔比为5～1000：1，与伏格列波糖的混合比例按摩尔比为20～4000:1。
本发明的上述药物组合物中的任一技术方案，还包括药学上可接受的载体和/或赋形剂。其在药学上可接受的载体和/或赋形剂是一种或多种常用的填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂或矫味剂的载体。填充剂可选自淀粉、蔗糖、乳糖或微晶纤维素；粘合剂选自纤维素衍生物、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂选自羧甲基淀粉钠、羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素、琼脂、碳酸钙或碳酸氢钠；表面活性剂可以是十六烷醇或十二烷基硫酸钠；润滑剂选自滑石粉、硬脂酸钙、镁、微粉硅胶或聚乙二醇等。
本发明的另一目的在于提供一种包含上述任一所述的药物组合物的制药剂型，包括片剂、胶囊剂、滴丸剂或颗粒剂。
本发明的药物组合物的各种制药剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备所需要的制剂。例如，片剂可为普通片、薄膜片、肠溶片等，可以用上述组合物干粉，加入适量稀释剂选自淀粉、糊精、甘露醇、微晶纤维素，适量的粘合剂选自水、乙醇、纤维素、淀粉、明胶，适量的崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、海藻酸钠，以及适当的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇，加入甜味剂，选自D-木糖、木糖醇、麦芽糖醇、甜叶菊素、天冬甜母，按常规湿法制粒，干燥后整粒或者干法制粒后压片，如为包薄膜衣片，用成膜材料选自纤维素类、聚乙二醇类，按常规包衣，分装入密闭瓶或者铝塑板中。胶囊剂可为普通胶囊剂、肠溶胶囊剂等，可将药物组合物干粉加入适当辅料选自碳酸钙、甘露醇、氧化镁、微粉硅胶等，适当润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、乙二醇酯、聚硅酮类，以及适当的粘合剂选自矿物油、食油，并加入适当甜味剂，选自D-木糖、木糖醇、麦芽糖醇、甜叶菊素、天冬甜母，混合成干粉或者制成颗粒，填充入胶囊，分装在密闭瓶或者铝塑板中。
本发明所述的具有α-糖苷酶抑制活性的药物组合物可用于制备治疗糖尿病药物中，所述的糖尿病为I型糖尿病或II型糖尿病，所述α-糖苷酶针对的底物为淀粉、麦芽糖或蔗糖。
本发明的药物组合物可通过口服的方式施用于需要这种治疗的患者。
本发明的有益效果：
本发明提供了一种包括黄酮类化合物和α-糖苷酶抑制剂的药物组合物，具有良好的降糖效果，可有效降低α-葡萄糖苷酶抑制剂用量，减少其对人体的副作用。本发明的药物组合物，使用正常剂量0.01～0.75倍的α-糖苷酶抑制剂与所述黄酮类化合物混合即可达到需要的降糖效果。
因此，本发明的药物组合物能更有效的降低餐后血糖，能够抑制以淀粉、麦芽糖和蔗糖为底物α-糖苷酶活性，更少地使用α-糖苷酶抑制剂，因此可以提高药效，有效降低α-糖苷酶抑制剂的毒副作用，而且还有效地解决了药物联用易引发低血糖等问题。
附图说明
图1.黄芩苷元与阿卡波糖协同抑制大鼠小肠α-糖苷酶(淀粉为底物)，Bal为黄芩苷元用量，Acar为阿卡波糖用量，图中数值为联用药物的CI值；
图2.黄芩苷元与阿卡波糖协同抑制大鼠小肠α-糖苷酶(蔗糖为底物)，Bal为黄芩苷元用量，Acar为阿卡波糖用量，图中数值为联用药物的CI值；
图3.黄芩苷元与米格列醇协同抑制大鼠小肠α-糖苷酶(麦芽糖为底物)，Bal为黄芩苷元剂量，Mig为米格列醇剂量，图中数值为联用药物的CI值；
图4.黄芩苷元与伏格列波糖协同抑制大鼠小肠α-糖苷酶(麦芽糖为底物)，Bal为黄芩苷元剂量，Vog为伏格列波糖剂量，图中数值为联用药物的CI值；
图5.儿茶素与阿卡波糖协同抑制大鼠小肠α-糖苷酶(麦芽糖为底物)，Cat为儿茶素剂量，Acar为阿卡波糖剂量，图中数值为联用药物的CI值；
图6.黄芩苷元与阿卡波糖协同降低灌胃淀粉导致的小鼠餐后血糖升(##p<0.01(vsNC组)，*p<0.05(vs LDA组))；
图7.阿卡波糖抑制酵母α-葡萄糖苷酶的Lineweave-Burk动力学曲线，pNPG为底物，Acar为阿卡波糖；
图8.黄芩苷元抑制酵母α-葡萄糖苷酶的Lineweave-Burk动力学曲线，pNPG为底物，Bal为黄芩苷元。
具体实施方式
下述非限制性实施例可以使本领域的普通技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
本发明中使用的材料和方法：
材料：
本发明所使用的阿卡波糖购于拜耳医药保健有限公司，50mg/片；伏格列波糖购于浙江震元制药有限公司，0.2mg/片；米格列醇购于四川维奥制药有限公司，50mg/片；黄芩苷元、槲皮素、木犀草素、黄芩苷元-7-O-葡糖苷购于成都曼思特生物科技有限公司，纯度≥98％；酵母α-葡萄糖苷酶购于SIGMA公司；pNPG购于上海宝曼生物有限公司。
方法：
抑制率的计算方法：
以大鼠小肠α-葡萄糖苷酶为酶源，以淀粉、麦芽糖、蔗糖为底物，葡萄糖氧化酶法测定生成葡萄糖浓度，按照以下公式计算抑制剂单独或混合使用对酶的抑制率：
其中：
样品组(A)：加入抑制剂后的吸光值
对照组(A)：不加抑制剂，只加入对照缓冲液和酶的吸光值
以各药物单用、联用抑制率随剂量的变化做图，对比单用、联用间抑制率的差异。
协同指数的计算：
按Chou等人的理论，使用CompuSyn软件对联用药物在各个抑制率点上的协同指数(CI)进行计算。
其中：
(D)1：抑制剂1单用达到某特定药效所需剂量
(D)2：抑制剂2单用达到某特定药效所需剂量
(DX)1：抑制剂联用达到某特定药效所需抑制剂1的剂量
(DX)2：抑制剂联用达到某特定药效所需抑制剂2的剂量
如果CI小于0.9，则为协同作用；CI大于0.9小于1.1，则为叠加作用；CI大于1.1，则为拮抗作用。在协同作用的范围内，CI值越小，协同作用越强。
下述实施例用于解释本发明。但是这些实施例绝非意欲限制本发明或其保护范围。这些实施例说明以本发明组合物所取得的协同关系。
实施例1
黄芩苷元与阿卡波糖对大鼠小肠α-糖苷酶的协同抑制(底物为麦芽糖)
将SD大鼠(200～220g)禁食16h，乙醚麻醉处死后取小肠，剖开，用预冷的PBS(0.1M，pH 7.0)缓冲液冲洗，后按照1:10(W/V)加入PBS缓冲液。将小肠剪成碎段后匀浆，4℃，10000r/min，离心15min，取上清液作为试验用α-葡萄糖苷酶母液。
酶反应体系总体积为500μL，包括酶液、黄芩苷元、阿卡波糖、淀粉溶液、缓冲液各100μL，其中黄芩苷元溶解于50％DMSO。首先将酶与两种抑制剂混匀，37℃温育30min，加入100μL麦芽糖溶液启动反应。37℃温育，反应30min。样品置于沸水中10min，以终止反应。使用葡萄糖氧化酶试剂盒测定生成葡萄糖浓度，待样品冷却，各取10μL，加入1000μL葡萄糖氧化酶工作液中。充分混匀后37℃反应15min。取样200μL于96孔板。酶标仪505nm下测定样品吸光值，计算抑制率和CI值(表1)。
阿卡波糖单独使用时，在0.15～1.55μM范围内，对α-糖苷酶的抑制率从38.28％增至66.38％，表1所示，抑制活性偏低。单独使用黄芩苷元，浓度从37.04增加到111.11μM时，对α-糖苷酶的抑制率从22.76％增加至52.34％，抑制活性也较低。但当阿卡波糖和黄芩苷元联合使用时，抑制活性明显提高，而且低浓度黄芩苷元和低浓度阿卡波糖、低浓度黄芩苷元和中高浓度、中高浓度黄芪苷元和低浓度阿卡波糖、中高浓度黄芩苷元和中高浓度阿卡波糖联合使用时，对抑制率的提高均很明显。例如37.04μM黄芩苷元与阿卡波糖联用时，阿卡波糖的三个剂量点(0.15、0.62、1.55μM)，抑制率分别提高了18.62％、19.14％和19.83％。当联用的黄芩苷元剂量升高时，这种协同作用更加明显，单用0.15μM的阿卡波糖的抑制率为38.28％，单用74.07μM黄芩苷元时，抑制率为42.61％，但两者联用时抑制率提高到66.43％，抑制活性超过了1.55μM阿卡波糖单用；111.11μM黄芩苷元与0.15μM阿卡波糖联用，抑制率达到了73.39％，超过了1.55μM阿卡波糖的单用效果。
表1.黄芩苷元与阿卡波糖协同抑制大鼠α-糖苷酶的抑制率和CI指数(麦芽糖为底物)
协同指数(CI)也能体现这种协同作用，在黄芩苷元和阿卡波糖联用的各个剂量点上，CI值在0.42-0.54之间，均表现出协同作用。联用药物剂量较高时协同作用很明显，111.11μM黄芩苷元联用1.55、8.36μM阿卡波糖的各点，CI值均在0.5以下，表现为较强协同。以上数据表明，黄芩苷元和阿卡波糖联用，可大幅度提升各自单用时的药效，作用方式为协同作用。
实施例2
黄芩苷元与阿卡波糖对大鼠小肠α-糖苷酶的协同抑制(底物为淀粉)
α-葡萄糖苷酶的制备及抑制率测定方法与实施例1相近，只是将底物换为淀粉溶液。将37.03、74.07、111.11、148.15μM黄芩苷元分别与0.31、0.62、0.93、1.24μM阿卡波糖联用，在各个剂量点上联用抑制率较单用抑制率均有明显提高，CI值分别为0.45、0.45、0.49和0.65(图1)，结果表明黄芩苷元与阿卡波糖联用对于α-糖苷酶水解淀粉的过程具有较强的协同抑制作用。
实施例3
黄芩苷元与阿卡波糖对大鼠小肠α-糖苷酶的协同抑制(底物为蔗糖)
α-葡萄糖苷酶的制备及抑制率测定方法与实施例1相近，只是将底物换为蔗糖。将74.07、148.15、370.37、740.74μM黄芩苷元分别与0.062、0.12、0.31、0.62μM阿卡波糖联用，在各个剂量点上抑制率均有明显提升，CI均小于0.9。且随着黄芩苷元剂量的升高，CI值逐渐减小，协同作用增强(图2)。结果表明黄芩苷元与阿卡波糖联用对于α-糖苷酶水解蔗糖的过程具有较强的协同抑制作用。
实施例4
黄芩苷元与米格列醇对大鼠小肠α-糖苷酶的协同抑制(底物为麦芽糖)
α-葡萄糖苷酶的制备及抑制率测定方法与实施例1相近，只是将抑制剂换为不同浓度的黄芩苷元和米格列醇。将74.07、148.15、222.22、370.37μM黄芩苷元分别与0.48、0.97、1.45、1.93μM米格列醇联用时，抑制率均有明显提升，CI均小于0.7(图3)。结果表明黄芩苷元与米格列醇联用对于α-糖苷酶水解麦芽糖的过程具有较强的协同抑制作用。
实施例5
黄芩苷元与伏格列波糖对大鼠小肠α-糖苷酶的协同抑制(底物为麦芽糖)
α-葡萄糖苷酶的制备及抑制率测定方法与实施例1相近，只是将抑制剂换为不同浓度的黄芩苷元和伏格列波糖。将74.07、148.15、222.22、370.37μM黄芩苷元分别与0.03、0.06、0.09、0.15μM伏格列波糖联用时，黄芩苷元与伏格列波糖联用与二者各自单用相比，在各个剂量点上抑制率均有明显提升，除黄芩苷元浓度最低的剂量点外，CI均小于0.7(图4)。结果表明黄芩苷元与伏格列波糖联用对α-糖苷酶水解麦芽糖的过程具有较强的协同抑制作用。
实施例6
槲皮素与阿卡波糖对大鼠小肠α-糖苷酶的协同抑制(底物为)麦芽糖
α-葡萄糖苷酶的制备及抑制率测定方法与实施例1相近，只是将抑制剂换为不同浓度的槲皮素和阿卡波糖。将198.52、330.87μM槲皮素与0.06、0.62、154.89μM阿卡波糖联用，如表2所示，药物联用与各自单用相比，抑制率均有显著提升。对药物联用的CI值进行计算，在检测的各剂量点上，CI值均小于0.9，表现为协同作用，当联用药物剂量较大时，协同作用增强。说明槲皮素与阿卡波糖联用对于大鼠α-糖苷酶有极强的协同抑制作用。
表2.槲皮素与阿卡波糖协同抑制大鼠α-糖苷酶的抑制率和CI指数(麦芽糖为底物)
实施例7
槲皮素与米格列醇对大鼠小肠α-糖苷酶的协同抑制(底物为麦芽糖)
α-葡萄糖苷酶的制备及抑制率测定方法与实施例1相近，只是将抑制剂换为不同浓度的槲皮素和米格列醇。将198.52、330.87、661.75、1323.5μM槲皮素与0.39、0.97、4.83μM米格列醇联用，与两抑制剂单用相比，药物联用均能表现出对抑制率的明显提升作用，且在高剂量下提升作用明显。
对药物联用的CI值进行计算，在各个剂量点上，CI值均小于等于0.9，表现为协同作用。且在高剂量槲皮素与高剂量米格列醇联用时，协同作用增强(表3)，表明槲皮素与米格列醇联用对α-糖苷酶水解于麦芽糖的过程具有较强的协同抑制作用。
表3.槲皮素与米格列醇协同抑制大鼠α-糖苷酶的CI指数(麦芽糖为底物)
实施例8
槲皮素与伏格列波糖对大鼠小肠α-糖苷酶的协同抑制(底物为麦芽糖)
α-葡萄糖苷酶的制备及抑制率测定方法与实施例1相近，只是将抑制剂换为不同浓度的槲皮素和伏格列波糖。将198.52、330.87、661.75、1323.49μM槲皮素与0.30、0.60、1.12、7.48μM伏格列波糖联用，与两抑制剂单用相比，药物联用均能表现出对抑制率的明显提升作用，且在高剂量下提升作用更为明显。
对药物联用的CI值进行计算，在各个剂量点上，CI值均小于等于0.9，表现为协同作用。且在高剂量槲皮素与高剂量伏格列波糖联用时，协同作用增强(表4)，表明槲皮素与米格列醇联用对于α-糖苷酶水解麦芽糖的过程具有较强的协同抑制作用。
表4.槲皮素与伏格列波糖协同抑制大鼠α-糖苷酶的抑制率和CI指数(麦芽糖为底物)
黄芩苷元-7-O-葡糖苷与阿卡波糖对大鼠小肠α-糖苷酶的协同抑制(底物为麦芽糖)
α-葡萄糖苷酶的制备及抑制率测定方法与实施例1相近，只是将抑制剂换为不同浓度的黄芩苷元-7-O-葡糖苷和阿卡波糖。将138.89、462.96μM黄芩苷元-7-O-葡糖苷与0.62μM阿卡波糖联用，抑制率分别从18.36％和24.11％提高到70.68％和73.15％，CI指数分别为0.71和0.73,均小于等于0.9，表现为协同作用。表明黄芩苷元-7-O-葡糖苷与阿卡波糖联用对于α-糖苷酶水解麦芽糖的过程具有协同抑制作用。
实施例10
黄芩苷元-7-O-葡糖苷与米格列醇对大鼠小肠α-糖苷酶的协同抑制(底物为麦芽糖)
α-葡萄糖苷酶的制备及抑制率测定方法与实施例1相近，只是将抑制剂换为不同浓度的黄芩苷元-7-O-葡糖苷和米格列醇。将138.89、462.96μM黄芩苷元-7-O-葡糖苷与0.97、4.83μM米格列醇联用，在各个剂量点上，与两抑制剂单用相比，药物联用均能表现出对抑制率的明显提升作用。
表5.黄芩苷元-7-O-葡糖苷与米格列醇协同抑制大鼠α-糖苷酶的抑制率和CI指数(麦芽糖为底物)
对药物联用的CI值进行计算，在各个剂量点上，CI值均小于等于0.9，表现为协同作用(表5)。表明黄芩苷元-7-O-葡糖苷与阿卡波糖联用对于α-糖苷酶抑制麦芽糖的过程具有协同抑制作用。
实施例11
黄芩苷元-7-O葡糖苷与伏格列波糖对大鼠小肠α-糖苷酶的协同抑制(底物为麦芽糖)
α-葡萄糖苷酶的制备及抑制率测定方法与实施例1相近，只是将抑制剂换为不同浓度的黄芩苷元-7-O-葡糖苷和伏格列波糖。将138.89、462.96、694.44、1157.41μM黄芩苷元-7-O-葡糖苷与0.30、0.60、1.12μM伏格列波糖联用，在各个剂量点上，与两抑制剂单用相比，药物联用均能表现出对抑制率的明显提升作用。
对药物联用的CI值进行计算，在各个剂量点上，CI值均小于等于0.9，表现为协同作用(表6)，表明黄芩苷元-7-O-葡糖苷与阿卡波糖联用对于麦芽糖的水解过程具有协同抑制作用。
表6.黄芩苷元-7-O-葡糖苷与伏格列波糖协同抑制大鼠α-糖苷酶的抑制率和CI值(麦芽糖为底物)
实施例12
木犀草素与阿卡波糖对大鼠小肠α-糖苷酶的协同抑制(底物为麦芽糖)
α-葡萄糖苷酶的制备及抑制率测定方法与实施例1相近，只是将抑制剂换为不同浓度的，木犀草素和阿卡波糖。将349.37、698.74μM木犀草素与0.62μM阿卡波糖联用，抑制率分别由18.02％、22.61％提升至66.67％、68.52％，CI值分别为0.43、0.41，均小于等于0.9。表明木犀草素与阿卡波糖联用对于α-糖苷酶水解麦芽糖的过程具有协同抑制作用。
实施例13
木犀草素与米格列醇对大鼠小肠α-糖苷酶的协同抑制，底物使用麦芽糖
α-葡萄糖苷酶的制备及抑制率测定方法与实施例1相近，只是将抑制剂换为不同浓度的，木犀草素和米格列醇。将349.37、698.74、1048.11、1397.48μM木犀草素与0.39、0.97μM米格列醇联用，在各个剂量点上，与两抑制剂单用相比，药物联用均能表现出对抑制率的明显提升作用，并且在高剂量时候抑制作用更为明显。
对药物联用的CI值进行计算，在各个剂量点上，CI值均小于等于0.9，且在高剂量时协同作用增强(表7)。表明木犀草素与阿卡波糖联用对于麦芽糖的水解过程具有协同抑制作用。
表7.木犀草素与米格列醇协同抑制大鼠α-糖苷酶的抑制率和CI值(麦芽糖为底物)
实施例14
木犀草素与伏格列波糖对大鼠小肠α-糖苷酶的协同抑制(底物为麦芽糖)
α-葡萄糖苷酶的制备及抑制率测定方法与实施例1相近，只是将抑制剂换为不同浓度的，木犀草素和伏格列波糖。将349.37、698.74、1048.11、1397.48μM木犀草素与0.60、1.12μM伏格列波糖联用，在各个剂量点上，与两抑制剂单用相比，药物联用均能表现出对抑制率的明显提升作用。并且在高剂量时候抑制作用更为明显
对药物联用的CI值进行计算，除0.30μM伏格列波糖与1397.48μM木犀草素联用外在各个剂量点上，CI值均小于0.9(表8)，表明木犀草素与阿卡波糖联用对于α-糖苷酶水解麦芽糖的过程具有协同抑制作用。
表8.木犀草素与伏格列波糖协同抑制大鼠α-糖苷酶的抑制率和CI值(麦芽糖为底物)
实施例15
儿茶素与阿卡波糖联用对大鼠小肠α-糖苷酶的协同抑制(底物为麦芽糖)
α-葡萄糖苷酶的制备及抑制率测定方法与实施例1相近，只是将抑制剂换为不同浓度的，儿茶素和阿卡波糖。将32.44、64.88、97.31μM儿茶素与0.31、0.62、0.93μM阿卡波糖联用，在各个剂量点上，与两抑制剂单用相比，药物联用均能表现出对抑制率的明显提升作用，并且在高剂量时候抑制作用更为明显。
对药物联用的CI值进行计算，在各个剂量点上，CI值均小于等于0.9(图5)。表明儿茶素与阿卡波糖联用对于麦芽糖的水解过程具有协同抑制作用。
实施例16
黄芩苷元与阿卡波糖联用协同降低淀粉负荷小鼠餐后血糖升高
使用18-22g昆明小鼠(雄性)，饲养5d使其稳定。给药前禁食不禁水16h，将可溶性淀粉置于水中加热煮沸使其充分溶解，配置成淀粉糊，灌胃浓度为2g/kg。将淀粉与药物混合物以灌胃方式给药，灌胃溶液体积为0.5mL/20g。断尾取血，血糖仪测定给药0、30、60min血糖值。
阳性对照组灌胃30.98μM/kg阿卡波糖；阿卡波糖单用组分别灌胃0.31、6.20μM/kg阿卡波糖；黄芩苷元单用组分别灌胃1.73、82.96μM/kg黄芩苷元；联用组包括0.31μM/kg阿卡波糖和82.96μM/kg黄芩苷元的联用，6.20μM/kg阿卡波糖和1.73μM/kg黄芩苷元的联用，6.20μM/kg阿卡波糖和82.96μM/kg黄芩苷元的联用，阴性对照组只灌胃淀粉。如图6所示，各组小鼠空腹血糖均在同一水平，无显著性差异，在进行淀粉负荷后餐后血糖于30～60min达到峰值。其中阴性对照组淀粉负荷后30min血糖值高于60min血糖值，与阴性对照组相比较黄芩苷元单用组可显著性降低餐后30min血糖值(p<0.05)，但其降血糖能力较弱且60min血糖值无显著性差异，无延迟餐后血糖峰值作用。与阴性对照组相比，6.20μM/kg阿卡波糖单用可显著降低餐后30、60min血糖值(p<0.01)，且可延迟餐后血糖峰值出现时间，0.31μM/kg阿卡波糖单用可显著降低餐后30min血糖值(p<0.01)，但与PC组相比降糖活性较弱。将黄芩苷元与阿卡波糖联用，各组餐后30min血糖值与相应阿卡波糖单用组相比均有显著降低(p<0.05)，0.31μM/kg阿卡波糖与82.96μM/kg黄芩苷元联用组，6.20μM/kg阿卡波糖与1.73μM/kg黄芩苷元联用组餐后60min血糖值与相应阿卡波糖单用组相比显著降低(p<0.05)。6.20μM/kg阿卡波糖联用黄芩苷元的两组，其降糖作用与阳性对照组无显著性差异，表明黄芩苷元与阿卡波糖联用具有协同降低小鼠餐后血糖的作用，且可降低阿卡波糖正常用量，从而降低其副作用。
实施例17
黄芩苷元、阿卡波糖对酵母元α-糖苷酶抑制类型分析
以酵母α-葡萄糖苷酶为酶源，对硝基苯基-α-D-吡喃葡萄糖苷(pNPG)为底物，分别绘制黄芩苷元、阿卡波糖的抑制作用的Lineweave-Burk动力学曲线，考察其抑制类型。
酶反应体系总体积为200μL，包括酶液、黄芩苷元、阿卡波糖、pNPG溶液、PBS缓冲液(0.1M，pH 7.0)各40μL，其中黄芩苷元溶解于50％DMSO。首先将酶与抑制剂混匀，37℃温育15min，加入100μL麦芽糖溶液启动反应。37℃温育，反应30min，酶标仪测定405nm吸光值。
阿卡波糖剂量设置为620、310、155μM，如图7所示，其动力学曲线交于Y轴，表明阿卡波糖为α-葡萄糖苷酶的竞争性抑制剂。
黄芩苷元剂量设置为37、15μM，如图8所示，其动力学曲线交于X轴，表明阿卡波糖为α-葡萄糖苷酶的非竞争性抑制剂。
以上结果表明，黄芩苷元是以一种和阿卡波糖不同的方式抑制α-糖苷酶，两者通过结合在α-糖苷酶的不同活性位点，进而改变酶的结构，达到协同抑制酶活的作用。
对比例1
阿卡波糖与米格列醇联用对α-糖苷酶无协同抑制作用
α-葡萄糖苷酶的制备及抑制率测定方法与实施例1相近，只是将抑制剂换为不同浓度的，阿卡波糖和米格列醇。将0.07、0.14、0.28、0.56μM阿卡波糖与0.03、0.06、0.12、0.24、0.48μM米格列醇联用，在各个剂量点上，与两抑制剂单用相比，药物联用只能表现出微弱的提升抑制率作用。
对药物联用的CI值进行计算，在各个剂量点上，CI值均大于等于0.9(表9)。表明阿卡波糖与米格列醇联用对于麦芽糖的水解过程无协同抑制作用。
表9.阿卡波糖、米格列醇联用对大鼠α-糖苷酶的抑制率和CI值(麦芽糖为底物)

Claims (6)

1.一种具有α-糖苷酶抑制活性的药物组合物，其特征在于：活性成分由黄酮类化合物和α-糖苷酶抑制剂组成，所述黄酮类化合物选自以下单体、单体的有机盐或单体的无机盐中的至少一种：黄芩苷元、槲皮素、木犀草素、黄芩苷元-7-O-葡糖苷；
所述α-糖苷酶抑制剂选自以下单体、单体的有机盐或单体的无机盐中的一种：阿卡波糖、伏格列波糖或米格列醇；
所述黄芩苷元、其有机盐或其无机盐与α-糖苷酶抑制剂的混合比例按摩尔比为0.1~5000:1，所述槲皮素、其有机盐或其无机盐与α-糖苷酶抑制剂的混合比例按摩尔比为0.5~10000:1，所述木犀草素、其有机盐或其无机盐与α-糖苷酶抑制剂的混合比例按摩尔比为50~6000：1，所述黄芩苷元-7-O-葡糖苷、其有机盐或其无机盐与α-糖苷酶抑制剂的混合比例按摩尔比为1-6000：1。
2.根据权利要求1所述的具有α-糖苷酶抑制活性的药物组合物，其特征在于：还包括药学上可接受的载体和/或赋形剂。
3.一种包含权利要求1或2所述的具有α-糖苷酶抑制活性药物组合物的制药剂型，其特征在于：选自片剂、胶囊剂、滴丸剂或颗粒剂。
4.权利要求1或2所述的具有α-糖苷酶抑制活性的药物组合物、权利要求3所述的制药剂型在制备治疗糖尿病药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的具有α-糖苷酶抑制活性的药物组合物在制备治疗糖尿病药物中的应用，其特征在于：所述的糖尿病为I型糖尿病或II型糖尿病。
6.根据权利要求4所述的具有α-糖苷酶抑制活性的药物组合物在制备治疗糖尿病药物中的应用，其特征在于：所述α-糖苷酶针对的底物为淀粉、麦芽糖或蔗糖。
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