CN104981258A - 用于组织再生的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本文描述了使用正硅酸酯用于组织再生的方法和组合物，如用以治疗包括在皮肤上的疾病或病症。本文还描述了用于制备这种组合物的方法。皮肤、下层肌肉和其他周围组织的损伤可作为多种疾病和病症的结果发生。这种损伤可以是持久的且可导致对这些组织的物理损伤。

Description

用于组织再生的组合物和方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2012年12月12日提交的申请号为61/736,257和2013年3月15日提交的申请号为61/786,380的美国临时申请的优先权。通过引用的方式将在先申请的内容全部并入本申请。
技术领域
本文描述了使用正硅酸酯用于提供组织再生的方法和组合物，如用以治疗包括在皮肤上的疾病或病症。本文还描述了用于制备这种组合物的方法。
背景技术
皮肤、下层的肌肉和其他周围组织的损伤可作为多种疾病或病症的结果发生。这种损伤可以是持久的并可导致对这些组织的物理损伤。
举例来说，由于皮肤上的毛孔被来自毛囊的油堵塞，导致物质如细菌和细胞的积聚，使痤疮得以发展。如果不及时治疗，持久的痤疮可导致人皮肤如人面部的疤痕和毁损。
此外，由不可控制的异常皮肤细胞生长导致的不同类型的皮肤癌可引起皮肤的物理损伤，且如果不及时治疗可致死。举例来说，在美国每年大致120000人诊断患有黑素瘤，且在美国每年大致8790人死于该疾病。当由于过度暴露于紫外辐射(来自阳光或人工光照)导致黑素细胞产生恶性肿瘤时，黑素瘤得以发展。恶性肿瘤通常表现为皮肤上较大、带有颜色(通常为暗色)、不对称的斑点，因此引起皮肤损毁。
同样，基底细胞癌，即另一种皮肤癌，可从皮肤上(包括在头皮上)的异常斑点显而易见，其可呈现影响皮肤物理外观的多种症状并引起对皮肤和下层组织的损伤。
此外，蠕形螨病是由螨类在犬中引起的皮肤病症，其由犬类的免疫系统对螨类无法控制导致。蠕形螨病引起毛发损失且可使得皮肤破裂，导致皮肤和/或下层组织的瘙痒、结痂、疼痛和其他毁损。
刺伤导致皮肤和下层组织两者都发生组织损伤。在一些情况中，过度出血和感染可作为刺伤的结果发生。其他疾病和病症涉及包括脱发的组织损伤。
相应地，前述实例表示涉及组织损伤(对皮肤、肌肉或相关组织)的疾病和病症。如本文所述，要求保护的本发明解决了这样的疾病和病症。
发明内容
本发明的一个实施方案要求保护一种组合物，其包含Si(OR)4表示的正硅酸酯，其中R是C1-C12烷基且其中所述正硅酸酯以约10％至约40％的浓度存在。在一些实施方案中，R是C2烷基。在一些实施方案中，所述组合物进一步包含油。在一些实施方案中，所述油选自：芦荟油、春黄菊油、天竺葵油、霍霍巴油、杜松油、薰衣草油、棕榈油、葵花油和香草油、杏仁油、甜杏仁油、花生油、腰果油、榛子油、澳洲坚果油、洞果漆果油(mongongo nut oil)、山核桃油、松子油、阿月浑子树油(pistachio oil)、核桃油、鳄梨油、可可脂油、椰油、玉米油、葡萄籽油、橄榄油、芝麻油、牛油树脂油和大豆油。在一些实施方案中，所述油选自：霍霍巴油、杏仁油和橄榄油。在一些实施方案中，所述组合物进一步包含一种或多种选自以下的组分：赋形剂、稳定剂、保湿剂(moisturizer)、增稠剂(thickening agent)、乳化剂、润肤剂、润滑剂、表面活性剂、除臭剂、粘度控制剂、溶剂、软化剂、碱化剂、维生素、遮光剂、增溶剂、植物提取物、水、螯合剂、保湿剂(humectant)、稠化剂(thickener)、冷冻保护剂、杀生物剂、喷雾器(nebulizer)、抗氧化剂、脂质、肽、蛋白质、氨基酸、抗老化剂、抗皱剂、香料、精油和防腐剂。
本发明的另一实施方案要求保护一种组合物，其基本上包含Si(OR)4表示的正硅酸酯和油，其中R是C1-C12烷基且其中所述正硅酸酯以约10％至约40％的浓度存在。在一些实施方案中，R是C2烷基。在一些实施方案中，所述油选自：霍霍巴油、杏仁油和橄榄油。
本发明的再一实施方案要求保护一种组合物，其基本上包含Si(OR)4表示的正硅酸酯、甜杏仁油、可可脂油和蜂蜡，其中R是C1-C12烷基且其中所述正硅酸酯以约10％至约40％的浓度存在。在一些实施方案中，R是C2烷基。在一些实施方案中，所述正硅酸酯以20％的浓度存在。
本发明还描述了用于治疗需要组织再生的病症或疾病的方法，其包括向有此需要的受试者给予包含以Si(OR)4表示的正硅酸酯的组合物，其中R是C1-C12烷基且其中所述正硅酸酯以10％至40％的浓度存在，以及用于治疗相同病症或疾病的组合物。在一些实施方案中，R是C2烷基。在一些实施方案中，所述组合物进一步包含油。在一些实施方案中，所述油选自：芦荟油、春黄菊油、天竺葵油、霍霍巴油、杜松油、薰衣草油、棕榈油、葵花油和香草油、杏仁油、甜杏仁油、花生油、腰果油、榛子油、澳洲坚果油、洞果漆果油、山核桃油、松子油、阿月浑子树油、核桃油、鳄梨油、可可脂油、椰油、玉米油、葡萄籽油、橄榄油、芝麻油、牛油树脂油和大豆油。在一些实施方案中，所述油选自：霍霍巴油、杏仁油和橄榄油。在一些实施方案中，所述病症或疾病选自：痤疮、刺伤和由黑素瘤或基底细胞癌引起的表面病变。在一些实施方案中，所述组合物进一步包含选自以下的组分：赋形剂、稳定剂、保湿剂、增稠剂、乳化剂、润肤剂、润滑剂、表面活性剂、除臭剂、粘度控制剂、溶剂、软化剂、碱化剂、维生素、遮光剂、增溶剂、植物提取物、水、螯合剂、保湿剂、稠化剂、冷冻保护剂、杀生物剂、喷雾器、抗氧化剂、脂质、肽、蛋白质、氨基酸、抗老化剂、抗皱剂、香料、精油和防腐剂。
本发明还描述制备组合物的方法，其包括物理混合Si(OR)4表示的正硅酸酯和油，其中R是C1-C12烷基，且其中所述正硅酸酯以约10％至约40％的浓度存在。在一些实施方案中，R是C2烷基。在一些实施方案中，所述油选自：芦荟油、春黄菊油、天竺葵油、霍霍巴油、杜松油、薰衣草油、棕榈油、葵花油和香草油、杏仁油、甜杏仁油、花生油、腰果油、榛子油、澳洲坚果油、洞果漆果油、山核桃油、松子油、阿月浑子树油、核桃油、鳄梨油、可可脂油、椰油、玉米油、葡萄籽油、橄榄油、芝麻油、牛油树脂油和大豆油。在一些实施方案中，所述油选自：霍霍巴油、杏仁油和橄榄油。在一些实施方案中，所述方法进一步包括混合选自以下的组分：赋形剂、稳定剂、保湿剂、增稠剂、乳化剂、润肤剂、润滑剂、表面活性剂、除臭剂、粘度控制剂、溶剂、软化剂、碱化剂、维生素、遮光剂、增溶剂、植物提取物、水、螯合剂、保湿剂、稠化剂、冷冻保护剂、杀生物剂、喷雾器、抗氧化剂、脂质、肽、蛋白质、氨基酸、抗老化剂、抗皱剂、香料、精油和防腐剂。
另一方面，本发明涉及由本发明涵盖的组合物在治疗需要组织再生的病症或疾病中的用途。所述病症或疾病包括但不限于，皮肤损伤、痤疮、不同类型的皮肤癌、刺伤或其他皮肤病症。
附图简述
图1A-1D对患有痤疮的个体在用包含正硅酸酯的组合物治疗前(图1A-1B)、用所述组合物治疗1周后(图1C)和用所述组合物治疗4周后(图1D)进行了描述。
图2A-2D对患有蠕形螨病的犬在用包含正硅酸酯的组合物治疗前(图2A-2B)和用所述组合物治疗4周后(图2C-2D)进行了描述。
图3A-3L对患有基底细胞癌的个体在用包含正硅酸酯的组合物治疗前(图3A-3C)、用所述组合物治疗2天后(图3D-3F)、用所述组合物治疗1周时(图3G-3I)和用所述组合物治疗2周时(图3J-3L)进行了描述。
图4对用包含正硅酸酯的组合物治疗2个月后具有毛发再生的个体进行了描述。
图5A-5B对由于黑素瘤而具有表面病变的比格犬在用包含正硅酸酯的组合物治疗前(图5A)和用所述组合物治疗7天后(图5B)进行了描述。
图6A-6B对由于黑素瘤而具有表面病变的犬在用包含正硅酸酯的组合物治疗前(图6A)和用所述组合物治疗6天后(图6B)进行了描述。
图7A-7B对患有由于黑素瘤而在尾部具有表面病变的马在用包含正硅酸酯的组合物治疗前(图7A)和48小时内用所述组合物治疗两次后(图7B)进行了描述。
图8A-8B对马的创伤在用包含正硅酸酯的组合物治疗前(图8A)和用所述组合物治疗48小时后和缝合前(图8B)进行了描述。
图9A-9B对成年澳大利亚牧羊犬中感染的咬伤在用包含正硅酸酯的组合物治疗前(图9A)和用所述组合物治疗5天后(图9B)进行了描述。
图10A-10B对成年纯种马足部冠状带正上方的深度撕裂在用包含正硅酸酯的组合物治疗前(图10A)和用所述组合物治疗3周后(图10B)进行了描述。
图11A-11B对小母牛左后肢足部的感染在用包含正硅酸酯的组合物治疗前(图11A)和用所述组合物治疗3周后(图11B)进行了描述。
图12A-12C对伤口在用包含正硅酸酯的组合物治疗前(图12A)、用所述组合物治疗10天后(图12B)和用所述组合物治疗21天后(图12C)进行了描述。
具体实施方式
本文描述了使用正硅酸酯通过再生组织(包括皮肤上的)用于治疗多种疾病和病症的方法和组合物。本文还描述了用于制备这种组合物的方法。
在本说明书中，本文对多种本领域普通技术人员已知的方法学进行了引用。通过引用的方式将所引用的阐述这些已知方法学的出版物和其他材料如其所述整体并入本文。
定义
如本文使用的单数形式“一个”、“一种”和“所述”，除非明确指明仅指代单数形式，否则其指代单数和复数两种形式。同样，术语的单数形式，除非明确指明仅指代单数形式，否则其指代单数和复数两种形式。举例来说，“组合物”意为“一种组合物”或“多种组合物”。
术语“约”与数值和范围关联时意为将所述数字理解为不限于本文阐述的精确数字，且当不脱离本发明的范围时，意在指基本上在引用范围内的范围。本文使用的“约”应由本领域普通技术人员理解且会随其使用的上下文发生一定程度的变化。
本文使用的“受试者”或“患者”表示需要用组合物治疗的任何动物。举例来说，受试者可经受能用包含正硅酸酯的组合物治疗的病症或面临发展能用包含正硅酸酯的组合物预防的病症的风险。本文使用的“受试者”或“患者”包括人。
本文使用的短语“治疗有效量”和“治疗水平”分别意为对于在需要该治疗的受试者中施用所述组合物以提供特定响应的受试者中的剂量。仅出于方便起见，下文结合成人受试者提供了示例性剂量、递送量、治疗有效量和治疗水平。本领域技术人员可依照治疗特定受试者和/或病症/疾病所需的标准实践对这些量进行相应调整。
本文使用的短语“组织再生”或“再生组织”或包括“组织”和“再生(regenerate)”或“再生(regeneration)”的相关短语意为已损伤的组织正在进行愈合或已愈合。在一些实施方案中，这些短语还意为正在对或已对潜在的疾病或病症进行治疗。
II.正硅酸酯
本文所述用于所述组合物和方法中的正硅酸酯以下式表示：Si(OR)4，其中R是C1-C12烷基。
在一些实施方案中，组合物和方法包括含有甲基的正硅酸酯。在其他实施方案中，所述组合物和方法包括含有乙基的正硅酸酯。在其他实施方案中，所述组合物和方法包括含有丙基的正硅酸酯。在其他实施方案中，所述组合物和方法包括含有丁基的正硅酸酯。在其他实施方案中，所述组合物和方法包括含有戊基的正硅酸酯。在其他实施方案中，所述组合物和方法包括含有己基的正硅酸酯。在其他实施方案中，所述组合物和方法包括含有庚基的正硅酸酯。在其他实施方案中，所述组合物和方法包括含有辛基的正硅酸酯。在其他实施方案中，所述组合物和方法包括含有壬基的正硅酸酯。在其他实施方案中，所述组合物和方法包括含有癸基的正硅酸酯。在其他实施方案中，所述组合物和方法包括含有十一烷基的正硅酸酯。在其他实施方案中，所述组合物和方法包括含有十二烷基的正硅酸酯。
在一些实施方案中，本文描述的组合物和方法包括正硅酸四乙酯。
在一些实施方案中，所述正硅酸酯在组合物中以约10％至约60％存在，包括约10％至约55％、约10％至约50％、约10％至约45％、约10％至约40％、约10％至约35％、约10％至约30％、约10％至约25％、约10％至约20％、约10％至约15％、约15％至约60％、约15％至约55％、约15％至约50％、约15％至约45％、约15％至约40％、约15％至约35％、约15％至约30％、约15％至约25％、约15％至约20％、约20％至约60％、约20％至约55％、约20％至约50％、约20％至约45％、约20％至约40％、约20％至约35％、约20％至约30％、约20％至约25％、约25％至约60％、约25％至约55％、约25％至约50％、约25％至约45％、约25％至约40％、约25％至约35％、约25％至约30％、约30％至约60％、约30％至约55％、约30％至约50％、约30％至约45％、约30％至约40％、约30％至约35％、约35％至约60％、约35％至约55％、约35％至约50％、约35％至约45％、约35％至约40％、约40％至约60％、约40％至约55％、约40％至约50％、约40％至约45％、约45％至约60％、约45％至约55％、约45％至约50％、约50％至约60％、约50％至约55％、约55％至约60％，如约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％和约60％。
在一些实施方案中，所述正硅酸酯在组合物中以10％至60％存在，包括10％至55％、10％至50％、10％至45％、10％至40％、10％至35％、10％至30％、10％至25％、10％至20％、10％至15％、15％至60％、15％至55％、15％至50％、15％至45％、15％至40％、15％至35％、15％至30％、15％至25％、15％至20％、20％至60％、20％至55％、20％至50％、20％至45％、20％至40％、20％至35％、20％至30％、20％至25％、25％至60％、25％至55％、25％至50％、25％至45％、25％至40％、25％至35％、25％至30％、30％至60％、30％至55％、30％至50％、30％至45％、30％至40％、30％至35％、35％至60％、35％至55％、35％至50％、35％至45％、35％至40％、40％至60％、40％至55％、40％至50％、40％至45％、45％至60％、45％至55％、45％至50％、50％至60％、50％至55％、55％至60％，如10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％和60％。
在一些实施方案中，存在于本文所述组合物中的正硅酸酯在与水环境(如体内环境)接触后并不发生聚合。不受理论限制，可以确信的是缺少这种聚合使得正硅酸酯有效地通过再生组织治疗疾病或病症。
不受理论限制，还应确信的是本文所述组合物通过激活天然免疫系统再生组织，由此诱导机体产生对组织损伤的响应并辅助组织再生。
在这方面，巨噬细胞，即天然免疫系统的首要作用细胞，靶向在其细胞膜上展示病原相关分子序型(pamp’s)或损伤相关分子序型(damp’s)形式的标志物的细胞。巨噬细胞将吞噬展示这些标志物的细胞。该吞噬活性还与来自激活的巨噬细胞的细胞因子释放相关，其进一步吸引更多随后分化成为更多巨噬细胞的单核细胞，流向展示pamp’s或damp’s的细胞存在的位点。不仅该巨噬细胞的溢流将清除任何附近的病原体和/或疾病或死细胞，一旦任何这些细胞被破坏后，这些巨噬细胞的整体基因表达序型也会改变进而使所述巨噬细胞参与组织重塑和修复。
因此，可以确信的是正硅酸酯与损伤或死细胞外部的膜相互作用以修饰这些细胞，进而其此时展示显著的最大激活巨噬细胞和最大触发上述响应的“超级”damp’s。还可以确信的是即使完美的正常组织(例如，正常皮肤)也包含死细胞，因此在许多应用中正硅酸酯与触发修复/重塑相互作用以产生组织再生(例如，用于化妆品应用)。
在一些实施方案中，本文描述的组合物包含水。在其他实施方案中，本文描述的组合物不包含水。
III.油
适用于本文所述组合物和方法的油包括源自植物、花、坚果、水果、种子和蔬菜的油。
在一些实施方案中，所述组合物包括一种或多种下列源自植物或花的油：芦荟油、春黄菊油、天竺葵油、霍霍巴油、杜松油、薰衣草油、棕榈油、葵花油和香草油。
在其他实施方案中，所述组合物包括一种或多种下列源自坚果的油：杏仁油、甜杏仁油、花生油、腰果油、榛子油、澳洲坚果油、洞果漆果油、山核桃油、松子油、阿月浑子树油和核桃油。
在其他实施方案中，所述组合物包括一种或多种源自果实、种子或蔬菜的油：鳄梨油、可可脂油、椰油、玉米油、葡萄籽油、橄榄油、芝麻油、牛油树脂油和大豆油。
在一些实施方案中，适用于本文所述组合物的油是疏水性介质。在一些实施方案中，所述油是长链醇或酸。
包含在所述组合物中的所述油的量可以是约10％至约90％，包括约10％至约85％、约10％至约80％、约10％至约75％、约10％至约70％、约10％至约65％、约10％至约60％、约10％至约55％、约10％至约50％、约10％至约45％、约10％至约40％、约10％至约35％、约10％至约30％、约10％至约25％、约10％至约20％、约10％至约15％、约15％至约90％、约15％至约85％、约15％至约80％、约15％至约75％、约15％至约70％、约15％至约65％、约15％至约60％、约15％至约55％、约15％至约50％、约15％至约45％、约15％至约40％、约15％至约35％、约15％至约30％、约15％至约25％、约15％至约20％、约20％至约90％、约20％至约85％、约20％至约80％、约20％至约75％、约20％至约70％、约20％至约65％、约20％至约60％、约20％至约55％、约20％至约50％、约20％至约45％、约20％至约40％、约20％至约35％、约20％至约30％、约20％至约25％、约25％至约90％、约25％至约85％、约25％至约80％、约25％至约75％、约25％至约70％、约25％至约65％、约25％至约60％、约25％至约55％、约25％至约50％、约25％至约45％、约25％至约40％、约25％至约35％、约25％至约30％、约30％至约90％、约30％至约85％、约30％至约80％、约30％至约75％、约30％至约70％、约30％至约65％、约30％至约60％、约30％至约55％、约30％至约50％、约30％至约45％、约30％至约40％、约30％至约35％、约35％至约90％、约35％至约85％、约35％至约80％、约35％至约75％、约35％至约70％、约35％至约65％、约35％至约60％、约35％至约55％、约35％至约50％、约35％至约45％、约35％至约40％、约40％至约90％、约40％至约85％、约40％至约80％、约40％至约75％、约40％至约70％、约40％至约65％、约40％至约60％、约40％至约55％、约40％至约50％、约40％至约45％、约45％至约90％、约45％至约85％、约45％至约80％、约45％至约75％、约45％至约70％、约45％至约65％、约45％至约60％、约45％至约55％、约45％至约50％、约50％至约90％、约50％至约85％、约50％至约80％、约50％至约75％、约50％至约70％、约50％至约65％、约50％至约60％、约50％至约55％、约55％至约90％、约55％至约85％、约55％至约80％、约55％至约75％、约55％至约70％、约55％至约65％、约55％至约60％、约60％至约90％、约60％至约85％、约60％至约80％、约60％至约75％、约60％至约70％、约60％至约65％、约65％至约90％、约65％至约85％、约65％至约80％、约65％至约75％、约65％至约70％、约70％至约90％、约70％至约85％、约70％至约80％、约70％至约75％、约75％至约90％、约75％至约85％、约75％至约80％、约80％至约90％、约80％至约85％、约85％至约90％，如约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％和约90％。
包含在所述组合物中的所述油的量可以是10％至90％，包括10％至85％、10％至80％、10％至75％、10％至70％、10％至65％、10％至60％、10％至55％、10％至50％、10％至45％、10％至40％、10％至35％、10％至30％、10％至25％、10％至20％、10％至15％、15％至90％、15％至85％、15％至80％、15％至75％、15％至70％、15％至65％、15％至60％、15％至55％、15％至50％、15％至45％、15％至40％、15％至35％、15％至30％、15％至25％、15％至20％、20％至90％、20％至85％、20％至80％、20％至75％、20％至70％、20％至65％、20％至60％、20％至55％、20％至50％、20％至45％、20％至40％、20％至35％、20％至30％、20％至25％、25％至90％、25％至85％、25％至80％、25％至75％、25％至70％、25％至65％、25％至60％、25％至55％、25％至50％、25％至45％、25％至40％、25％至35％、25％至30％、30％至90％、30％至85％、30％至80％、30％至75％、30％至70％、30％至65％、30％至60％、30％至55％、30％至50％、30％至45％、30％至40％、30％至35％、35％至90％、35％至85％、35％至80％、35％至75％、35％至70％、35％至65％、35％至60％、35％至55％、35％至50％、35％至45％、35％至40％、40％至90％、40％至85％、40％至80％、40％至75％、40％至70％、40％至65％、40％至60％、40％至55％、40％至50％、40％至45％、45％至90％、45％至85％、45％至80％、45％至75％、45％至70％、45％至65％、45％至60％、45％至55％、45％至50％、50％至90％、50％至85％、50％至80％、50％至75％、50％至70％、50％至65％、50％至60％、50％至55％、55％至90％、55％至85％、55％至80％、55％至75％、55％至70％、55％至65％、55％至60％、60％至90％、60％至85％、60％至80％、60％至75％、60％至70％、60％至65％、65％至90％、65％至85％、65％至80％、65％至70％、70％至90％、70％至85％、70％至80％、70％至75％、75％至90％、75％至85％、75％至80％、80％至90％、80％至85％、85％至90％，如10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％和90％。
不受理论限制，可以确信的是，当在本文所述组合物中油的存在条件下向受试者施用正硅酸酯时，在组织内天然存在的或在组合物中添加的表面活性剂的存在条件下，所述正硅酸酯保护在由油形成的胶束内。在一些实施方案中，这种保护引起正硅酸酯在体内再生组织的能力。
III.组合物
如本文所述，本文描述了包含一种或多种正硅酸酯和油的组合物。所述组合物可包含用于施用至受试者的一种或多种正硅酸酯和在相同或不同组合物中的油。在一些优选实施方案中，一种或多种正硅酸酯和一种或多种油包含于相同组合物中。在其他实施方案中，一种或多种正硅酸酯和一种或多种油分开应用。
在一些实施方案中，本文所述组合物包含一种或多种额外的组分，如稀释剂、渗透增强剂、赋形剂、稳定剂、保湿剂、增稠剂、乳化剂、润肤剂、润滑剂、表面活性剂、除臭剂、粘度控制剂(如增粘剂和粘度降低剂)、溶剂、软化剂、碱化剂(包括用于调节pH)、维生素、遮光剂、增溶剂、植物提取物、水(包括纯净水)、螯合剂、保湿剂、稠化剂、冷冻保护剂、杀生物剂、佐剂、喷雾器、抗氧化剂、脂质、肽、蛋白质、氨基酸、抗老化剂、抗皱剂、香料、精油、防腐剂及其组合。
在一些实施方案中，本文所述组合物包含一种或多种额外的组分，如异丙基棕榈酸酯、卵磷脂、C12-15烷基苯甲酸酯、鲸蜡醇、鲸蜡硬脂醇、乙基己基甘油、甘油USP、硬脂酸甘油酯、丙烯酸羟乙酯/钠、丙烯酰二甲基牛磺酸酯共聚物(Acryloyldimethyl Taurate Copolymer)、油酸、PEG100硬脂酸酯、苯氧乙醇、聚甲基硅氧烷、纯净水、硬脂酸、三乙醇胺NF、维生素E、维生素E乙酸酯、乙基己基硬脂酸、甘油硬脂酸酯、PEG100硬脂酸酯、聚山梨酯60、芦荟、叶汁、EDTA、山梨糖醇、环甲基硅氧烷、异噻唑啉酮、丙二醇、鲸蜡硬脂醇醚20、聚二甲基硅氧烷、辛基十二烷醇、苯氧基乙醇、蜂蜡及其组合。
包含在所述组合物中的一种或多种额外组分的量可以是约10％至约80％、约10％至约75％、约10％至约70％、约10％至约65％、约10％至约60％、约10％至约55％、约10％至约50％、约10％至约45％、约10％至约40％、约10％至约35％、约10％至约30％、约10％至约25％、约10％至约20％、约10％至约15％、约15％至约80％、约15％至约75％、约15％至约70％、约15％至约65％、约15％至约60％、约15％至约55％、约15％至约50％、约15％至约45％、约15％至约40％、约15％至约35％、约15％至约30％、约15％至约25％、约15％至约20％、约20％至约80％、约20％至约75％、约20％至约70％、约20％至约65％、约20％至约60％、约20％至约55％、约20％至约50％、约20％至约45％、约20％至约40％、约20％至约35％、约20％至约30％、约20％至约25％、约25％至约80％、约25％至约75％、约25％至约70％、约25％至约65％、约25％至约60％、约25％至约55％、约25％至约50％、约25％至约45％、约25％至约40％、约25％至约35％、约25％至约30％、约30％至约80％、约30％至约75％、约30％至约70％、约30％至约65％、约30％至约60％、约30％至约55％、约30％至约50％、约30％至约45％、约30％至约40％、约30％至约35％、约35％至约80％、约35％至约75％、约35％至约70％、约35％至约65％、约35％至约60％、约35％至约55％、约35％至约50％、约35％至约45％、约35％至约40％、约40％至约80％、约40％至约75％、约40％至约70％、约40％至约65％、约40％至约60％、约40％至约55％、约40％至约50％、约40％至约45％、约45％至约80％、约45％至约75％、约45％至约70％、约45％至约65％、约45％至约60％、约45％至约55％、约45％至约50％、约50％至约80％、约50％至约75％、约50％至约70％、约50％至约65％、约50％至约60％、约50％至约65％、约50％至约60％、约50％至约55％、约55％至约80％、约55％至约75％、约55％至约70％、约55％至约65％、约55％至约60％、约60％至约80％、约60％至约75％、约60％至约70％、约60％至约65％、约65％至约80％、约65％至约75％、约65％至约70％、约70％至约80％、约70％至约75％、约75％至约80％，如约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％和约80％。
包含在所述组合物中的一种或多种额外组分的量可以是10％至80％、10％至75％、10％至70％、10％至65％、10％至60％、10％至55％、10％至50％、10％至45％、10％至40％、10％至35％、10％至30％、10％至25％、10％至20％、10％至15％、15％至80％、15％至75％、15％至70％、15％至65％、15％至60％、15％至55％、15％至50％、15％至45％、15％至40％、15％至35％、15％至30％、15％至25％、15％至20％、20％至80％、20％至75％、20％至70％、20％至65％、20％至60％、20％至55％、20％至50％、20％至45％、20％至40％、20％至35％、20％至30％、20％至25％、25％至80％、25％至75％、25％至70％、25％至65％、25％至60％、25％至55％、25％至50％、25％至45％、25％至40％、25％至35％、25％至30％、30％至80％、30％至75％、30％至70％、30％至65％、30％至60％、30％至55％、30％至50％、30％至45％、30％至40％、30％至35％、35％至80％、35％至75％、35％至70％、35％至65％、35％至60％、35％至55％、35％至50％、35％至45％、35％至40％、40％至80％、40％至75％、40％至70％、40％至65％、40％至60％、40％至55％、40％至50％、40％至45％、45％至80％、45％至75％、45％至70％、45％至65％、45％至60％、45％至55％、45％至50％、50％至80％、50％至75％、50％至70％、50％至65％、50％至60％、50％至65％、50％至60％、50％至55％、55％至80％、55％至75％、55％至70％、55％至65％、55％至60％、60％至80％、60％至75％、60％至70％、60％至65％、65％至80％、65％至75％、65％至70％、70％至80％、70％至75％、75％至80％，如10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％和80％。
IV.制备方法
本文描述的组合物可以不同形式存在。在一个实施方案中，所述组合物以用于局部应用的形式存在，如化妆品。在另一实施方案中，所述组合物以乳膏剂的形式存在。在另一实施方案中，所述组合物以凝胶剂的形式存在。在另一实施方案中，所述组合物以洗剂的形式存在。在另一实施方案中，所述组合物以软膏剂的形式存在。在另一实施方案中，所述组合物以糊剂的形式存在。在另一实施方案中，所述组合物以贴剂的形式存在。在另一实施方案中，所述组合物以皂的形式存在。
在一个实施方案中，所述组合物通过以下方式制备：将一种或多种正硅酸酯与一种或多种油组合，然后将所述一种或多种正硅酸酯与一种或多种油进行物理混合。在另一实施方案中，所述组合物通过以下方式制备：将一种或多种正硅酸酯与一种或多种油以及一种或多种额外组分(任选地，包括水)组合，然后将所述一种或多种正硅酸酯、一种或多种油、一种或多种额外组分和任选的水进行物理混合。
V.使用方法
本文所述组合物可用于治疗多种疾病和病症。如本文所述，所述组合物可用于重塑包括皮肤的组织。
在一些实施方案中，所述组合物可作为局部应用进行使用，如用于化妆品应用。在一些实施方案中，所述组合物可作为药物应用进行使用。
如本文所述，所述组合物可用于治疗组织损伤。在一些实施方案中，所述组合物可用于治疗物理创伤、疤痕和皮肤病学病症，如痤疮、蠕形螨病和和来自皮肤癌(如黑素瘤和基底细胞癌)的表面病变。
在一些实施方案中，所述组合物通过局部施用应用在机体表面上，包括皮肤、指甲或粘膜。在一些实施方案中，所述组合物通过将所述组合物涂抹或摩擦在机体表面上进行局部施用。在一些实施方案中，将所述组合物喷涂在机体表面上。在其他一些实施方案中，所述组合物通过来自分配器(如注射器或滴眼管)的液滴(多个液滴)进行施用。
在一些实施方案中，施用本文所述组合物一次。在其他实施方案中，施用所述组合物多次，包括一日多次施用持续多天。举例来说，所述组合物可施用1、2、3、4、5、6或7或更多天，如1、2、3、4、5、6或7或更多天。
在一些实施方案中，多次施用所述组合物持续两周，如每日1、2、3、4或5次直至两周。举例来说，可每日施用所述组合物1、2、3、4或5次直至一或两个月。在其他实施方案中，可每日施用所述组合物一次或多次直至所治疗的疾病或病症已被消除。
在一些实施方案中，本文所述组合物与另一活性剂共同施用。在其他实施方案中，本文所述组合物不与另一活性剂共同施用。
VI.实施例
下列实施例仅为说明和强调对如本文所述的正硅酸酯化合物和制备方法以及使用这种化合物的方法。
实施例1
根据本文所述方法制备包含正硅酸酯的制剂(制剂1)：
1.C12-15烷基苯甲酸
2.辛酸/癸酸甘油三酯
3.鲸蜡醇
4.乙基己基甘油
5.甘油USP
6.硬脂酸甘油酯
7.丙烯酸羟乙酯/钠
8.丙烯酰二甲基牛磺酸酯共聚物
9.油酸
10.橄榄油
11.PEG100硬脂酸酯
12.苯氧乙醇
13.聚甲基硅氧烷
14.纯净水
15.硬脂酸
16.三乙醇胺NF
17.维生素E乙酸酯
18.正硅酸四乙酯
实施例2
根据本文所述方法制备包含正硅酸酯的制剂(制剂2)：
1.纯净水
2.硬脂酸异辛酯
3.鲸蜡硬脂醇
4.聚山梨酯60
5.芦荟
6.叶汁
7.维生素E
8.EDTA
9.山梨醇
10.环二甲基硅氧烷
11.异噻唑啉酮
12.正硅酸四乙酯
实施例3
根据本文所述方法制备包含正硅酸酯的制剂(制剂3)：
1.纯净水
2.棕榈酸异丙酯
3.辛酸/癸酸甘油三酯
4.丙二醇
5.鲸蜡硬脂20
6.鲸蜡硬脂醇
7.硬脂酸甘油
8.PEG100硬脂酸酯
9.聚二甲基硅氧烷
10.辛基十二烷醇
11.卵磷脂
12.乙基己基甘油
13.苯氧乙醇
14.正硅酸四乙酯
实施例4
根据本文所述方法制备包含正硅酸酯的制剂(制剂4)：
1.霍霍巴油
2.正硅酸四乙酯
实施例5
根据本文所述方法制备包含正硅酸酯的制剂(制剂5)：
1.可可脂油
2.蜂蜡
3.甜杏仁油
4.正硅酸酯
实施例6
根据本文所述方法制备包含正硅酸酯的化妆品制剂(制剂6)。成分和每种成分的量以重量百分数在下表1中详述。
制剂6制备如下：分别组合并混合A部分和B部分的成分，且将每部分伴随混合加热至约75℃。随后伴随混合将B部分添加至A部分，并持续混合15-20分钟，直至冷却至约40℃。随后添加C部分。分别预先混合D部分和E部分的成分并将每部分添加至批料中。将混合物匀质化直至均匀。
实施例7
将来自实施例5的制剂5制备为下列比例的乳膏：20％正硅酸四乙酯；以及等量的可可脂、蜂蜡和甜杏仁油。为了制备所述乳膏，融化蜂蜡并随后与甜杏仁油、可可脂油和正硅酸酯组合以产生终浓度为20％的正硅酸酯。
制备的乳膏每晚一次持续4周施用至罹患痤疮的患者面部。
图1A-1B描述了4周的周期开始前患者的面部。图1B是患者额头的特写，其清楚描述了痤疮的存在。
图1C描述了用乳膏开始治疗1周后患者的额头。该图证明了每夜施用一次所述乳膏减少了痤疮的存在。
图1D描述了完成4周的周期后患者的面部。结合1A-1C，该图证明了包含正硅酸酯的乳膏组合物显著降低了痤疮对患者面部的可见影响。
实施例8
按体积包含40％正硅酸四乙酯和60％橄榄油的组合物通过物理混合进行制备。将所述组合物每日两次持续4周施用至罹患蠕形螨病的犬。
图2A和2B展示了用所述组合物治疗前的犬。图2C和2D展示了治疗4周后的犬。这些图证明了包含40％正硅酸四乙酯和60％橄榄油的混合物的组合物能够在犬中成功处置蠕形螨病。
实施例9
按体积包含40％正硅酸四乙酯和60％霍霍巴油的组合物通过物理混合进行制备。将所述组合物每日两次以持续2周时间施用至罹患基底细胞癌的人类患者额头。
图3A-3C描述了治疗前患者的额头。图3D-3F展示了治疗2天后的额头。图3G-3I展示了治疗1周时的额头。图3J-3L展示了治疗两周时的额头。这些图证明包含40％正硅酸四乙酯和60％霍霍巴油的混合物的组合物能够在罹患基底细胞癌的患者中进行组织再生。
实施例10
将包含40％正硅酸四乙酯和60％霍霍巴油的组合物施用至在施用处缺少毛发的人的头皮。每日一次持续两个月施用所述组合物。
图4描述了治疗2个月后人的头皮。在施用处，长出了新的毛发。令人惊讶的是，所述新的生长并非如周边存在的毛发一样是白色的，而是有色的。
实施例11
刚断奶的纯种小母马在上右前腿(forearm)表现出完整皮肤厚度的裂伤(大约3英寸)及腿以及身体和头上的多处挫伤和擦伤。
所述小母马首先通过镇静进行治疗，其伤口用等渗流体灌洗，修整伤口边缘，然后将软膏施用至裂伤和其他伤口。所述软膏包含下列组分：100ml聚乙二醇400；50g聚乙二醇3540；5.6g水杨酸；11g苯甲酸；115ml正硅酸四乙酯；和10ml甲醇。使用水平褥式缝合法缝合伤口。向小母马给予保泰松(Phenylbutazone)和全身性抗生素。
将所述小母马限制在畜栏10天，结合口服抗生素(7天)，每日将软膏施用至伤口处。数天生长后在两周时去除缝线。
10天时间后，创伤顺利愈合而无并发症且其他伤口愈合。毛发也开始迅速重新生长。
实施例12
一岁纯种小母马表现出左胸的Y形全皮肤厚度的裂伤(至少6英寸)伴随脱开的皮。清洁该裂伤并用简单的连续缝合模式缝合。该小母马还用全身性抗生素进行治疗。然而，5天后，具有脓性分泌物的伤口开裂明显。
发现该伤口开裂和脓性分泌物后，接下来使用等渗溶液清洁并灌洗该创伤并用来自实施例11的软膏包扎。还继续进行抗生素治疗。每日重复软膏和抗生素治疗的组合，再持续两天。随后，在创伤上和创伤下放置环形缝合，去除松散缝线并在等渗溶液中用软膏灌洗该创伤，用软膏覆盖该创伤并在使用环形缝合的位置系住绷带。
24小时后，去除绷带并通过明显的健康组织肉芽床的发展观察到显著改善。用所述软膏再治疗3天后，在该组织的另一边应用橡胶管上的水平褥式缝合，并用所述软膏治疗和重新包扎该创伤。每日重新施用所述软膏包扎再持续2天。随后将该创伤用额外的软膏灌洗、修剪、在施用所述软膏和重新包扎后用水平褥式缝合法进行缝合。
经前述治疗并对小母马进行检查后，可证明肉芽和伤口愈合加速且消除了感染。
实施例13
成熟的夸特母马表现出左臀部深度木材刺伤和外阴左侧延伸至后腿和乳房间的深度裂伤。该创伤约6英寸深且伴有大块脱开的皮。
对该母马进行镇定，清洁创伤并移除所述木材。向母马给予保泰松和抗生素。4天后，修剪创口的坏死、失活组织并施用实施例11的软膏。
接下来每日对创伤进行清洁并将实施例11的软膏作为唯一治疗进行施用。未观察到感染和渗出且创伤由内而外以更快的速度愈合。
3周后，所述创伤愈合很好仅剩余浅表创伤(小于1英寸的深度)。未观察到跛行或运动限制，相比预期获得好得多的进展。基于该观察可预期完全恢复。
实施例14
一岁纯种小母马在面部中线上表现出发展的直径约1英寸的肿块(疑似结节)。
历时大约1个月时间，每日施用来自实施例11的软膏，导致可见的“分解”和肿块的吸收。尽管1个月后没有进一步治疗，肿块并未再次发生。
实施例15
通过使用棉签直接施用至表面病变，将包含40％正硅酸四乙酯和60％霍霍巴油的组合物施用至患有黑素瘤的比格犬，每日三次，历时7天。图5A描述了治疗第一天的表面病变而图5B描述了治疗第7天的表面病变。这些图证明该组合物降低了黑素瘤病变。
实施例16
包含正硅酸酯的组合物以下列方式制备：将10g天然未漂白蜂蜡、20g可可脂油(100％天然)和20g杏仁油共同融化以制备温暖的、具有液态稠度(liquid consistency)的均匀混合物。随后，添加20g正硅酸四乙酯至所述混合物并伴随偶尔搅拌冷却所述混合物直至形成乳膏。更多搅拌将获得较轻的乳膏。可将乳膏分装于容器中。
实施例17
包含正硅酸酯的组合物以下列方式制备：将3升正硅酸四乙酯溶于2升无水甲醇中。然后，添加1.12kg水杨酸和2.2kg苯甲酸至悬浮液并伴随搅拌将混合物加热至140°F直至多于50％的酸溶解。此时，添加20升聚环氧乙烷(400MW)并在相同的140°F温度持续搅拌直至产生完全溶液。然后，维持温度在140°F同时，添加10kg聚氧化乙烯(3500-3700MW)至所述溶液并搅拌直至产生澄清溶液。分装该溶液(其应该是温的)至容器中并使溶液冷却以形成凝胶。该凝胶可用于治疗不同疾病和病症，如包括刺伤的开放性创伤。
实施例18
包含正硅酸酯的乳膏组合物以下列方式制备：40g CRODAFOSTM CES和60g肉豆蔻酸肉豆蔻酯在75℃温度完全混合以获得A部分。下列成分以特定的量混合完全：7g甘油、50g碳酸辛酯(caprylyl carbonate)、10.5g芦荟(10X)、30g二羟基丙烷、5g油酸甘油酯、632g的75℃热水、2.5g苯氧乙醇和乙基己基甘油，以及13g精氨酸以调整pH至pH8，获得B部分。将A部分添加至B部分并混合完全，随后检测pH。接下来，将125g正硅酸四乙酯添加至A部分和B部分的混合物中并混合完全以获得所述乳膏。然后用水加至足量(Q/S)。
实施例19
实施例18中制备的乳膏可用于治疗人疤痕、黑素瘤或基底细胞癌。举例来说，实施例18的霜可应用至疤痕，每日两次，持续两周或更久。
实施例20
通过使用棉签直接应用至表面病变，将权利要求18的乳膏施用至诊断为黑素瘤的犬，历时6天，每日两次或三次。图6A描述了治疗前的表面病变而图6B描述了治疗后第6天的表面病变。这些图证明所述乳膏减轻了黑素瘤病变。
实施例21
将实施例18的乳膏的两次施用治疗其尾部被诊断为黑素瘤的马，历时48小时。图7A描述了治疗前尾部上的表面病变而图7B描述了48小时内两次治疗后的表面病变。如图7B所示，该病变在48小时内开始脱落。
实施例22
将实施例18的乳膏施用至马的开放性伤口，历时48小时。图8A描述了用标准疗法开始治疗后的创伤而图8B描述了用实施例18的霜治疗48小时后和缝合前的创伤。
实施例23
将实施例18的乳膏每日一次持续5天施用至成年澳大利亚牧羊犬(其表现为约1”X11/2”的伴随脓性分泌物的感染咬伤)。图9A描述了原始咬伤处而图9B描述了用实施例18的乳膏治疗5天后的创伤。该治疗结果是完全愈合而无任何疤痕。
实施例24
成年纯种马表现出足部冠状带正上方的深度裂伤。由于组织污染和活动，该区域很难愈合。将创伤每日用水清洁并用实施例18的乳膏包扎3周。图10A描述了治疗前的创伤而图10B描述了用实施例18的乳膏治疗3周后的创伤。治疗后创伤顺利愈合而无疤痕或跛行。
实施例25
两岁雌性美国短角小母牛表现出跛行和增生的肿块(直径为3”)，伴有相关肿胀和左后肢足趾间的大型密集结痂，其诊断为慢性腐蹄病。将小母牛用为期7天的口服抗生素治疗，肿胀和跛行有一定改善，但结痂和增生区仍然存在。4个月后跛行再次发生且所述区域再次发炎。将小母牛用Nuflor(一种可注射抗生素)治疗7天，肿块大小减少约1/3且跛行减轻。外科会诊确定所述区域需要在全身麻醉下进行手术切除。由于小母牛处于晚期妊娠，因此将手术推迟至分娩后进行。在等待手术过程中，将实施例18的乳膏每日通过按摩施用至足趾区域中。在第一周内，病变大小降低且结痂松动，使得乳膏可在其下发挥作用。2周后，结痂脱落且该病变减少至少75％且无相关跛行。3周时，病变几乎注意不到且无跛行。无需手术或进一步的抗生素疗法。图11A描述了治疗前左侧后足的感染而图11B描述了用实施例18的乳膏治疗3周后的感染区域。
由于通过免除手术和全身麻醉使得费用和风险显著减低，因此该治疗的成功是显著的。
实施例26
一岁纯种小母马在面部中线上表现出直径约1英寸发展肿块(疑似结节)。该小母马通过每日施用实施例18的乳膏进行治疗。历时1个月，该治疗导致可见的“分解”和肿块的吸收。治疗一个月后，由于所述肿块没有再生，因此无需进一步治疗。
实施例27
刚断奶的纯种小母马在上右前腿表现出完整皮肤厚度的裂伤(大约3英寸)和腿以及身体和头上的多处挫伤和擦伤。
所述小母马首先通过镇静进行治疗，其伤口用等渗流体灌洗，修整伤口边缘，然后将实施例18的乳膏应用至裂伤和其他伤口。使用水平褥式缝合法缝合伤口。向小木马给予保泰松和全身性抗生素。
将所述小母马限制在畜栏10天，结合口服抗生素(7天)，将实施例18的乳膏每日施用至伤口处。生长数天后在两周时去除缝线。
10天时间后，创伤顺利愈合而无并发症且其他伤口愈合。毛发也开始迅速重新生长。
实施例28
成熟的夸特马母马表现出左臀部深度木材刺伤和外阴左侧延伸至后腿和乳房间的深度裂伤。该创伤约6英寸深且伴有大块脱开的皮。
对该母马进行镇定，清洁创伤并移除所述木材。向母马给予保泰松和抗生素。4天后，修剪创口的坏死、失活组织并应用实施例18的乳膏。
接下来每日对创伤进行清洁并将实施例18的乳膏作为唯一治疗进行施用。未观察到感染和渗出且创伤由内而外以更快的速度愈合。
10天后，所述创伤愈合很好仅剩余浅表创伤(小于1英寸的深度)。未观察到跛行或运动限制，相比预期获得好得多的进展。基于该观察可预期完全恢复。
图12A描述了治疗前的创伤，图12B描述了治疗10天后的创伤，而图12C描述了用实施例18的霜治疗21天后的创伤。

Claims (25)

1.一种组合物，其包含Si(OR)4表示的正硅酸酯，其中R是C1-C12烷基且其中所述正硅酸酯以约10％至约40％的浓度存在。
2.权利要求1的组合物，其中R是C2烷基。
3.权利要求1的组合物，其进一步包含油。
4.权利要求3的组合物，其中所述油选自：芦荟油、春黄菊油、天竺葵油、霍霍巴油、杜松油、薰衣草油、棕榈油、葵花油和香草油、杏仁油、甜杏仁油、花生油、腰果油、榛子油、澳洲坚果油、洞果漆果油、山核桃油、松子油、阿月浑子树油、核桃油、鳄梨油、可可脂油、椰油、玉米油、葡萄籽油、橄榄油、芝麻油、牛油树脂油和大豆油。
5.权利要求4的组合物，其中所述油选自：霍霍巴油、杏仁油和橄榄油。
6.权利要求1的组合物，其进一步包含选自以下的组分：赋形剂、稳定剂、保湿剂、增稠剂、乳化剂、润肤剂、润滑剂、表面活性剂、除臭剂、粘度控制剂、溶剂、软化剂、碱化剂、维生素、遮光剂、增溶剂、植物提取物、水、螯合剂、保湿剂、稠化剂、冷冻保护剂、杀生物剂、喷雾器、抗氧化剂、脂质、肽、蛋白质、氨基酸、抗老化剂、抗皱剂、香料、精油和防腐剂。
7.一种组合物，其基本上包含Si(OR)4表示的正硅酸酯和油，其中R是C1-C12烷基且其中所述正硅酸酯以约10％至约40％的浓度存在。
8.权利要求7的组合物，其中R是C2烷基。
9.权利要求7的组合物，其中所述油选自：霍霍巴油、杏仁油和橄榄油。
10.一种组合物，其基本上包含Si(OR)4,表示的正硅酸酯、甜杏仁油、可可脂油和蜂蜡，其中R是C1-C12烷基且其中所述正硅酸酯以约10％至约40％的浓度存在。
11.权利要求10的组合物，其中R是C2烷基。
12.权利要求10的组合物，其中所述正硅酸酯以20％的浓度存在。
13.用于治疗需要组织再生的病症或疾病的方法，其包括向有此需要的受试者施用包含以Si(OR)4表示的正硅酸酯的组合物，其中R是C1-C12烷基且其中所述正硅酸酯以10％至40％的浓度存在。
14.权利要求13的方法，其中R是C2烷基。
15.权利要求13的方法，其中所述组合物进一步包含油。
16.权利要求15的方法，其中所述油选自：芦荟油、春黄菊油、天竺葵油、霍霍巴油、杜松油、薰衣草油、棕榈油、葵花油和香草油、杏仁油、甜杏仁油、花生油、腰果油、榛子油、澳洲坚果油、洞果漆果油、山核桃油、松子油、阿月浑子树油、核桃油、鳄梨油、可可脂油、椰油、玉米油、葡萄籽油、橄榄油、芝麻油、牛油树脂油和大豆油。
17.权利要求16的方法，其中所述油选自：霍霍巴油、杏仁油和橄榄油。
18.权利要求13的方法，其中所述病症或疾病选自：痤疮、刺伤和由黑素瘤或基底细胞癌引起的表面病变。
19.权利要求13的方法，其中所述组合物进一步包含选自以下的组分：赋形剂、稳定剂、保湿剂、增稠剂、乳化剂、润肤剂、润滑剂、表面活性剂、除臭剂、粘度控制剂、溶剂、软化剂、碱化剂、维生素、遮光剂、增溶剂、植物提取物、水、螯合剂、保湿剂、稠化剂、冷冻保护剂、杀生物剂、喷雾器、抗氧化剂、脂质、肽、蛋白质、氨基酸、抗老化剂、抗皱剂、香料、精油和防腐剂。
20.一种治疗需要组织再生的病症或疾病的方法，其包括施用权利要求7和10中任一项的组合物。
21.一种制备组合物的方法，其包括物理混合Si(OR)4表示的正硅酸酯和油，其中R是C1-C12烷基且其中所述正硅酸酯以约10％至约40％的浓度存在。
22.权利要求21的方法，其中所述油中R是C2烷基。
23.权利要求21的组合物，其中所述油选自：芦荟油、春黄菊油、天竺葵油、霍霍巴油、杜松油、薰衣草油、棕榈油、葵花油和香草油、杏仁油、甜杏仁油、花生油、腰果油、榛子油、澳洲坚果油、洞果漆果油、山核桃油、松子油、阿月浑子树油、核桃油、鳄梨油、可可脂油、椰油、玉米油、葡萄籽油、橄榄油、芝麻油、牛油树脂油和大豆油。
24.权利23的组合物，其中所述油选自：霍霍巴油、杏仁油和橄榄油。
25.权利21的组合物，其进一步包括混合选自以下的组分：赋形剂、稳定剂、保湿剂、增稠剂、乳化剂、润肤剂、润滑剂、表面活性剂、除臭剂、粘度控制剂、溶剂、软化剂、碱化剂、维生素、遮光剂、增溶剂、植物提取物、水、螯合剂、保湿剂、稠化剂、冷冻保护剂、杀生物剂、喷雾器、抗氧化剂、脂质、肽、蛋白质、氨基酸、抗老化剂、抗皱剂、香料、精油和防腐剂。
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CA (1) CA2891602C (zh)
WO (1) WO2014093454A1 (zh)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG11201607368XA (en) 2014-03-05 2016-10-28 Orbis Health Solutions Llc Vaccine delivery systems using yeast cell wall particles
GB2536650A (en) 2015-03-24 2016-09-28 Augmedics Ltd Method and system for combining video-based and optic-based augmented reality in a near eye display
US11980507B2 (en) 2018-05-02 2024-05-14 Augmedics Ltd. Registration of a fiducial marker for an augmented reality system
US11766296B2 (en) 2018-11-26 2023-09-26 Augmedics Ltd. Tracking system for image-guided surgery
US11980506B2 (en) 2019-07-29 2024-05-14 Augmedics Ltd. Fiducial marker
US11382712B2 (en) 2019-12-22 2022-07-12 Augmedics Ltd. Mirroring in image guided surgery
US11896445B2 (en) 2021-07-07 2024-02-13 Augmedics Ltd. Iliac pin and adapter
WO2023242876A1 (en) 2022-06-16 2023-12-21 Nichem Solutions Improved hair care products

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4454110A (en) * 1982-05-24 1984-06-12 Forsyth Dental Infirmary For Children Self-gelling liquid composition for topical application in the oral cavity
US4563351A (en) * 1983-08-01 1986-01-07 Forsyth Dental Infirmary For Children Self-gelling therapeutic compositions for topical application
WO1999030629A1 (en) * 1997-12-17 1999-06-24 Hemodynamics, Inc. Sealing media for surgery and wound closure
US20010006623A1 (en) * 1999-10-27 2001-07-05 Warford John H. Compositions for dentistry comprising an oil
WO2012082450A2 (en) * 2010-12-13 2012-06-21 Colgate-Palmolive Company Oral compositions

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5032401A (en) 1989-06-15 1991-07-16 Alpha Beta Technology Glucan drug delivery system and adjuvant
JPH05331044A (ja) * 1992-05-27 1993-12-14 Tsumura & Co 浴用剤組成物
JP3272891B2 (ja) * 1994-11-22 2002-04-08 カネボウ株式会社 入浴剤
US7758888B2 (en) 2000-04-21 2010-07-20 Sol-Gel Technologies Ltd. Composition exhibiting enhanced formulation stability and delivery of topical active ingredients
AU2002225681A1 (en) 2000-11-15 2002-05-27 Globe Immune, Inc. Yeast-dentritic cell vaccines and uses thereof
TNSN02063A1 (en) * 2001-07-07 2005-12-23 Egyptian Natural Oil Co Natoil The medical effect of jojoba oil
BRPI0212545B8 (pt) 2001-09-06 2021-05-25 Northwest Biotherapeutics Inc método ex vivo ou in vitro para produzir uma população de célula dendrítica madura e método para produzir células t
JP2003089629A (ja) 2001-09-18 2003-03-28 Kakunai Juyotai Kenkyusho:Kk 新規化粧品、新規外用剤及び新規浴剤の製造方法
US20060165700A1 (en) 2002-09-04 2006-07-27 Ostroff Gary R Cancer therapy using whole glucan particles and antibodies
JP2007500590A (ja) 2003-07-31 2007-01-18 ゾル−ゲル テクノロジーズ エルティーディー． 活性成分が充填されたマイクロカプセル及びその製造方法
AU2005245190B2 (en) 2004-05-20 2011-07-07 Eden Research Plc Compositions containing a hollow glucan particle or a cell wall particle encapsulating a terpene component, methods of making and using them
US7740861B2 (en) 2004-06-16 2010-06-22 University Of Massachusetts Drug delivery product and methods
AU2005284727A1 (en) 2004-09-17 2006-03-23 University Of Massachusetts Compositions and their uses for lysosomal enzyme deficiencies
JP4828126B2 (ja) * 2005-02-03 2011-11-30 日本メナード化粧品株式会社 抗菌剤
EP1948245B1 (en) 2005-10-24 2011-10-05 University of Massachusetts Compositions and their uses for gene therapy of bone conditions
PL2982244T3 (pl) 2005-11-30 2021-08-09 Eden Research Plc Kapsułki owadobójcze zawierające tymol oraz sposoby ich wytwarzania i zastosowania
KR20080109717A (ko) 2005-12-08 2008-12-17 노쓰웨스트 바이오써라퓨틱스, 인크. 미성숙 단핵구성 수지상 세포의 활성화를 유도하기 위한조성물 및 방법
US8333997B2 (en) * 2006-06-21 2012-12-18 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Compositions for sustained release of nitric oxide, methods of preparing same and uses thereof
CN1970090B (zh) * 2006-09-14 2015-11-25 华东理工大学 纳米介孔硅基干凝胶止血材料及其制备方法和应用
TW200905794A (en) * 2007-07-20 2009-02-01 Nanya Technology Corp Method of forming shallow trench isolation and planarization method thereof
CA2704056A1 (en) 2007-10-29 2009-05-07 University Of Massachusetts Encapsulated nanoparticles for nucleic acid delivery
EP2096151A1 (en) * 2008-02-27 2009-09-02 Degussa Novara Technology S.p.A. Composition
EP2603450B1 (en) 2010-08-14 2016-11-02 University of Massachusetts Yeast cell wall particle for receptor-targeted nanoparticle delivery

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4454110A (en) * 1982-05-24 1984-06-12 Forsyth Dental Infirmary For Children Self-gelling liquid composition for topical application in the oral cavity
US4563351A (en) * 1983-08-01 1986-01-07 Forsyth Dental Infirmary For Children Self-gelling therapeutic compositions for topical application
WO1999030629A1 (en) * 1997-12-17 1999-06-24 Hemodynamics, Inc. Sealing media for surgery and wound closure
US20010006623A1 (en) * 1999-10-27 2001-07-05 Warford John H. Compositions for dentistry comprising an oil
WO2012082450A2 (en) * 2010-12-13 2012-06-21 Colgate-Palmolive Company Oral compositions

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