CN104968654A - 取代的2-氨基吡啶类蛋白激酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

公开了具有蛋白激酶抑制性的2-氨基吡啶衍生物、其制备方法、其药物组合物，还公开了所述化合物及其药物组合物在制备用于治疗和/或预防与蛋白激酶有关的疾病的药物中的用途。

Description

取代的 2-氨基吡啶类蛋白激酶抑制剂 技术领域
本发明涉及新的具有蛋白激酶抑制活性的 2-氨基吡啶衍生物、 其制备方法、 药物组合 物， 还涉及这类化合物及其药物组合物治疗与蛋白激酶有关的疾病的用途。
背景技术
肿瘤的増殖、 凋亡、 转移等与细胞内外的一系列信号传导通路中蛋白质激酶活性的异 常密切相关。 蛋白激酶活性的异常不仅与肿瘤直接相关， 而且也导致了一系列与炎症或増 殖反应有关的人类疾病， 例如类风湿性关节炎、 心血管疾病、 神径系统疾病、 哮喘、 银屑 病等。 目前己知有四百多种人类疾病与蛋白激酶直接或间接相关， 这使得蛋白激酶成为重 要的药物靶标。
间变性淋巴瘤激酶（ALK)是一种受体酪氨酸激酶，属于胰岛素受体超家族中的一员， 它在肿瘤细胞生长和发展过程中起着重要作用。 ALK基因可以与多种蛋白基因发生融合， 表达产生 ALK蛋白， 也可产生突变、 扩增等变异。 在 1997年， 首次描述了异生性大细胞淋 巴瘤上染色体 2短臂上的致癌性 ALK基因重组， 之后在其他恶性肿瘤也有发现， 包括弥漫 性大 B细胞淋巴瘤以及恶性组织球增多症， 还有多种实质肿瘤也有发现， 包括炎性肌纤维 母细胞瘤， 食道鳞状上皮细胞癌， 神经母细胞瘤以及最近提出的非小细胞肺癌 (NSCLC)。
2007年首次报道 ALK基因可通过与 EML4基因形成融合基因来编码产生 ALK， 从而促 进肺癌细胞生长。 EML4-ALK融合由 2号染色体短臂插入引起， 迄今已发现多种变异类型。 经检测， 所有这些融合基因均有生物学功能， 其表达产物为一种嵌合酪氨酸激酶， 于 2007 年开始逐渐见诸于 NSCLC相关研究报道。
EML4-ALK融合基因的发现及 ALK抑制剂在其亚组人群中显示的独特效使得 NSCLC 根据分子发病机制的不同， 可分为不同的亚型如 EGFR突变型、 KRAS突变型、 EML4-ALK 基因融合型等。 在一般的非小细胞肺癌患者中， EML4-ALK融合基因阳性率较低， 约为 3%~7%左右。 EML4-ALK融合基因主要见于不吸烟肺腺癌， 且与 EGFR突变和 KRAS突变 相互排斥。 2010年报告的一项研究显示， 在中国肺腺癌患者中， EML4-ALK融合基因阳性 率明显高于欧美患者，为 16.13%;非吸烟肺腺癌中，其阳性率为 19.23%;缺乏 EGFR和 KRAS 突变的肺腺癌中， 其突变率高达 42.8%。
虽然人们已经研究了大量的对蛋白激酶有抑制活性的化合物，且一些蛋白激酶抑制剂 已经上市用于抗肿瘤的治疗， 但是会产生耐药性。 因而， 亟需开发新的蛋白激酶抑制剂， 例如 ALK激酶抑制剂， 用于预防、 缓解和 /或治疗由蛋白激酶 （例如 ALK) 介导的癌症， 如 AL S性的非小细胞肺癌 (NSCLC)等。
发明的详细说明
本发明提供一种通式 I的化合物及其药学上可接受的盐、 其立体异构体、 其对映异构 体、 其立体异构体的混合物，
其中- 丄选自氢、 -O- CHR^-A^ -CH2OR2、 被一个或多个 R3取代的芳基；
R1选自甲基、 被 1-3个卤素取代的甲基；
A4选自可被一个或多个 R4取代的芳基；
R2选自可被一个或多个 R3取代的芳基；
R3选自卤素、 -S02(C1-6垸基)、 -S02NR6R7、 -NR6R7、 -NHS02(C1-6焼基)、 -P(0) 6 7;
R4选自卤素、 C1-6垸基、 -NR6R7、 -P(0) 6 7 ;
R6和 R7分别独立地选自氢、 d_6垸基， 或者与和它们所连接的原子形成 3-12元杂脂 环基；
A2选自苯基、 吡啶基、 嘧啶基、 吡唑基， 可被 1个或多个选自卤素、 -Od_6垸基的基 团取代， 其中 d_6垸基中的氢原子又可被羟基、 羧基、 3-12元杂脂环基取代；
A5为 3-12元杂脂环基， 其可被一个或多个选自以下的基团取代： =0， 未取代的 d_6 垸基，被 1个或多个独立地选自羟基、羧基、 3-12元杂脂环基的基团取代的 d_6垸基， 3-12 元杂脂环基；
A3选自氢、 -NH 芳基、 芳基取代的杂芳基、 杂芳基取代的杂芳基、 芳基垸基取代的 杂芳基、 杂芳基垸基取代的杂芳基、 芳基垸基取代的杂芳基乙炔基、 杂芳基垸基取代的杂 芳基乙炔基， 所述的芳基、杂芳基可被一个或多个以下基团取代： 卤素， 任选地可被卤素、 羟基或 3-12元杂脂环基取代的 C1-6垸基， -OH， -OC1-6垸基， -CN， -COOH, -C1-6垸基 NH2， -C1-6垸基 NH(C1-6垸基)， -C1-6垸基 N(C1-6垸基 )2， -COOC1-6垸基， -S02(C1-6垸基)， -S02N(C1-6垸基 )2， -S02NH(C1-6垸基)， -N 6 7, -NHS02(C1-6垸基)， -P(0) 6 7;
条件是： 1和 3不同时为氢， 且 1和 3其中之一必为氢。
在一些实施方案中， 在通式 I化合物中， 当 1为-0- 1^ 1)- 4且 R1为甲基时， A2至 少被一个 -Od_6垸基的基团取代；以及当 1为被一个或多个 R3取代的芳基且 R3为 -NR6R7 时， R6和 R7分别独立地选自 d_6垸基，或者与和它们所连接的原子形成 3-12元杂脂环基。
在一些实施方案中， A3选自 -NH 苯基、 苯基取代的杂芳基、 杂芳基取代的杂芳基、 苯基甲基取代的杂芳基、 杂芳基甲基取代的杂芳基、 苯基甲基取代的杂芳基乙炔基、 杂芳 基甲基取代的杂芳基乙炔基， 所述的苯基、 杂芳基可被一个或多个以下基团取代： 卤素， 可被卤素、 羟基或 3-12元杂脂环基取代的 Cw垸基， -OH， -OCw垸基， -CN， -COOH, -C1-6垸基 NH2， -C^垸基 NH(Cw垸基)， -C1-6垸基 N(C1-6垸基 )2， -COOC^垸基， -S02(Ci-6 垸基)， -S02N(C1-6垸基 )2， -S02NH(C1-6垸基)， -N 6 7, -NHS02(C1-6垸基)， -P(0) 6 7; 在一些优选的实施方案中， A3选自 -NH苯基、 苯基取代的杂芳基、 杂芳基取代的杂芳基、 苯基甲基取代的杂芳基、 杂芳基甲基取代的杂芳基、 苯基甲基取代的杂芳基乙炔基、 杂芳 基甲基取代的杂芳基乙炔基， 其中苯基、 杂芳基可被一个或多个以下基团取代： 卤素， 可 被卤素、 羟基或 5或 6元杂脂环基取代的 C1-4垸基， -OH， -OCw垸基， -CN， -COOH, -Cw垸基 NH2， -Cw垸基 NH(CW垸基)， -Cw垸基 N(Cw垸基 )2， -COOC^垸基， -S02(Ci-4 垸基）， -S02N(Ci-4垸基 )2， -S02NH(Ci-4垸基）， -NH2， -NH(C1-4垸基）， -N(C1-4垸基 )2， -NHSC Cw垸基)， -P OXCw垸基) 2 ; 在一些更优选的实施方案中， A3选自 -NH苯基、 苯 基取代的吡唑基、 苯基甲基取代的吡唑基、 苯基甲基取代的吡唑基乙炔基， 其中苯基可被 一个或多个以下基团取代： 卤素，被卤素或羟基取代的 Cw垸基， -OH， -OCw垸基， -CN， -COOH， -Cw垸基 NH2， -Cw垸基 NH(CW垸基)， -C^4垸基 N(CW垸基 )2， -COOC1-4垸 基， -S02(C1-4垸基)， -NH2， -NH(C1-4垸基)， -N(C1-4垸基 )2， -NHS02(C1-4垸基)， -S02N(C1-4 垸基 )2， -SC NH Cw垸基)， -P OXC^垸基) 2; 在一些最优选的实施方案中， A3选自 -NH 苯基、 苯基取代的吡唑基、 苯基甲基取代的吡唑基、 苯基甲基取代的吡唑基乙炔基， 其中 苯基可被一个或多个以下基团取代： F、 Cl、三氟甲基、 -COOH、 -CH2OH、 -OCH3、 -OC2H5、 -CN、 -S02NHCH(CH3)2， -COOCH3、 -S02CH3， -NH2、 -P(0)(CH3)2。
在本发明的一些实施方案中， A3为氢。
在本发明的一些实施方案中， 当 A3为氢且 1为被一个或多个 R3取代的芳基以及 R3 为 -NR6R7时， R6和 R7分别独立地选自 d_6垸基， 或者与和它们所连接的原子形成 3-12元 杂脂环基。
在一些实施方案中， R2选自可被一个或多个 R3取代的苯基； 在一些优选的实施方案 中， R2选自可被一个或多个 R3取代的苯基， R3选自卤素、 -S02(Cw垸基)、 -S02N(Cw垸 基 )2、 -S02NH(C1-6垸基)、 -NH(C1-6垸基)、 -N(C1-6垸基 )2、 -NHS02(C1-6焼基)、 -P(0)(C1-6 垸基) 2 ; 在一些较优选的实施方案中， R2选自被一个或多个 R3取代的苯基， R3选自 F、 Cl、 -S02C¾、 -S02 N(CH3) C2¾、 -S02 NHCH(CH3)2、 -NHCH3、 -N(CH3)C2¾、 -NHS02CH3、 -P(0) (CH3)2。
在一些实施方案中， R1选自甲基、 三氟甲基。
在一些实施方案中， A4选自被一个或多个 R4取代的苯基； 在一些优选的实施方案中， A4选自被一个或多个 R4取代的苯基， 其中 R4选自卤素、 卤素取代的 d_6垸基、 -NR6R7、 -P(0) 6 7, 其中 R6和 R7分别独立地选自 d_6垸基； 在一些较优选的实施方案中， A4选 自被一个或多个 R4取代的苯基， 其中 R4选自 F、 Cl、 卤素取代的甲基、 卤素取代的乙基、 -N(CH3)2、 -P(0)(CH3)2; 在一些更优选的实施方案中， A4选自被一个或多个 R4取代的苯 基， 其中 R4选自 F、 Cl、 -CHF2、 -CF3、 -CF2CH3、 -N(CH3)2、 -P(0)(CH3)2， A4至少被一 个 F原子取代。
在一些实施方案中， A2选自苯基、 吡啶基、 嘧啶基、 吡唑基； 在一些优选的实施方案 中， Α2选自
在一些实施方案中， A2可被 1个或多个选自卤素、 -0d_6垸基的基团取代， 其中 d_6 垸基中的氢原子可被羟基、 羧基、 吗啉基、 四氢呋喃基、 哌啶基、 哌嗪基、 四氢吡啶基、 二氢吡啶基、 四氢噻吩基、 吡咯垸基、 噁唑垸基、 噻唑垸基、 咪唑垸基、 异噁唑垸基、 异 噻唑垸基、 吡唑垸基、 硫代吗啉基、 哌嗪 -2-酮基、 吡咯啉基、 二氢呋喃基、 二氢噻吩基取 代； 在一些优选的实施方案中， A2可被 1个或多个选自卤素、 -Od_6垸基的基团取代， 其 中 d_6垸基中的氢原子可被羟基、 羧基、 吗啉基取代； 在一些较优选的实施方案中， A2 可被 1个或多个选自 F、 Cl、 甲氧基、 乙氧基、 -OCH2CH2OH、 〜Ν^的基团取代。
在一些实施方案中， Α5为 5或 6元杂脂环基； 在一些较优选的实施方案中， Α5为吗 啉基、 四氢呋喃基、 哌啶基、 哌嗪基、 四氢吡啶基、 二氢吡啶基、 四氢噻吩基、 吡咯垸基、 噁唑垸基、 噻唑垸基、 咪唑垸基、 异噁唑垸基、 异噻唑垸基、 吡唑垸基、 硫代吗啉基、 哌 嗪 -2-酮基、 吡咯啉基、 二氢呋喃基、 二氢噻吩基； 在一些更优选的实施方案中， Α5为吗 啉基、 1,2,3,4-四氢吡啶基、 1,2,3,6-四氢吡啶基、 2,3,4,5-四氢吡啶基、 哌嗪基、 哌嗪 -2-酮 基、 哌啶基； 在一些更优选的实施方案中， A5为哌嗪 -1-基、 哌嗪 -2-基、 哌嗪 -3-基、 哌啶 -4-基、 哌啶 -1-基、 哌啶 -2-基、 哌啶 -3-基、 吗啉 -4-基、 吗啉 -2-基、 吗啉 -3-基、 1,2,3,4-四 氢吡啶 -4-基、 1,2,3,6-四氢吡啶 -4-基、 2,3,4,5-四氢吡啶 -4-基、 哌嗪 -2-酮基； 在一些最优选 的实施方案中， 5为 -V -V
在一些实施方案中， A5可被一个或多个选自以下的基团取代： =0， 未取代的 d_6 垸基，被 1个或多个独立地选自羟基、羧基、 3-12元杂脂环基的基团取代的 d_6垸基， 3-12 元杂脂环基； 其中 3-12元杂脂环基可进一步地被以下基团取代： C^垸基， =0， -OH， -COOH， -CN， 卤素， -NH(d_6垸基)， -N(d_6垸基 )2。 在一些优选的实施方案中， A5可被 一个或多个选自以下的基团取代： =0， 甲基， 乙基， 正丙基， 异丙基， 被 1个或多个独 立选自 -0H、 -C00H、 5或 6元杂脂环基的基团取代的甲基、 乙基、 正丙基或异丙基， 5 或 6元杂脂环基，其中 5或 6元杂脂环基可进一步地被选自以下的基团取代： 甲基， 乙基， 正丙基， 异丙基， =0， -0H， -C00H, -CN， 卤素， -NH(C1-3垸基)， -N(C1-3垸基 )2; 在 一些更优选的实施方案中， A5可被一个或多个选自以下的基团取代： 甲基、乙基、正丙基、 异丙基、 =0、 哌啶基、 哌嗪基， 其中哌啶基、 哌嗪基可被甲基取代。
在一些实施方案中， -A2- A5的结构如下：
一些优选的实施 -A2-A5的结构如下:
在一些优选的实施方案中， 当 A3为氢， 1为-0- 1^ 1)- 4， R1为甲基时， A2选自苯 基、 吡啶基、 嘧啶基、 吡唑， 且 A2至少被一个 -0d_6垸基的基团取代， 其中 d_6垸基中的 氢原子可被羟基、 羧基、 3-12元杂脂环基取代。
本发明另一方面提供通式 Π的化合物及其药学上可接受的盐、其立体异构体、其对映 异构体、 其立体异构体的混合物，
其中- 选自 3取代的芳基；
R1选自甲基、 被 1-3个卤素取代的甲基； A4选自可被一个或多个 R4取代的芳基；
R2选自可被一个或多个 R3取代的芳基；
R3选自卤素、 -S02(C1-6垸基)、 -S02 NR6R7、 -NR6R7、 -NHS02(C1-6垸基)、 -P(0) 6 7; R4选自卤素、 C1-6垸基、 -NR6R7、 -P(0) 6 7 ;
R6和 R7分别独立地选自氢、 d_6垸基， 或者与和它们所连接的原子形成 3-12元杂脂 环基；
A2选自苯基、 吡啶基、 嘧啶基、 吡唑基， 可被 1个或多个选自卤素、 -Od_6垸基的基 团取代， 其中 C^垸基中的氢原子可被羟基、 羧基、 3-12元杂脂环基取代；
A5为 3-12元杂脂环基， 可被一个或多个选自以下的基团取代： =0， 未取代的 d_6 垸基， 被 1个或多个独立选自羟基、 羧基、 3-12元杂脂环基的基团取代的 d_6垸基， 3-12 元杂脂环基。
通式 Π的化合物中， 在一些实施方案中， 当 1为被一个或多个 R3取代的芳基且 R3 为 -NR6R7时， R6和 R7分别独立地选自 d_6垸基， 或者与和它们所连接的原子形成 3-12元 杂脂环基。
在一些实施方案中， R2选自可被一个或多个 R3取代的苯基； 在一些优选的实施方案 中， R2选自可被一个或多个 R3取代的苯基， R3选自卤素、 -SC^Cw垸基)、 -SC N w垸 基 )2、 -S02NH(C1-6垸基)、 -NH(C1-6垸基)、 -N(C1-6垸基 )2、 -NHS02(C1-6焼基)、 -P(0)(C1-6 垸基) 2 ; 在一些较优选的实施方案中， R2选自被一个或多个 R3取代的苯基， R3选自 F、 Cl、 -S02CH3、 -S02N(CH3)C2H5、 -S02NHCH(CH3)2、 -NHCH3、 -N(CH3)C2H5、 -NHS02CH3、 -P(0) (CH3)2。
在一些实施方案中， R1选自甲基、 三氟甲基。
在一些实施方案中， A4选自被一个或多个 R4取代的苯基； 在一些优选的实施方案中， A4选自被一个或多个 R4取代的苯基， 其中 R4选自卤素、 卤素取代的 d_6垸基、 -NR6R7、 -P(0) 6 7, 其中 R6和 R7分别独立地选自 d_6垸基； 在一些较优选的实施方案中， A4选 自被一个或多个 R4取代的苯基， 其中 R4选自 F、 Cl、 卤素取代的甲基、 卤素取代的乙基、 -N(CH3)2、 -P(0)(CH3)2; 在一些更优选的实施方案中， A4选自被一个或多个 R4取代的苯 基， 其中 R4选自 F、 Cl、 -CHF2、 -CF3、 -CF2CH3、 -N(CH3)2、 -P(0)(CH3)2， A4至少被一 个 F原子取代。
在一些实施方案中， A 基、 嘧啶基、 吡唑 一些 施方案 中， A2选自' 、 、 、 - J 、 、 。
在一些实施方案中， Α2可被 1个或多个选自卤素、 -Od_6垸基的基团取代， 其中 d_6 垸基中的氢原子可被羟基、 羧基、 吗啉基、 四氢呋喃基、 哌啶基、 哌嗪基、 四氢吡啶基、 二氢吡啶基、 四氢噻吩基、 吡咯垸基、 噁唑垸基、 噻唑垸基、 咪唑垸基、 异噁唑垸基、 异 噻唑垸基、 吡唑垸基、 硫代吗啉基、 哌嗪 -2-酮基、 吡咯啉基、 二氢呋喃基、 二氢噻吩基取 代； 在一些优选的实施方案中， A2可被 1个或多个选自卤素、 -Od_6垸基的基团取代， 其 中 d_6垸基中的氢原子可被羟基、 羧基、 吗啉基取代； 在一些较优选的实施方案中， A2 。
可被 1个或多个选自 F、 Cl、 甲氧基、 乙氧基、 -OCH2CH2OH、 、0〜^^的基团取代。 在一些实施方案中， A5为 5或 6元杂脂环基； 在一些较优选的实施方案中， A5为吗 啉基、 四氢呋喃基、 哌啶基、 哌嗪基、 四氢吡啶基、 二氢吡啶基、 四氢噻吩基、 吡咯垸基、 噁唑垸基、 噻唑垸基、 咪唑垸基、 异噁唑垸基、 异噻唑垸基、 吡唑垸基、 硫代吗啉基、 哌 嗪 -2-酮基、 吡咯啉基、 二氢呋喃基、 二氢噻吩基； 在一些更优选的实施方案中， A5为吗 啉基、 1,2,3,4-四氢吡啶基、 1,2,3,6-四氢吡啶基、 2,3,4,5-四氢吡啶基、 哌嗪基、 哌嗪 -2-酮 基、 哌啶基； 在一些更优选的实施方案中， A5为哌嗪 -1-基、 哌嗪 -2-基、 哌嗪 -3-基、 哌啶 -4-基、 哌啶 -1-基、 哌啶 -2-基、 哌啶 -3-基、 吗啉 -4-基、 吗啉 -2-基、 吗啉 -3-基、 1,2,3,4-四 氢吡啶 -4-基、 1,2,3,6-四氢吡啶 -4-基、 2,3,4,5-四氢吡啶 -4-基、 哌嗪 -2-酮基； 在一些最优选
NH NH
的实施方案中， 为- w ^―、 W 、 ^ 、 - 、 '
在一些实施方案中， Α5可被一个或多个选自以下的基团取代： =0， 未取代的 d_6 垸基，被 1个或多个独立地选自羟基、羧基、 3-12元杂脂环基的基团取代的 d_6垸基， 3-12 元杂脂环基， 其中 3-12元杂脂环基可进一步地被以下基团取代： C^垸基， =0， -OH， -COOH， -CN， 卤素， -NH(d_6垸基)， -N(d_6垸基) 2 ; 在一些优选的实施方案中， A5可被 一个或多个选自以下的基团取代： =0， 甲基， 乙基， 正丙基， 异丙基， 被 1个或多个独 立地选自 -OH、 -COOH、 5或 6元杂脂环基的基团取代的甲基、 乙基、 正丙基或异丙基， 5 或 6元杂脂环基，其中 5或 6元杂脂环基可进一步地被选自以下的基团取代： 甲基， 乙基， 正丙基， 异丙基， =0， -OH， -COOH, -CN， 卤素， -NH(C1-3垸基)， -N(C1-3垸基 )2; 在 一些更优选的实施方案中， A5可被一个或多个选自以下的基团取代： 甲基、乙基、正丙基、 异丙基、 =0、 哌啶基、 哌嗪基， 其中哌啶基、 哌嗪基可被甲基取代。
在一些实施 如
一些优选的实施方案中， - : 、As
在一些优选的实施方案中， 当 1为-0- 111 1)- 4， R1为甲基时， A2选自苯基、 吡啶 基、 嘧啶基、 吡唑， 且 A2至少被一个 -OC^垸基的基团取代， 其中 d_6垸基中的氢原子可 被羟基、 羧基、 3-12元杂脂环基取代。
本发明另一方面提供通式 III、 通式 IV的化合物及其药学上可接受的盐、 其立体异构 体、 其对映异构体或其立体异构体的混合物，
R4'独立选自氢、 卤素、 C^垸基、 -NR6R7、 -P(0) 6 7;
R6和 R7分别独立地选自氢、 d_6垸基， 或者与和它们所连接的原子形成 3-12元杂脂 环基；
A2选自苯基、 吡啶基、 嘧啶基， 可被 1、 2、 3或 4个独立地选自卤素、 -Od_6垸基的 基团取代， 其中 C^垸基中的氢原子可被羟基、 羧基、 3-12元杂脂环基取代；
A5为 3-12元杂脂环基， 可被一个或多个选自以下的基团取代： =0， 未取代的 d_6 垸基，被 1个或多个独立地选自羟基、羧基、 3-12元杂脂环基的基团取代的 d_6垸基， 3-12 元杂脂环基。
通式 III或通式 IV的化合物中， 在一些实施方案中， R4'可以相同或者不同， 且不全部 为氢； 在一些优选的实施方案中， 3位的 R4'取代基为卤素； 在一些优选的实施方案中， 3 位的 R4'取代基为 F， 其余的 R4'取代基独立选自氢、 卤素、 卤素取代的 d_6垸基、 -NR6R7、 -P(0) 6 7, 其中 R6和 R7独立地选自 d_6垸基； 在一些优选的实施方案中， 3位的 R4'取 代基为 F， 其余的 R4'取代基独立选自氢、 卤素、 卤素取代的甲基、 卤素取代的乙基、 -N(CH3)2、 -P(0)(CH3)2 ; 在一些优选的实施方案中， 3位的 R4'取代基为 F， 其余的 R4'取 代基独立选自氢、 F、 Cl、 -CHF2、 -CF2CH3、 -N(CH3)2、 -P(0)(CH3)2; 在一些更优选的实 施方案中， 3位的 R4'取代基为 F 4'取代基为 Cl， 4位的 R4'为氢。 在一些实施方案中， A2选自
在一些实施方案中， A2可被 1个或多个独立选自卤素、 -Od_6垸基的基团取代， 其中 C^垸基中的氢原子可被羟基、 羧基、 吗啉基、 四氢呋喃基、 哌啶基、 哌嗪基、 四氢吡啶 基、 二氢吡啶基、 四氢噻吩基、 吡咯垸基、 噁唑垸基、 噻唑垸基、 咪唑垸基、 异噁唑垸基、 异噻唑垸基、 吡唑垸基、 硫代吗啉基、 哌嗪 -2-酮基、 吡咯啉基、 二氢呋喃基、 二氢噻吩基 取代； 在一些优选的实施方案中， A2可被 1个或多个选自卤素、 -Od_6垸基的基团取代， 其中 d_6垸基中的氢原子可被羟基、 羧基、 吗啉基取代； 在一些较优选的实施方案中， A2 可被 1个或多个选自 F、 Cl、 甲氧基、 乙氧基、 -OCH2CH2OH、 ο〜Ν^的基团取代。
在一些实施方案中， Α5为 5或 6元杂脂环基； 在一些较优选的实施方案中， Α5为吗 啉基、 四氢呋喃基、 哌啶基、 哌嗪基、 四氢吡啶基、 二氢吡啶基、 四氢噻吩基、 吡咯垸基、 噁唑垸基、 噻唑垸基、 咪唑垸基、 异噁唑垸基、 异噻唑垸基、 吡唑垸基、 硫代吗啉基、 哌 嗪 -2-酮基、 吡咯啉基、 二氢呋喃基、 二氢噻吩基； 在一些更优选的实施方案中， Α5为吗 啉基、 1,2,3,4-四氢吡啶基、 1,2,3,6-四氢吡啶基、 2,3,4,5-四氢吡啶基、 哌嗪基、 哌嗪 -2-酮 基、 哌啶基； 在一些更优选的实施方案中， Α5为哌嗪 -1-基、 哌嗪 -2-基、 哌嗪 -3-基、 哌啶 -4-基、 哌啶 -1-基、 哌啶 -2-基、 哌啶 -3-基、 吗啉 -4-基、 吗啉 -2-基、 吗啉 -3-基、 1,2,3,4-四 氢吡啶 -4-基、 1,2,3,6-四氢吡啶 -4-基、 2,3,4,5-四氢吡啶 -4-基、 哌嗪 -2-酮基； 在一些最优选 的实施方案中， A5为 'N、 在一些实施方案中， A5可被一个或多个选自以下的基团取代： =0， 未取代的 d_6 垸基，被 1个或多个独立地选自羟基、羧基、 3-12元杂脂环基的基团取代的 d_6垸基， 3-12 元杂脂环基，其中 3-12元杂脂环可进一步地被以下基团取代: C^垸基， =0， -OH， -COOH, -CN， 卤素， -NH C^垸基)， -N C^垸基) 2 ; 在一些优选的实施方案中， A5可被一个或多 个选自以下的基团取代： =0， 甲基， 乙基， 正丙基， 异丙基， 被 1个或多个独立地选自 -OH、 -COOH、 5或 6元杂脂环基的基团取代的甲基、 乙基、 正丙基或异丙基， 5或 6元 杂脂环基， 其中 5或 6元杂脂环基可进一步地被选自以下的基团取代： 甲基， 乙基， 正丙 基， 异丙基， =0， -OH， -COOH, -CN， 卤素， -NH(C1-3垸基)， -N(C1-3垸基) 2 ; 在一些 更优选的实施方案中， A5可被一个或多个选自以下的基团取代： 甲基、 乙基、 正丙基、 异 丙基、 =0、 哌啶基、 哌嗪基， 其中哌啶基、 哌嗪基可被甲基取代。
一些实
在一些实施方案中， A2可被 1或 2个选自卤素、 -Od_6垸基的基团取代。 在一些优选 的实施方案中， A2至少被一个 -Od_6垸基的基团取代，其中 d_6垸基中的氢原子可被羟基、 羧基、 3-12元杂脂环基取代。
本发明提供的化合物具体举例如下， 但不限于下列化合物及其药学上可接受的盐、 其 立体异构体、 其对映异构体或其立体异构体的混合物-
合成方案 1
通式 1-3的化合物可以使用合成方案 1合成。 液溴加入三苯基膦的二氯甲垸溶液后再 加入醇得到溴代中间体 1-1。 中间体 1-1和 2-氨基 -3-羟基 -5-溴吡啶在溶剂中 （例如 Ν,Ν- 二甲基甲酰胺或其他质子惰性溶剂）反应得到中间体 1-2， 中间体 1-2、 联硼酸频哪醇酯和 钯类催化剂例如 Pd(dppf)Cl2， 使用碱例如碳酸钾、 醋酸钾于溶剂中 （例如二氧六环、 二甲 亚砜） 反应得到通式 1-3的化合物。
合成方案 2
通式 2-3的化合物可以使用合成方案 2合成。 手性醇和 3-羟基 -2-硝基吡啶及 DIAD、 三苯基膦在四氢呋喃中反应得到手性翻转的中间体 2-1。 采用常规反应条件， 中间体 2-1 的硝基经还原得到中间体 2-2， 中间体 2-2在有机溶剂 （例如乙腈、 氯仿、 四氯化碳） 中 与溴代丁二酰亚胺反应得到溴代化合物 2-3。
合成方案 3
通式 3-3的化合物可以使用合成方案 3合成。 L为离去基团 （例如 Cl、 Br) ， N ' " 为可被 Boc保护的 3-12元的杂脂环基， X独立选自 N或 CH; 选自氢、 取代或非取代 的 C^垸基， 可在氢化钠和 Ν,Ν-二甲基甲酰胺的存在下制备中间体 3-1， 在有机溶剂例如 乙腈、氯仿、 四氯化碳以及溴代丁二酰亚胺的存在下进行溴代得到化合物 3-2， 中间体 3-2 可进一步与联硼酸频哪醇酯反应制得中间体 3-3。
合成方案 3，
通式 3'-3的化合物可以使用合成方案 3'合成。 L为离去基团（例如 Cl、 Br) ， NR'R" 为可被 Boc保护的 3-12元的杂脂环基， 选自氢、 取代或非取代的 d_6垸基。 可在氢化 钠和 Ν,Ν-二甲基甲酰胺的存在下制备中间体 3'-1， 在有机溶剂（例如乙腈、 氯仿、 四氯化 碳）以及溴代丁二酰亚胺的存在下进行溴代得到化合物 3'-2， 中间体 3'-2可进一步与联硼 醇酯反应制得中间体 3'-3。
合成方案 4
通式 4-5化合物可以通过合成方案 4合成。 其中， Ar选自芳基、 杂芳基、 芳基垸基、 杂芳基垸基， L为离去基团 （例如 Cl、 Br) ， NR'R"为可被 Boc保护的 3-12元的杂脂环 基， X独立选自 N或 CH， 选自氢、取代或非取代的 d_6垸基。 1-(2-卤素吡啶 -4-基) -3- (二 甲氨基)丙 -2-烯 -1-酮与肼在例如乙醇的有机溶剂中闭环得到中间体 4-1。中间体 4-1与二苯 甲酮亚胺在钯催化下偶联得到中间体 4-2， 再用酸 （例如稀盐酸） 脱除二苯甲酮保护基得 到中间体 4-3。 中间体 4-3用溴代丁二酰亚胺进行溴代得到中间体 4-4， 再与硼酸酯在钯催 化下偶联得到最终化合物 4-5。 若 4-5 中带有保护基 （例如 Boc) ， 则可进一步脱除保护 基得到目标化合物。
合成方案 5
通式 5-4的化合物可以通过合成方案 5合成。其中， Ar选自芳基、杂芳基、芳基烷基、 杂芳基烷基， L为离去基团 （例如 Cl、 Br) 。 2-卤素 -4-吡啶甲醛先与胺在有机溶剂例如甲 苯中反应， 再与对甲苯磺酰甲基异腈在碱性条件下闭环得到中间体 5-1。 中间体 5-1与二 苯甲酮亚胺在钯催化下偶联得到中间体 5-2， 再用酸例如稀盐酸脱除二苯甲酮保护基得到 中间体 5-3。 中间体 5-3用溴代丁二酰亚胺进行溴代得到中间体 5-4。
合成方案 6
通式 6-3的化合物可以通过合成方案 6合成。 其中， Ar选自芳基、 杂芳基， L为离去 基团 （例如 Cl、 Br) ， NR'R"为可被 Boc保护的 3-12元的杂脂环基， X独立选自 N或 CH， 选自氢、 取代或非取代的 d_6垸基。 4-卤代 -2-氨基吡啶与胺在钯催化下偶联得到 中间体 6-1， 中间体 6-1用溴代丁二酰亚胺进行溴代得到中间体 6-2， 再与硼酸酯在钯催化 下偶联得到最终化合物 6-3。 若 6-3 中带有保护基， 则可在酸性条件下脱除保护基得到目 标化合物。
合成方案 7
7-5
通式 7-5的化合物可以通过合成方案 7合成。 NR'R"为可被 Boc保护的 3-12元的杂 脂环基， X独立选自 N或 CH， R5选自氢、取代或非取代的 d_6垸基。在联硼酸频哪醇酯、 钯存在下制备得到硼酸酯 7-1。 中间体 7-1在钯催化下偶联得到中间体 7-2， 再用铁粉和稀 盐酸还原得到中间体 7-3。 中间体 7-3用溴代丁二酰亚胺进行溴代得到中间体 7-4， 再与硼 酸酯在钯催化下偶联得到最终化合物 7-5。 若 7-5 中带有保护基， 则可在酸性条件下脱除 保护基得到目标化合物。
合
通式 8-2的化合物可以通过合成方案 8合成。 NR'R"为可被 Boc保护的 3-12元的杂 脂环基， X独立选自 N或 CH， 选自氢、 取代或非取代的 d_6垸基。 3-羟甲基 -5-溴 -2- 氨基吡啶与硼酸酯在钯催化下偶联得到中间体 8-1， 再通过 Mitsimobu反应得到式 8-2的 化合物， 若 8-2中带有保护基， 则可在酸性条件下脱除保护基得到目标化合物。
合成方案 9
9-1
通式 9-1 的化合物可以通过合成方案 9合成。 其中， NR'R"为可被 Boc保护的 3-12 元的杂脂环基， X独立选自 N或 CH; 选自氢、 取代或非取代的 d_6垸基。 吡啶硼酸酯 在钯催化下偶联得到目标化合物 9-1。 若 9-1 中带有保护基， 则可在酸性条件下脱除保护 基得到目标化合物。 若由式 1-3的化合物来参与反应， 则得到相应的目标化合物。
通式 10-2的化合物可以通过合成方案 10合成。 其中， A5为可被 Boc保护的 3-12元 杂脂环基， 杂脂环基中的杂原子可以不与硼酸酯中的硼原子直接相连； 选自 C^垸基。 硼酸酯在钯催化下偶联得到中间体 10-1，再与另一种硼酸酯在钯催化下偶联得到最终化合 物 10-2。 若 10-2中带有保护基， 则可在酸性条件下脱除保护基得到目标化合物。
除非另有说明， 上述合成方案中所述基团、 术语的含义与通式 I、 II、 III 和 IV化合 物中的含义相同。
上述合成方案只是列举了本发明中部分化合物的制备方法， 按照本领域的公知技术， 技术人员在上述合成方案的基础上， 采用类似的方法也可合成本发明的化合物。
本发明中在涉及通式 III、 通式 IV的化合物时， 其中苯基上的编号如下：
R4' O^^ . 2 R4' 。\^5^A2
Ύ 、B Ύ 、B
Η2ΝΛΝ^ (ΙΠ) 、 Η2ΝΛΝ^ ( W) 。
本发明所述的 "化合物"包括所有的立体异构体、 几何异构体和互变异构体。
本发明化合物可以是不对称的， 例如， 具有一个或多个立体异构体。 除非另有说明， 所有立体异构体都包括， 如对映异构体和非对映异构体。本发明的含有不对称碳原子的化 合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋 混合物拆分， 或通过使用手性原料或手性试剂合成。
本发明化合物还包括互变异构体形式。互变异构体形式来源于一个单键与相邻的双键 交换并一起伴随一个质子的迁移。
在通式 I-IV化合物的上述定义中， 本文中所用的术语具有如下含义：
术语"卤素"是指氟、 氯、 溴或碘， 优选氟、 氯或溴。
术语"羟基"指 -OH。
术语"羧基"指 -COOH。
术语"氨基"是指 -NH2、 -NH(焼基)和 -N (焼基 )2。 氨基的具体例子包括但不限于 -NH2、 -NHCH3、 -NHCH(CH3)2、 -N(CH3)2、 -NHC2H5、 -N(CH3)C2H5等。
术语"垸基"是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的饱和烃基团，如 垸基，优 选为 C^垸基， 例如甲基、 乙基、丙基 (例如正丙基和异丙基)、 丁基 (例如正丁基、 异丁基、 仲丁基或叔丁基)、 戊基 (例如正戊基、 异戊基、 新戊基)、 正己基、 2-甲基己基等。 所述垸 基可以是未取代的或是被取代的， 所述的取代基包括但不限于垸氧基、氰基、羧基、芳基、 杂芳基、 氨基、 卤素、 磺酰基、 亚磺酰基、 磷酰基和羟基。
术语"芳基"是指具有完全共轭的 π电子体系的全碳单环或稠合环，其具有 6-14个碳原 子， 优选具有 6-12个碳原子， 最优选具有 6个碳原子。 芳基可以是未取代的或被一个或 多个取代基所取代， 所述取代基的实例包括但不限于垸基、垸氧基、芳基、芳垸基、氨基、 卤素、 羟基、 磺酰基、 亚磺酰基、 磷酰基和杂脂环基。 非取代的芳基的非限制性实例包括 但不限于苯基、 萘基和蒽基。
术语"芳基垸基"指被如上文所定义的芳基取代的垸基， 优选被芳基取代的 d-6垸基。 芳基垸基的非限制性实例包括但不限于 -CH2-苯基、 -(CH2)2-苯基、 -(CH2)3-苯基、 -CH(CH3)- 苯基、 -CH2-CH(CH3)-苯基、 -(CH2)4-苯基、 -CH2-CH(CH3)-CH2-苯基、 -CH2-CH2-CH(CH3)- 苯基等。
术语"杂芳基 "是指 5-12个环原子的单环或稠合环， 具有 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11或
12个环原子， 其中含有 1、 2、 3或 4个选自 N、 0、 S的环原子， 其余环原子为 C， 且具 有完全共轭的 π-电子体系。杂芳基可以是未取代的或取代的， 所述的取代基包括但不限于 垸基、 垸氧基、 芳基、 芳垸基、 氨基、 卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 羰基和杂脂环基。 非取 代的杂芳基的非限制性实例包括但不限于吡咯基、 呋喃基、 噻吩基、 咪唑基、 噁唑基、 吡 唑基、 吡啶基、 嘧啶基、 吡嗪基、 喹啉基、 异喹啉基、 四唑基、 三嗪基。
术语"杂芳基垸基"指被如上文所定义的杂芳基取代的垸基，优选杂芳基取代的 Cr6垸 基。杂芳基垸基的非限制性实例包括但不限于 -CH2-吡唑基、 -(CH2)2-吡啶基、 -(CH2)3-噻吩 基、 -CH(CH3)-吡嗪基、 -CH2-CH(CH3)-呋喃基等。
术语"杂脂环基"是指具有 3-12个环原子的单环或稠合环， 具有 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11或 12个环原子， 其中 1或 2个环原子是选自 N、 0、 S(0)n (其中 n为 0、 1或 2) 的杂原子， 其余环原子为 C。 这样的环可以是饱和的或不饱和的 （例如具有一个或多个双 键） ， 但是不具有完全共轭的 π-电子体系。 3元饱和杂脂环基的实例包括但不限于环氧乙 垸基、 环硫乙垸基、 环氮乙垸基， 4元饱和杂脂环的实例包括但不限于吖丁啶基、 噁丁环 基、 噻丁环基， 5元饱和杂脂环基的实例包括但不限于四氢呋喃基、 四氢噻吩基、 吡咯垸 基、 异噁唑垸基、 噁唑垸基、 异噻唑垸基、 噻唑垸基、 咪唑垸基、 四氢吡唑基， 6元饱和 杂脂环基的实例包括但不限于哌啶基、 四氢吡喃基、 四氢噻喃基、 吗啉基、 哌嗪基、 1,4- 噻噁垸基、 1,4-二氧六环基、 硫代吗啉基、 1,4-二噻垸基， 7元饱和杂脂环的实例包括但不 限于氮杂环庚垸基、 氧杂环庚垸基、 硫杂环庚垸基， 5元不饱和杂脂环的实例包括但不限 于吡咯啉基、 二氢呋喃基、 二氢噻吩基， 6元不饱和杂脂环的实例包括但不限于二氢吡啶 基、 四氢吡啶基、 二氢吡喃基、 四氢吡喃基、 二氢噻喃基。 杂脂环基可以是未取代的或者 其中的氢原子可被取代基取代， 所述的取代基包括但不限于垸基、 垸氧基、 =ο、 芳基、 芳垸基、 -COOH、 -CN、 氨基、 卤素和羟基。
"治疗有效量 "指的是在给予需要这样的治疗的哺乳动物时， 足以有效治疗的通式化合 物的量。 治疗有效量将依赖于所用的治疗药剂的特定活性、 患者的年龄、 生理状况、 其他 疾病状态的存在和营养状况而变化。此外， 患者可能正接受的其它药物治疗将影响要给予 的治疗药剂的治疗有效量的确定。
"治疗"意味着对哺乳动物体内疾病的任何治疗， 包括：
(i) 防止疾病， 即造成疾病的临床症状不发展；
(ii) 抑制疾病， 即阻止临床症状的发展； 和 /或
(iii) 减轻疾病， 即造成临床症状的消退。
本发明的化合物或其盐、 其立体异构体、 其对映异构体、 其立体异构体的混合物可以 作为活性物质单独给药， 优选以其药物组合物的形式给药。
本发明另一方面提供一种药物组合物， 其含有通式 I、 II、 III 或 IV的化合物或其药 学上可接受的盐、 其立体异构体、 其对映异构体、 其立体异构体的混合物作为活性成份， 以及一种或多种药学上可接受的载体。
"药物组合物"是指一种或多种本发明的化合物或其盐、其立体异构体、其对映异构体、 其立体异构体的混合物与在本领域中通常接受的用于将生物活性化合物输送至有机体 (例 如人)的载体相组合的制剂。 药物组合物的目的是有利于对有机体给予本发明的化合物。
术语"药学上可接受的载体 "是指对有机体无明显剌激作用， 而且不会损害该活性化合 物的生物活性及性能的那些载体。 "药学上可接受的载体"是指与活性成份一同给药的、 有 利于活性成份给药的惰性物质，包括但不限于国家食品药品监督管理局许可的可接受的用 于人或动物 （例如家畜） 的任何助流剂、 增甜剂、 稀释剂、 防腐剂、 染料 /着色剂、 矫味 增强剂、 表面活性剂、 润湿剂、 分散剂、 崩解剂、 助悬剂、 稳定剂、 等渗剂、 溶剂或乳化 剂。 所述载体的非限制性实例包括碳酸钙、 磷酸钙、 各种糖和各类淀粉、 纤维素衍生物、 明胶、 植物油和聚乙二醇。
本发明的药物组合物可配制成固态、 半固态、 液态或气态制剂， 如片剂、 丸剂、 胶囊 剂、 粉剂、 颗粒剂、 膏剂、 乳剂、 悬浮剂、 溶液剂、 栓剂、 注射剂、 吸入剂、 凝胶剂、 微 球及气溶胶等等。
给予本发明化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于 口服、 直肠、 透黏膜、 经肠给药， 或者局部、 经皮、 吸入、 肠胃外、 舌下、 阴道内、 鼻内、 眼内、 腹膜内、 肌内、 皮下、 静脉内给药。 优选的给药途径是口服给药。
本发明的药物组合物可以采用本领域周知的方法制造， 如常规的混合法、 溶解法、 制 粒法、 制糖衣药丸法、 磨细法、 乳化法、 冷冻干燥法等。
在优选的实施方案中， 药物组合物是口服形式。 对于口服给药， 可以通过将活性化合 物与本领域熟知的药学上可接受的载体混合， 来配制该药物组合物。这些载体能使本发明 的化合物被配制成片剂、 丸剂、 锭剂、 糖衣剂、 胶囊剂、 液体、 凝胶剂、 浆剂、 悬浮剂等， 用于对患者的口服给药。
可以通过常规的混合、 填充或压片方法来制备固体口服药物组合物。 例如， 可通过下 述方法获得： 将所述的活性化合物与固体赋形剂混合， 任选地碾磨所得的混合物， 如果需 要则加入其它合适的辅剂， 然后将该混合物加工成颗粒， 得到了片剂或糖衣剂的核心。 适 合的辅料包括但不限于： 粘合剂、 稀释剂、 崩解剂、 润滑剂、 助流剂、 甜味剂或矫味剂等。 如微晶纤维素、 葡萄糖溶液、 阿拉伯胶浆、 明胶溶液、 蔗糖和淀粉糊； 滑石、 淀粉、 硬脂 酸镁、 硬脂酸钙或硬脂酸； 乳糖、 蔗糖、 淀粉、 甘露糖醇、 山梨糖醇或磷酸二钙； 二氧化 硅； 交联羧甲基纤维素钠、 预交化淀粉、 淀粉羟乙酸钠、 藻酸、 玉米淀粉、 马铃薯淀粉、 甲基纤维素、 琼脂、 羧甲基纤维素、 交联聚乙烯吡咯垸酮等。 可以根据通常药物实践中公 知的方法任选地对糖衣剂的核心进行包衣， 尤其使用肠溶包衣。
药物组合物还可适用于肠胃外给药， 如合适的单位剂型的无菌溶液剂、 混悬剂或冻干 产品。 能够使用适当的赋形剂， 例如填充剂、 缓冲剂或表面活性剂。
另一方面， 本发明提供一种调节蛋白激酶活性的方法， 其中包括将所述蛋白激酶与通 式 I、 II、 III 或 IV的化合物或其药学上可接受的盐、 其立体异构体、 其对映异构体、 其 立体异构体的混合物接触。 优选地， 所述蛋白激酶选自 ALK。 此外， 所述蛋白激酶包括 突变的激酶， 其中突变激酶选自突变的 ALK激酶。
再者， 本发明同时提供通式 I、 II、 III 或 IV的化合物或其药学上可接受的盐、 其立 体异构体、 其对映异构体、 其立体异构体的混合物或它们的药物组合物在制备用于治疗和 /或预防疾病的药物中的应用， 其中所述疾病是与蛋白激酶（例如 ALK)活性相关的疾病， 例如异常细胞增殖， 其中异常细胞增殖包括癌症。 本发明还提供通式 I、 II、 III 或 IV的 化合物或其药学上可接受的盐、 其立体异构体、 其对映异构体、 其立体异构体的混合物或 它们的药物组合物在制备用于治疗和 /或预防由 ALK介导的疾病的药物中的应用。
所述的 ALK介导的疾病包括 ALK阳性的非小细胞肺癌、 间变性大细胞淋巴瘤、炎性 肌纤维母细胞瘤、 鼻咽癌、 乳腺癌、 结直肠癌、 弥漫大 B细胞淋巴瘤、 全身组织细胞增生 症和神经母细胞瘤等， 优选地包括 ALK阳性的非小细胞肺癌。
另外， 本发明还提供一种治疗和 /或预防哺乳动物 （例如人） 疾病的方法， 其中所述 疾病是与蛋白激酶 （例如 ALK) 活性相关的， 该方法包括向哺乳动物 （例如人） 给予治 疗有效量的通式 I、 II、 III 或 IV的化合物或其药学上可接受的盐、 其立体异构体、 其对 映异构体、 其立体异构体的混合物或它们的药物组合物。
此外， 本发明还提供了用于调节蛋白激酶活性或者用于治疗和 /或预防哺乳动物 （例 如人） 的与蛋白激酶活性相关的疾病的通式 I、 II、 III 或 IV的化合物或其药学上可接受 的盐、 其立体异构体、 其对映异构体、 其立体异构体的混合物或它们的药物组合物。 所述 蛋白激酶优选为 ALK。 所述蛋白激酶包括突变的激酶， 其中突变激酶选自突变的 ALK激 酶。 实施例
下面的具体实施例， 其目的是使本领域的技术人员能更清楚地理解和实施本发明。它 们不应该被认为是对本发明范围的限制， 而只是本发明的示例性说明和典型代表。本领域 技术人员应该理解： 还有形成本发明化合物的其它合成途径， 下面提供的是非限制性的实 施例。
凡涉及易氧化或易水解的原料的所有操作都在氮气保护下进行。 除非另有说明， 本发 明使用的原料都是直接商购的且未经进一步纯化直接使用的。
柱层析色谱采用青岛化工有限公司生产的硅胶（200-300目）。薄层色谱采用 E. Merck 公司生产的预制板 （硅胶 60 PF254, 0.25 毫米)。 手性化合物分离和对映体过量值 （ee) 测 定使用 Agilent LC 1200 series (柱子： CHIRALPAK AD-H, 04.6 x 250 毫米， 5微米 ， 30 °C)。 核磁共振色谱 (NMR)使用 Varian VNMRS-400核磁共振仪测定； 液质连用 （LC/MS) 使用 FIN IGAN Thermo LCQ Advantage MAX, Agilent LC 1200 series (柱子： Waters Symmetry CI 8, 04.6 x 50 毫米， 5微米 ， 35 °C)， 采用 ESI(+) 离子模式。
实验部分
中间体 1: 4-G-甲氧基 -4-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧杂环戊硼烷 -2-基)苯基)哌嗪 -1-羧酸叔丁 m
步骤 1: 4-(3-甲氧基苯基)哌嗪 -1-羧酸叔丁酯
将间溴苯甲醚 (1.0 g, 5 mmol)、 N-叔丁氧羰基哌嗪（ 1.2 g， 6 mmol)、 Pd2(dba)3 (229 mg,
0.25 mmol)、 BINAP(328 mg, 0.5 mmol)和叔丁醇钠（0.72 g， 7.5 mmol)加到干燥的甲苯 (20 mL)中， 氮气置换， 80 °C搅拌过夜。 冷却后硅胶柱色谱分离， 得到 4-(3-甲氧基苯基)哌嗪 -1-羧酸叔丁酯 (1.4 g),收率： 96%。 MS m/z[ESI]:293.2[M+l]。
步骤 2: 4-(3-甲氧基 -4-溴苯基)哌嗪 -1-羧酸叔丁酯
0 °C、 搅拌条件下， 向 4-P-甲氧基苯基)哌嗪 -1-羧酸叔丁酯 (1.6 g, 5 mmol)的二氯甲垸 lOO mL)溶液中， 滴加入液溴 0.87 g, 5 mmoL)的二氯甲垸 lO mL)溶液， 加毕， 在 0 °C 下 反应 1 小时。 加入饱和碳酸氢钠溶液洗涤， 干燥浓缩后硅胶柱色谱分离， 得到 4-(3-甲氧 基 -4-溴苯基)哌嗪 -1-羧酸叔丁酯 (756 mg),收率： 40%。 MS m/z[ESI]:371.1[M+l] o 步骤 3: 4-(3-甲氧基 -4-(4，4，5，5-四甲基 -1,3,2-二氧杂环戊硼烷 -2-基)苯基)哌嗪 -1-羧酸叔丁 酯
将 4-P-甲氧基 -4-溴苯基)哌嗪 -1-羧酸叔丁酯 (740 mg, 2 mmol)、联硼酸频哪醇酯（1008 mg， 4 mmol)、 Pd(dppf)Cl2 (73 mg, 0.1 mmol)和无水醋酸钾 （588 mg， 6 mmol)加到干燥 的二噁垸 (20 mL)中， 氮气置换， 120 °C反应 2小时。 冷却后硅胶柱色谱分离， 得到 4-(3- 甲氧基 -4-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧杂环戊硼垸 -2-基)苯基)哌嗪 -1-羧酸叔丁酯 (640 mg),收 率： 76%。 MS m/z[ESI]:419.3[M+l 1H-NM (400 MHz, CDC13):5= 7.212 (d, J = 6.8 Ηζ,ΙΗ), 6.58-6.40 (m, 2H), 3.861 (s, 3H), 3.593-3.555 (m, 4H), 3.125-3.110 (m, 4H), 1.483 (s, 9H), 1.240 (s, 12H)。 中间体 甲氧基 四甲基 二氧杂环戊硼垸 基)苯基) 甲基哌嗪 步骤 甲氧基 硝基苯基) 甲基哌嗪
将 5-氟 -2-硝基苯甲醚 (14.0 g, 83 mmol)、 N-甲基哌嗪（9.1 g， 91 mmol)和碳酸钾（34.5 g， 250 mmol) 加到二甲亚砜 (200 mL)中， 90 °C搅拌过夜。 冷却后倾入 3 L水中， 过滤析 出的固体， 干燥， 得到 1-(3-甲氧基 -4-硝基苯基）-4-甲基哌嗪（20.9 g)。 MS m/z[ESI]:252.1 [M+l
步骤 甲氧基 氨基苯基) 甲基哌嗪
将 1-(3-甲氧基 -4-硝基苯基) -4-甲基哌嗪 (20.8 g, 83 mmol)、雷尼镍（4.0 g)加入 200 mL 甲醇中， 以氢气置换空气， 在氢气氛围下搅拌反应过夜， 过滤， 溶剂浓缩后得到 1-(3-甲 氧基 -4-氨基苯基) -4-甲基哌嗪 (17.0 g)， 收率： 93%。 MS m/z[ESI]:222.2[M+l]。
步骤 甲氧基 溴苯基 甲基哌嗪
将 1-(3-甲氧基 -4-氨基苯基) -4-甲基哌嗪 (16.6 g, 75 mmol)、 溴化亚铜 (21.5 g, 0.15 mol) 加入四氢呋喃 (200 mL)中， 搅拌下滴加入亚硝酸异戊酯 （17.6 g， 0.15 mol) 。 室温反应 1 小时， 加热回流 3小时。 冷却到室温后， 过滤， 浓缩滤液， 用柱色谱分离纯化（以石油醚: 乙酸乙酯 = 1 : 1为洗脱剂）得到 1-(3-甲氧基 -4-溴苯基 )-4-甲基哌嗪（5.98 g)， 收率： 28%。 MS m/z[ESI]:285.1 [M+l]
步骤 甲氧基 ，，， 四甲基 二氧杂环戊硼烷 基)苯基) 甲基哌嗪
将 1-(3-甲氧基 -4-溴苯基 )-4-甲基哌嗪 (2.85 g, 10 mmol)、 联硼酸频哪醇酯 （3.78 g， 15 mmol) 、 Pd(dppf)Cl2 (366 mg, 0.5 mmol)和无水醋酸钾 （1.96 g， 20 mmol) 加到干燥的二 噁垸 (100 mL)中， 氮气置换， 120 °C反应 3小时。 冷却后硅胶柱色谱分离， 得到 1-(3-甲氧 基 -4-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧杂环戊硼垸 -2-基)苯基) -4-甲基哌嗪 (1.86 g),收率： 56%。 MS m/z[ESI]:333.2[M+l 巾瞧 ： -E申基 二 挪細棕 基、 H 基碰 羧龜 Γ m 中间体 氯吡啶 基) 二甲氨基)丙 烯 酮
步骤 氯 甲氧基 甲基异烟酰胺
室温， 搅拌下， 向 2-氯异烟酸 （；18.0 g, 0.115 mol)的二氯甲垸溶液(；250 mL)中分批加入 Ν,Ν'-羰基二咪唑 （17.0 g, 0.105 mol)。 加完后搅拌 0.5小时， 然后迅速加入 Ν,Ο-二甲基羟 胺 （10.2 g， 0.167 mol) ， 反应液室温搅拌过夜。 反应液中加入 200 mL乙醚， 水洗、 干 燥、 浓缩， 得到 2-氯 -N-甲氧基 -N-甲基异烟酰胺（18.0 g)， 收率： 78%。 MS m/z[ESI]:201.0[M+l
步骤 氯吡啶 基)乙酮
在 0 °C， 搅拌条件下， 把 3 M 甲基溴化镁50 mL, 150 mmol)滴加入到 2-氯 -N-甲氧基 -N-甲基异烟酰胺 （10.0 g， 50 mmol) 的无水四氢呋喃溶液中 （50 mL)， 加毕后室温搅拌 过夜。 反应液用饱和氯化铵溶液淬灭， 乙酸乙酯萃取、 干燥、 浓缩， 柱色谱分离纯化， 得 到 1-(2-氯吡啶 -4-基)乙酮 （7.5 g) ， 收率 96%。 MS m/z[ESI]: 156.0[M+l]。
步骤 氯吡啶 基) (二甲氨基)丙 烯 酮
1 -(2-氯吡啶 -4-基）乙酮 (7.5 g, 48 mmol)加入到 40 mL DMFDMA 中， 100°C搅拌反应 2 小时。 反应液冷却后倾入 500 mL 石油醚中， 过滤， 乙醚洗涤、 干燥后得 1-(2-氯吡啶 -4- 基) -3- (二甲氨基)丙 -2-烯 -1-酮 (7.4 g), 收率： 74%。 MS m/z[ESI]:211.1 [M+l]。
Φ瞧 5： 3-fm -3-t[¾基亿 、-5-".4.5.5-Ξ申基 .3.2-二 挪細棕 '-2-基、 -2-
步骤 二氯 溴乙基 氟苯
0 V， 搅拌条件下， 向三苯基膦 （27.8 g, 0.106 mol)的二氯甲垸溶液 (200 mL)中缓慢滴 加液溴 （ 16.8 g, 0.105 mol) ， 滴加完毕后搅拌 10分钟， 向其中继续滴加 1-(2,6-二氯 -3-氟 苯基)乙醇 (20.9 g, 0.10 mol 滴加完毕后搅拌 30分钟。 加入乙醇淬灭反应， 把反应液倒入 饱和碳酸氢钠溶液中 ， 用二氯甲垸萃取， 有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液浓缩， 柱色谱分离纯化，得到 1,3-二氯 -2-(1-溴乙基 )-4-氟苯 (25.8 g)，收率： 95%。1H-NMR (400 MHz, CDC13):5= 7.28 (m, 1H), 7.05 (t, 1H), 5.97 (q, 1H), 2.16 (d, 3H)。
步骤 溴 ， 二氯 氟苯基)乙氧基） 氨基吡啶
室温下， 把 1,3-二氯 -2-(1-溴乙基 )-4-氟苯 (25.8 g， 95 mmol)、 2-氨基 -3羟基 -5-溴吡啶 (28.7 g, 152 mmol)和碳酸钾 （26.2 g， 190 mmol) 加入到 Ν,Ν-二甲基甲酰胺中 (400 mL)， 加毕后在氮气氛围下反应 6小时。 把反应液浓缩， 加入二氯甲垸， 水洗， 干燥， 浓缩， 柱 色谱分离纯化，得 5-溴 -3-(1-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-2-氨基吡啶 （15.2 g)， 收率： 42%。 MS m/z[ESI]:380.9[M+l] o
步骤 ， 二氯 氟苯基)乙氧基 ， ，， 四甲基 二氧杂环戊硼烷 基) 氨基吡啶
将 5-溴 -3-(1-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-2-氨基吡啶 （7.6 g, 20 mol), 联硼酸频哪醇酯 ( 7.56 g, 30 mmol) 、 Pd(dppf)Cl2 (732 mg, 1 mmol)和无水醋酸钾 (4.90 g, 50 mmol) 加 到干燥的二噁垸 (200 mL)中， 氮气置换， 100 °C反应 4小时。 冷却后硅胶柱色谱分离， 得 到 3-(1-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-5-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧杂环戊硼垸 -2-基) -2-氨基 吡啶 （5.12 g),收率： 60%。 MS m/z[ESI]:427.1 [M+l]。 相体 基亿織 聊基 二 挪細棕
步骤 1 : (R)-3-(l-(2，6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-2-硝基吡啶
把 (S)-l-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙醇 (20.9 g, 0.10 mol)溶于 200 mL无水四氢呋喃中， 氮气 氛围下依次加入 3-羟基 -2-硝基吡啶 （16.0 g, 0.11 mol)和三苯基膦 （40.0 g， 0.15 mol) ， 反应液在室温下搅拌 1小时。 冷至 0 V， 滴加 DIAD (40 mL, 0.15 mol),加毕后搅拌 12小 时。 蒸去溶剂， 油状物硅胶柱色谱分离得 (R)-3-(l-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-2-硝基吡啶 (20.2 g), 收率： 61%。
步骤 2: (R)-3-(l-(2，6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-2-氨基吡啶
0 °C，搅拌条件下，向 (R)-3-(l-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-2-硝基吡啶 (20.0 g， 60 mmol) 的乙醇溶液 （300 mL) 中加入 2 M盐酸 15 mL、 还原铁粉 （27 g， 480 mmol) 。 加毕， 力口 热反应 12小时。 冷却至室温， 过滤， 滤液浓缩， 得 (R)-3-(l-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-2- 氨基吡啶 ( 17.0 g) 直接用于下一步， 收率： 94%。 MS m/z[ESI]:301.0[M+l] o
步骤 3: (R)-3-(l-(2，6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-5-溴 -2-氨基吡啶
0 °C，搅拌条件下，向 (R)-3-(l-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-2-氨基吡啶 (15.0 g, 50 mmol) 的乙腈溶液 (200 mL)中分批加入溴代丁二酰亚胺 (10 g， 56 mmol)。加毕在 0 °C反应 1小时。 蒸去溶剂， 加入二氯甲烷， 饱和碳酸氢钠溶液洗， 干燥， 浓缩后硅胶柱色谱分离得 (R)-3-(l-(2,6-二氯 -3-氟苯基）乙氧基）-5-溴 -2-氨基吡啶（9.88 g), 收率： 52%。 MS m/z[ESI]:380.9[M+l] o
步骤 4: (R)-3-(l-(2，6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-5-(4，4，5，5-四甲基 -1,3,2-二氧杂环戊硼垸 -2- 基) -2-氨基吡啶
将 (R)-3-(l-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基） -5-溴 -2-氨基吡啶 （7.6 g, 20 mmol)、 联硼酸频 哪醇酯 ( 7.56 g， 30 mmol)、 Pd(dppf)Cl2 (732 mg, 1 mmol)和无水醋酸钾 (4.90 g， 50 mmol) 加到干燥的二噁烷 (200 mL)中， 氮气置换， 100 °C反应 4小时。 冷却后硅胶柱色谱分离， 得到 (R)-3-(l-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-5-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧杂环戊硼烷 -2-基) -2- 氨基吡啶 （5.46 g),收率： 64%。 MS m/z[ESI]:427.1 [M+l]。 中间体 7: 5-溴 -2-(4-异丙基哌嗪 -1-基) -4-甲氧基嘧啶
步骤 1 : 2-(4-异丙基哌嗪 -1-基) -4-甲氧基嘧啶
把氢化钠 （600 mg， 60%, 15 mmol) 加入 N-异丙基哌嗉 （1.27 g， 10 mmol) 的无水
Ν,Ν-二甲基甲酰胺溶液中 （60 mL) ， 搅拌 10分钟后加入 2-氯 -4-甲氧基嘧啶 (1.44 g, 10 mmol), 加毕后， 80°C下继续反应 3小时。 蒸去溶剂， 油状物硅胶柱色谱分离得 2-(4-异丙 基哌嗉 -1-基) -4-甲氧基嘧啶（1.75 g)， 收率： 74%。 MS m/z[ESI]:237.2[M+l]。
步骤 2: 5-溴 -2-(4-异丙基哌嗪 -1-基) -4-甲氧基嘧啶
0°C， 搅拌条件下， 向 2-(4-异丙基哌嗉 -1-基) -4-甲氧基嘧啶 （1.65 g， 7 mmol) 的乙腈 溶液 (50 mL)中分批加入溴代丁二酰亚胺 (1.37 g， 7.7 mmol)。 加毕在室温反应 2小时。 蒸 去溶剂， 加入二氯甲烷， 饱和碳酸氢钠溶液洗， 干燥， 浓缩后硅胶柱色谱分离得 5-溴 -2-(4- 异丙基哌嗪 -1-基) -4-甲氧基嘧啶 (1.58 g), 收率： 72%。 MS m/z[ESI]:315.1[M+l]。 中间体 8: l-f5-溴 -3-甲氧基吡啶 -2-基) -4-甲基哌嗪
步骤 1: 2-氯 -3-甲氧基吡啶
2-氯 -3-羟基吡啶 （2.59 g， 20 mmol) ， 碘甲垸 （2.98 g， 21 mmol)和碳酸钾 （5.52 g， 40 mmol) 加入 Ν,Ν-二甲基甲酰胺 （50 mL) 中， 反应液在 60 °C下搅拌 4小时。 冷却后 倒入水中，用乙酸乙酯萃取，干燥，蒸去溶剂，硅胶柱色谱分离得到 2-氯 -3-甲氧基吡啶 (2.58 g)， 收率： 90% MS m/z[ESI]:144.0[M+l] o
步骤 2: 1-(3-甲氧基 -吡啶 -2-基) -4-甲基哌嗪
将 2-氯 -3-甲氧基吡啶 (2.58 g, 18 mmol N-甲基哌嗪 (2.7 g， 27 mmol)、 Pd2(dba)3(824 mg， 0.9 mmol BINAP(1.12 g, 1.8 mmol)和碳酸铯 （14.4 g， 45 mmol) 加入干燥的甲苯 (200 mL)中，在氮气氛围下， 回流 16小时，反应液过滤，浓缩后硅胶柱色谱分离得 1-(3- 甲氧基 -吡啶 -2-基) -4-甲基哌嗪 (1.71 g), 收率： 46%。 MS m/z[ESI]:208.1[M+l]。
步骤 3: 1-(5-溴 -3-甲氧基 -吡啶 -2-基) -4-甲基哌嗪
0 °C， 搅拌条件下， 向 1-(3-甲氧基 -吡啶 -2-基) -4-甲基哌嗪 （1.66 g， 8 mmol) 的乙腈 溶液 (50 mL)中分批加入溴代丁二酰亚胺 (1.57 g， 8.8 mmol)。 加毕在室温反应 2小时。 蒸 去溶剂， 加入二氯甲垸， 饱和碳酸氢钠溶液洗， 干燥， 浓缩后硅胶柱色谱分离得 1-(5-溴 -3- 甲氧基 -吡啶 -2-基) -4-甲基哌嗪 (1.58 g), 收率： 69%。 MS m/z[ESI]:286.1[M+l]。 中间体 9: l-f5-溴 -4-甲氧基 -吡啶 -2-基) -4-甲基哌嗪
步骤 1: 1-(4-甲氧基 -吡啶 -2-基) -4-甲基哌嗪
参照中间体 8中步骤 2的方法， 用 2-氯 -4-甲氧基吡啶代替 2-氯 -3-甲氧基吡啶， 制得 目标化合物， 收率： 51%。 MS m/z[ESI]:208.1[M+l]。
步骤 2: 1-(5-溴 -4-甲氧基 -吡啶 -2-基) -4-甲基哌嗪
参照中间体 8中步骤 3的方法， 用 1-(4-甲氧基 -吡啶 -2-基) -4-甲基哌嗪代替 1-(3-甲氧 基吡啶 -2-基) -4-甲基哌嗪， 制得目标化合物， 收率： 83%。 MS m/z[ESI]:286.1[M+l]。 巾瞧 10： 、-1 5-溴-4-鴨¾比口定-2-基、-2.4-二鴨
步骤 1: (S)-l-(4-甲氧基吡啶 -2-基) -2,4-二甲基哌嗪
参照中间体 8 中步骤 2 的方法， 用 2-氯 -4-甲氧基吡啶代替 2-氯 -3-甲氧基吡啶， 用 (S)-l,3-二甲基哌嗪代替 N-甲基哌嗪， 制得目标化合物， 收率： 43%。 MS m/z[ESI]:222.2[M+l]。
步骤 2: (S)-l-(5-溴 -4-甲氧基吡啶 -2-基) - 2,4-二甲基哌嗪
参照中间体 8中步骤 3的方法，用 (S)-l-(4-甲氧基吡啶 -2-基) -2,4-二甲基哌嗪代替 1-(3- 甲氧基吡啶 -2-基) -4-甲基哌嗪， 制得目标化合物， 收率： 80%。 MS m/z[ESI]:300.1[M+l]。 中间体 11: 0 -1-(5-溴 -4-甲氧基吡啶 -2-基) -2,4-二甲基哌嗪 步骤 1: (R)-l-(4-甲氧基吡啶 -2-基) -2,4-二甲基哌嗪
参照中间体 8 中步骤 2 的方法， 用 2-氯 -4-甲氧基吡啶代替 2-氯 -3-甲氧基吡啶， 用 ( )-l,3-二甲基哌嗪代替 N-甲基哌嗪， 制得目标化合物， 收率： 42%。 MS m/z[ESI]:222.2[M+l]。
步骤 2: (R)-l-(5-溴 -4-甲氧基吡啶 -2-基) - 2,4-二甲基哌嗪
参照中间体 8中步骤 3的方法，用 (R)-l-(4-甲氧基吡啶 -2-基) -2,4-二甲基哌嗪代替 1-(3- 甲氧基吡啶 -2-基) -4-甲基哌嗪， 制得目标化合物， 收率： 82%。 MS m/z[ESI]:300.1[M+l]。 中间体 12: fSM-f5-溴 -3-甲氧基吡啶 -2-基) -2,4-二甲基哌嗪
步骤 1: (S)-l-(3-甲氧基吡啶 -2-基) -2,4-二甲基哌嗪
参照中间体 8中步骤 2的方法， 用 (S)-l,3-二甲基哌嗪代替 N-甲基哌嗪， 制得目标化 合物， 收率： 43%。 MS m/z[ESI]:222.2[M+l]。
步骤 2: (S)-l-(5-溴 -3-甲氧基吡啶 -2-基) - 2,4-二甲基哌嗪
参照中间体 8中步骤 3的方法，用 (S)-l-(3-甲氧基吡啶 -2-基) -2,4-二甲基哌嗪代替 1-(3- 甲氧基吡啶 -2-基) -4-甲基哌嗪， 制得目标化合物， 收率： 80%。 MS m/z[ESI]:300.1[M+l]。
步骤 1: (S)-4-苄基 -3-甲基 -1-叔丁氧羰基哌嗪
(S)-3-甲基 -1-叔丁氧羰基哌嗪 （10.0 g， 50 mmol) 、 溴苄 （8.89 g， 52 mmol) 和碳酸 钾 （13.8 g， 100 mmol) 加入到乙腈 （200 mL) 中， 回流 2小时。 蒸去溶剂， 加入乙酸乙 酯， 水洗，干燥， 浓缩后硅胶柱色谱分离得 (S)-4-苄基 -3-甲基 -1-叔丁氧羰基哌嗪（12.2 g)， 收率： 84%。 MS m/z[ESI]:291.2[M+l]。
步骤 2： (S)-l-苄基 -2-甲基哌嗪
将 (S)-4-苄基 -3-甲基小叔丁氧羰基哌嗪（11.6 g,40 mmol)溶于二氯甲垸（ 100 mL)中， 滴入三氟乙酸（20 mL) ， 搅拌 30分钟。 冰浴下用浓氢氧化钠溶液调 pH值大于 13， 用乙 酸乙酯萃取，干燥，浓缩后得 (S)小苄基 -2-甲基哌嗪（6.84 g)直接用于下一步，收率： 90%。 MS m/z[ESI]:191.2[M+l] o
步骤 3: (S)-l-苄基 -2-甲基 -4-(1-甲基哌啶 -4-基)哌嗪
将 (S)-l-苄基 -2-甲基哌嗪（6.84 g， 36 mmol) 、 N-甲基 -4-哌啶酮（4.87 g， 43 mmol) 和冰醋酸（4.32 g， 72 mmol)依次加入无水乙醇（lOO mL)中， 搅拌 1小时后冷至 0 °C， 分批加入三乙酰氧基硼氢化钠 （31.6 g， 150 mmol) ， 室温反应 6小时， 蒸去溶剂， 加 入乙酸乙酯溶解， 水洗， 干燥， 浓缩后硅胶柱色谱分离得 (S)-l-苄基 -2-甲基 -4-(1-甲基哌 啶 -4-基)哌嗪 （7.86 g) ， 收率： 76%。 MS m/z[ESI]:288.2[M+l]。
步骤 4: (S)-3-甲基 -1-(1-甲基哌啶 -4-基)哌嗪
将 (S)-l-苄基 -2-甲基 -4-0甲基哌啶 -4-基)哌嗪（7.19 g， 25 mmol)溶于甲醇（100 mL) 中， 加入钯碳（l g， 10%)， 在氢气气氛下搅拌过夜， 过滤， 滤液浓缩后得 (S)-3-甲基 -1-(1- 甲基哌啶 -4-基)哌嗪 （4.64 g),收率： 94%。 MS m/z[ESI]:198.2[M+l]。
步骤 5: (S)-l-(4-甲氧基吡啶 -2-基) -2-甲基 -4-(1-甲基哌啶 -4-基)哌嗪
参照中间体 8中步骤 2的方法，用 2-氯 -4-甲氧基吡啶代替 2-氯 -3-甲氧基吡啶，用 (S)-2- 甲基 -4-(1-甲基哌啶 -4-基）哌嗪代替 N-甲基哌嗪， 制得目标化合物， 收率： 37%。 MS m/z[ESI]:305.2[M+l]o
步骤 6: (S)-l-(5-溴 -4-甲氧基吡啶 -2-基) -2-甲基 -4-(1-甲基哌啶 -4-基)哌嗪
参照中间体 8中步骤 3的方法， 用 (S)-l-(4-甲氧基吡啶 -2-基) -2-甲基 -4-(1-甲基哌啶 -4- 基)哌嗪代替 1-(3-甲氧基吡啶 -2-基) -4-甲基哌嗪， 制得目标化合物， 收率： 62%。 MS m/z[ESI]:383.1[M+l] o 中间体 14: fS)-4-f5-溴 -4-甲氧基吡啶 -2-基) -3-甲基哌嗪 -1-羧酸叔丁酯
步骤 1: (S)-4-(4-甲氧基吡啶 -2-基) -3-甲基哌嗪 -1-羧酸叔丁酯
参照中间体 8中步骤 2的方法，用 2-氯 -4-甲氧基吡啶代替 2-氯 -3-甲氧基吡啶，用 (S)-3- 甲基 -1-叔丁氧羰基哌嗪代替 N-甲基哌嗪， 用叔丁醇钾代替碳酸铯， 制得目标化合物， 收 率： 50%。 MS m/z[ESI]:308.2[M+l]。
步骤 2: (S)-4-(5-溴 -4-甲氧基吡啶 -2-基) -3-甲基哌嗪 -1-羧酸叔丁酯
参照中间体 8中步骤 3的方法， 用 (S)-4-(4-甲氧基吡啶 -2-基) -3-甲基哌嗪 -1-羧酸叔丁 酯代替 1-(3-甲氧基吡啶 -2-基) -4-甲基哌嗪， 制得目标化合物， 收率： 75%。 MS m/z[ESI]:386.1[M+l] o ^-NM (400 MHz, CDC13):5= 8.104 (s, 1H), 6.030 (s, 1H), 4.60-3.85 (br, 7H), 3.20-2.90 (br, 3H), 1.135 (d, J = 6.8 Hz,3H)。
步骤 1: 4- (三氟甲磺酰氧基) -1-叔丁氧羰基 -1,2,5,6-四氢吡啶
1-叔丁氧羰基 -4-哌啶酮 （22.8 g， 115 mmol) 溶于 150 mL无水四氢呋喃中， 冷至 -78 °C， 滴加二异丙胺锂的四氢呋喃溶液（lOO mL, 126 mmol) ， 加毕搅拌 30分钟， 再滴加 二 (三氟甲磺酰基)苯胺 （45.0 g， 126 mmol) 的四氢呋喃溶液 （lOO mL) ， 升至室温搅拌 过夜。蒸去溶剂，加入乙醚溶解，用 2M氢氧化钠溶液洗，干燥，浓缩后柱色谱分离得 4- (三 氟甲磺酰氧基 )-1-叔丁氧羰基 -1,2,5,6-四氢吡啶 （23.4 g) ， 收率： 61%。
步骤 2: 4-(4，4，5，5-四甲基 -1,3,2-二氧杂环戊硼烷 -2-基) -1-叔丁氧羰基 -1,2,5,6-四氢吡啶
将 4- (三氟甲磺酰氧基) -1-叔丁氧羰基 -1,2,5,6-四氢吡啶 (23.2 g, 70mmol)、 联硼酸频哪 醇酯（25.4 g， 100 mmol)、 Pd(dppf)Cl2 (2.93 g, 4 mmol)和无水醋酸钾（13.7 g， 140 mmol) 加到干燥的二噁垸 (500 mL)中， 氮气置换， 100 °C反应 4小时。 冷却后硅胶柱色谱分离， 得到 4-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧杂环戊硼垸 -2-基) -1-叔丁氧羰基 -1,2,5,6-四氢吡啶 (13.0 g), 收率： 60%。 步骤 3 : 5-溴 -4-甲氧基 -2-氨基吡啶
0 °C， 搅拌条件下， 向 4-甲氧基 -2-氨基吡啶（12.4 g， lOO mmol)的乙腈溶液 (500 mL) 中分批加入溴代丁二酰亚胺 (17.8 g， 100 mmol)。 加毕在室温反应 1小时。 蒸去溶剂， 加 入二氯甲垸， 饱和碳酸氢钠溶液洗， 干燥， 浓缩后得 5-溴 -4-甲氧基 -2-氨基吡啶 (20.3 g)直 接用于下一步， 收率： 100%。 MS m/z[ESI]:203.0[M+l]。
步骤 4: 2,5-二溴 -4-甲氧基吡啶
-10 °C， 搅拌条件下， 将 5-溴 -4-甲氧基 -2-氨基吡啶 （20.3 g， 100 mmol) 溶于 40%氢 溴酸 （60 mL) 和 40 mL水中， 滴加入亚硝酸钠 （17.3 g， 250 mmol) 溶在 25 mL水中配 成的溶液。 低温下搅拌 30分钟， 滴入液溴 （48.0 g， 300 mmol)搅拌反应 2小时。 反应液 用浓氢氧化钠溶液调 pH值至大于 12， 用乙酸乙酯萃取， 干燥， 滤液浓缩后硅胶柱色谱分 离得 2,5-二溴 -4-甲氧基吡啶 （ 13.8 g),收率： 52%。 MS m/z[ESI]:267.9[M+l]。
步骤 5: 4-(5-溴 -4-甲氧基吡啶 -2-基) -1-叔丁氧羰基 -1,2,5,6-四氢吡啶
将 4-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧杂环戊硼垸 -2-基) -1-叔丁氧羰基 -1,2,5,6-四氢吡啶 (3.09 g, 10 mol)、 2,5-二溴 -4-甲氧基吡啶（2.67 g， 10 mmol)、四 (三苯基膦)钯 （578 mg, 0.5 mmol) 和碳酸钾 （3.34 g， 24 mmol)加到二噁垸 (50 mL)和水 ( lO mL) 中， 氮气置换， 100 V反 应过夜。 冷却后硅胶柱色谱分离， 得到 4-(5-溴 -4-甲氧基吡啶 -2-基) -1-叔丁氧羰基 -1,2,5,6- 四氢吡啶 (1.55 g)，收率： 42%。MS m/z[ESI]:369.1[M+l] o 1H-NM (400 MHz, CDC13):5= 8.49 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.13 (t, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.62 (d, 2H) , 1.49 (s, 9H)。 中间体 16: 5-溴 -2-氯 -3-甲氧基吡啶
步骤 1: 5-溴 -2-氯 -3-氨基吡啶
将 5-溴 -2-氯 -3-硝基吡啶（2.38 g， 10 mmol)溶于甲醇（50 mL) 中， 加入雷尼镍（0.5 g) ， 在氢气气氛下搅拌过夜， 滤除雷尼镍， 滤液浓缩得 5-溴 -2-氯 -3-氨基吡啶 （2.08 g) 直接用于下一步， 收率： 100%。 MS m/z[ESI]:208.9[M+l]。
步骤 2: 5-溴 -2-氯 -3-羟基吡啶
0 °C， 搅拌条件下， 将 5-溴 -2-氯 -3-氨基吡啶 （2.08 g， 10 mmol) 溶于 4M硫酸 （50 mL) 中， 滴加入亚硝酸钠（760 mg， 11 mmol)溶于 5 mL水配得的溶液， 搅拌 30分钟后 升温至 80 °C再搅拌两小时。 冷却后用浓氢氧化钠溶液调至 pH7-8， 过滤析出的固体， 水 洗干燥得 5-溴 -2-氯 -3-羟基吡啶 ( 1.88 g) ， 收率： 90% o MS m/z[ESI]:209.9[M+l]。
步骤 3: 5-溴 -2-氯 -3-甲氧基吡啶
将 5-溴 -2-氯 -3-羟基吡啶 ( 1.88 g， 9 mmol)、碘甲垸 ( 1.42 g， 10 mmol)和碳酸钾 (2.76 g， 20 mmol)加入乙腈中， 80 °C反应 4小时， 蒸出溶剂， 加入二氯甲垸溶解， 水洗， 干 燥， 浓缩， 硅胶柱色谱分离得 5-溴 -2-氯 -3-甲氧基吡啶 （1.62 g ) ， 收率： 81%。 MS m/z[ESI]:223.9[M+l]。 巾瞧 17： 1-α-(4-φ ¾-5-(4.4.5.5-Ε申基 -1.3.2-二 挪細棕 '-2-基 -2 -基碰 -4- 基) -4-甲基哌嗪
步骤 1: 4-(4-甲基哌嗪 -1-基)哌啶 -1-羧酸叔丁酯
将 1-叔丁氧羰基 -4-哌啶酮 （4.0 g， 20 mmol) 、 N-甲基哌嗪 （2.4 g， 24 mmol) 和冰 醋酸 （2.4 g， 40 mmol)依次加入无水乙醇 （lOO mL) 中， 搅拌 1小时后冷至 0 V， 分批 加入三乙酰氧基硼氢化钠 （17.0 g， 80 mmol) ， 室温反应 6小时， 蒸去溶剂， 加入乙酸乙 酯溶解，水洗，干燥，浓缩后硅胶柱色谱分离得 4-(4-甲基哌嗪 -1-基)哌啶 -1-羧酸叔丁酯（4.25 g) ， 收率： 75% MS m/z[ESI]:284.2[M+l
步骤 甲基 (哌啶 基)哌嗪盐酸盐
将 4-(4-甲基哌嗪小基)哌啶小羧酸叔丁酯 （4.25 g, 15 mmol) 溶于甲醇 （100 mL) 中， 通入氯化氢气体至饱和， 回流搅拌 1小时。旋干溶剂后得 1-甲基 -4- (哌啶 -4-基)哌嗪盐酸盐
(4.39 g) 直接用于下一步， 收率： 100%。 MS m/z[ESI]: 184.2[M+l
步骤 甲氧基吡啶 基)哌啶 基) 甲基哌嗪
参照中间体 8中步骤 2的方法， 用 2-氯 -4-甲氧基吡啶代替 2-氯 -3-甲氧基吡啶， 用 1- 甲基 -4- (哌啶 -4-基)哌嗪盐酸盐代替 N-甲基哌嗪， 多加 3 当量碳酸铯， 制得目标化合物， 收率： 58%。 MS m/z[ESI]:291.2[M+l]。
步骤 溴 甲氧基吡啶 基)哌啶 基) 甲基哌嗪
参照中间体 8中步骤 3的方法， 用 1-(1-(4-甲氧基吡啶 -2-基)哌啶 -4-基) -4-甲基哌嗪代 替 1-(3-甲氧基吡啶 -2-基） -4-甲基哌嗪， 制得目标化合物， 收率： 62%。 MS m/z[ESI]:369.1 [M+l
步骤 甲氧基 ，，， 四甲基 二氧杂环戊硼烷 基)吡啶 基)哌啶 基) 甲基哌嗪
参照中间体 1中步骤 3的方法， 用 1-(1-(5-溴 -4-甲氧基吡啶 -2-基)哌啶 -4-基) -4-甲基哌 嗪代替 4-P-甲氧基 -4-溴苯基)哌嗪 -1-羧酸叔丁酯， 制得目标化合物， 收率： 81%。 MS m/z[ESI]:417.3[M+l 中间体 溴 甲氧基吡啶 基)哌嗪 羧酸叔丁酯
中间体 溴 甲氧基吡啶 基)哌嗪 羧酸叔丁酯
参照中间体 8中步骤 2的方法， 用 2,6-二溴 -3-甲氧基吡啶代替 2-氯 -3-甲氧基吡啶， 用 N-叔丁氧羰基哌嗪代替 N-甲基哌嗪， 最终硅胶柱色谱分离得中间体 18: 4-(6-溴 -3-甲氧 基吡啶 -2-基)哌嗪 -1-羧酸叔丁酯， 收率： 21%; 及中间体 19: 4-(6-溴 -5-甲氧基吡啶 -2-基) 哌嗪 -1—羧酸叔丁酯， 收率： 43%， MS m/z[ESI]:372.1 [M+l 中间体 四甲基 二氧杂环戊硼垸 基)吡啶 基)哌嗪 羧酸叔丁酯 中间体 ； 溴 甲氧基吡啶 基)哌嗪 酮
步骤 N-叔丁氧羰基 -N 甲氧基吡啶 基)乙二胺
参照中间体 8中步骤 2的方法， 用 2-氯 -4-甲氧基吡啶代替 2-氯 -3-甲氧基吡啶， 用 N- 叔丁氧羰基乙二胺代替 N-甲基哌嗪， 制得目标化合物，
收率： 53%。 MS m/z[ESI]:268.2[M+l]。
步骤 N 氨基乙基) 甲氧基吡啶 胺
将 N-叔丁氧羰基 -N'-(4-甲氧基吡啶 -2-基)乙二胺（2.66 g, 10 mmol)溶于二氯甲垸（50 mL) 中， 滴入三氟乙酸 （lO mL) ， 搅拌 1小时。 冰浴下用浓氢氧化钠溶液调 pH值大于 13， 用乙酸乙酯萃取， 干燥， 浓缩后硅胶柱色谱分离得 N-(2-氨乙基 )-4-甲氧基吡啶 -2-胺 ( 1.27 g) ， 收率： 76%。 MS m/z[ESI]: 168.1 [M+l]。
步骤 3: 4-(4-甲氧基吡啶 -2-基)哌嗪 -2-酮
将 N-(2-氨乙基 )-4-甲氧基吡啶 -2-胺 （1.17 g， 7 mmol) 和无水碳酸钾 （2.90 g， 21 mmol) 加入干燥的乙腈中， 冷至 0 °C， 滴加氯乙酰氯 （790 mg， 7 mmol) 。 加毕搅拌 30分钟， 再回流 6小时。 过滤， 滤液浓缩后硅胶柱色谱分离得 4-(4-甲氧基吡啶 -2-基)哌 嗪 -2-酮 ( 855 mg) ， 收率： 59%。 MS m/z[ESI] :208.1 [M+l]。
步骤 4: 4-(5-溴 -4-甲氧基吡啶 -2-基)哌嗪 -2-酮
参照中间体 8中步骤 3的方法，用 4-(4-甲氧基吡啶 -2-基)哌嗪 -2-酮代替 甲氧基吡 啶 -2-基) -4-甲基哌嗪， 制得目标化合物， 收率： 87%。 MS m/z[ESI]:286.0[M+l]。 中间体 22: 4-(6-氯 -4-甲氧基吡啶 -2-基)哌嗪 -1-羧酸叔丁酯
参照中间体 8中步骤 2的方法， 用 2,6-二氯 -4-甲氧基吡啶代替 2-氯 -3-甲氧基吡啶， 用 N-叔丁氧羰基代替 N-甲基哌嗪， 制得目标化合物， 收率： 48%。 MS m/z[ESI]:328.1 [M+l] o 1H-NM (400 MHz, CDC13):5= 6.266 (d, J = 1.6 Ηζ,ΙΗ), 5.944 (d, J = 1.6 Ηζ,ΙΗ), 3.804 (s, 3H), 3.54-3.47 (m, 8H), 1.481 (s, 9H). 中间体 23: 4-f5-溴 -4-甲氧基吡啶 -2-基)哌嗪 -1-羧酸叔丁酯
参照中间体 8中步骤 3的方法，用 4-(4-甲氧基吡啶 -2-基)哌嗪 -1-羧酸叔丁酯代替 1-(3- 甲氧基吡啶 -2-基) -4-甲基哌嗪， 制得目标化合物， 收率： 87%。 MS m/z[ESI]:372.1 [M+l]。 中间体 24: 4-f4-溴 -5-甲氧基吡啶 -2-基)哌嗪 -1-羧酸叔丁酯
中间体 25: 4-(2-溴 -5-甲氧基吡啶 -4-基)哌嗪 -1-羧酸叔丁酯
参照中间体 8中步骤 2的方法， 用 2,4-二溴 -5-甲氧基吡啶代替 2-氯 -3-甲氧基吡啶， 用 N-叔丁氧羰基哌嗪代替 N-甲基哌嗪， 最终硅胶柱色谱分离得中间体 24: 4-(4-溴 -5-甲氧 基吡啶 -2-基)哌嗪 -1-羧酸叔丁酯， 收率： 37%; 及中间体 25 : 4-(2-溴 -5-甲氧基吡啶 -4-基) 哌嗪 -1-羧酸叔丁酯， 收率： 21%， MS m/z[ESI]:372.1 [M+l] o 中间体 26: 3-fW2-二氟甲基 -5-氟苯基)乙氧基 5-f4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧杂环戊硼烷 -2- 基) -2-氨基吡啶
步骤 1 : 2-二氟甲基 -5-氟溴苯
2-溴 -4-氟-苯甲醛 （8.04 g， 40 mmol) 加入到二氯甲垸 （80 mL) 中， 冷至 0 °C， 滴 入二乙胺基三氟化硫 (DAST) ( 7.96 mL, 60 mmol) ， 低温下搅拌 30分钟， 回流过夜。 加 入甲醇淬灭反应， 水洗， 干燥， 浓缩后硅胶柱色谱分离得 2-二氟甲基 -5-氟溴苯（8.36 g) ， 收率： 93% o 1H-NM (400 MHz, CDC13):5= 7.579 (m, 1H), 7.385 (m, 1H), 7.091 (m, 1H), 6.993-6.720 (t, J = 54.6 Hz, 1H).
步骤 2: 2-二氟甲基 -5-氟苯乙酮
将 2-二氟甲基 -5-氟溴苯（8.36 g,37.5 mmol)溶于无水乙醚（100 mL)中，冷至 -78 °C， 氮气气氛下滴入 2.4 M正丁基锂溶液 （18.7 mL， 45 mmol) ， 搅拌 1小时。 保持 -78 °C， 滴入 N-甲基 -N-甲氧基乙酰胺 （7.73 g， 75 mmol) ， 搅拌 2小时。 升至室温后用饱和盐 水洗，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩后硅胶柱色谱分离得 2-二氟甲基 -5-氟苯乙酮（4.2 g)， 收率： 60%。 1H-NMR (400 MHz, CDC13):5= 7.45-7.40 (m, IH), 7.31-7.27 (m, IH), 7.20-7.12 (m IH), 6.78-6.50 (t, J = 56 Hz, IH), 2.42 (s, 3H).
步骤 3: l-(2-二氟甲基 -5-氟苯基)乙醇
将 2-二氟甲基 -5-氟苯乙酮（3.0g， 16 mmol)加入无水乙醇（lOO mL)中，冷至 0 °C， 分批加入硼氢化钠 （1.22 g， 32 mmol) ， 室温反应 4小时， 蒸去溶剂， 加入乙酸乙酯溶 解， 水洗， 干燥， 浓缩后硅胶柱色谱分离得 1-(2-二氟甲基 -5-氟苯基)乙醇 （1.82 g) ， 收 率： 60% o 1H-NM (400 MHz, CDC13):5= 7.598-7.562 (m, IH), 7.292-7.262 (m, IH), 7.20-7.15 (m, IH), 7.124-6.848 (t, J = 45.2 Hz, IH), 5.197 (t, J = 6.4 Hz ,1H), 1.97 (s, IH), 1.515 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
步骤 4: 2-(l-溴乙基 )-1- (二氟甲基) -4-氟苯
将三苯基膦（1.57 g， 6 mmol)溶于二氯甲醇（30 mL)中， 冷至 0 °C， 滴入液溴（1.08 g， 6 mmol) ， 搅拌 10分钟。 滴入 1-(2-二氟甲基 -5-氟苯基)乙醇 （950 mg， 5 mmol) 的二 氯甲垸 (5 mL)溶液，搅拌 30分钟，水洗，干燥，浓缩后硅胶柱色谱分离得 2-(1-溴乙基 )-1- (二 氟甲基 )-4-氟苯 （1.25 g),收率： 100%。
步骤 5: 5-溴 -3-(1-(2- (二氟甲基) -5-氟苯基)乙氧基 )-2-氨基吡啶
参照中间体 5中步骤 2的方法，用 2-(1-溴乙基 )-1- (二氟甲基) -4-氟苯代替 1,3-二氯 -2-(1- 溴乙基 )-4-氟苯， 制得目标化合物， 收率： 62%。 MS m/z[ESI]:361.0[M+l]。
步骤 6: 3-(1-(2-二氟甲基 -5-氟苯基)乙氧基 )-5-(4，4，5，5-四甲基 -1,3,2-二氧杂环戊硼烷 -2- 基) -2-氨基吡啶
参照中间体 5中步骤 3的方法， 用 5-溴 -3-(1-(2- (二氟甲基) -5-氟苯基)乙氧基 -2-氨基吡 啶代替 5-溴 -3-(1-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-2-氨基吡啶， 制得目标化合物， 收率： 54%。 MS m/z[ESI]:409.2[M+l] o 中间体 27： 4-f6-溴 -3-甲氧¾ 定 -2-¾Vl-叔丁氧驟基 -1.2.5.6-四氢吡口定
参照中间体 15中步骤 5的方法， 用 2,6-二溴 -3-甲氧基吡啶代替 2,5-二溴 -4-甲氧基吡 啶， 最终硅胶柱色谱分离得中间体 27: 4-(6-溴 -3-甲氧基吡啶 -2-基) -1-叔丁氧羰基 -1,2,5,6- 四氢吡啶， 收率： 39%， MS m/z[ESI]:369.1[M+l] o 中间体 28: fS)-4-f6-溴 -5-甲氧基吡啶 -2-基) -3-甲基哌嗪 -1-羧酸叔丁酯
参照中间体 8中步骤 2的方法， 用 2,6-二溴 -3-甲氧基吡啶代替 2-氯 -3-甲氧基吡啶， 用 (S)-3-甲基哌嗪 -1-羧酸叔丁酯代替 N-甲基哌嗪， 最终硅胶柱色谱分离得 (S)-4-(6-溴 -5-甲 氧基吡啶 -2-基) -3-甲基哌嗪 -1-羧酸叔丁酯，收率： 38%， MS m/z[ESI]:386.1[M+l] o 1H-NM (400 MHz, CDC13):5= 7.124 (d, J = 2.0 Ηζ,ΙΗ), 6.470 (d, J = 8.4 Ηζ,ΙΗ), 4.20-3.85 (br, 3H), 3.825 (s, 3H), 3.80-3.70 (br, IH), 3.162 (d, J = 10.8 Ηζ,ΙΗ) , 3.085 (t, J = 6.8 Ηζ,ΙΗ), 3.03-2.87 (br, IH), 1.482 (s, 9H), 1.088 (d, J = 6.8 Hz,3H)。 中间体 29: 4-f5-溴 -4-甲氧基吡啶 -3-基)哌嗪 -1-羧酸叔丁酯
参照中间体 8中步骤 2的方法， 用 3,5-二溴 -4-甲氧基吡啶代替 2-氯 -3-甲氧基吡啶， 用 N-叔丁氧羰基哌嗪代替 N-甲基哌嗪， 制得目标化合物， 收率： 53%。 MS m/z[ESI]:372.1[M+l] o 中间体 30: 4-f5-溴 -4-甲氧基吡啶 -2-基)吗啉
步骤 1 : 4-(4-甲氧基吡啶 -2-基)吗啉
参照中间体 8中步骤 2的方法， 用吗啉代替 N-甲基哌嗪， 用 2-氯 -4-甲氧基吡啶代替 2-氯 -3-甲氧基吡啶， 制得目标化合物， 收率： 76%。 MS m/z[ESI]: 195.1 [M+l]。
步骤 2: 4-(5-溴 -4-甲氧基吡啶 -2-基)吗啉
参照中间体 8中步骤 3的方法，用 4-(4-甲氧基吡啶 -2-基)吗啉代替 1-(3-甲氧基吡啶 -2- 基) -4-甲基哌嗪，制得目标化合物，收率： 91%。MS m/z[ESI] :273.0[M+ 1 ] 0 ^-NM (400 MHz, CDC13):5= 8.119 (s, 1H), 6.080 (s, 1H), 3.905 (s, 3H), 3.816 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.478 (t, J = 5.0 Hz,4H) o 中间体 31 : fS)-4-f6-溴 -3-甲氧基吡啶 -2-基) -3-甲基哌嗪 -1-羧酸叔丁酯
在中间体 28中， 最终硅胶柱色谱分离同时得中间体 28的异构体 (S)-4-(6-溴 -3-甲氧基 吡啶 -2-基) -3-甲基哌嗪 -1-羧酸叔丁酯， 收率： 16.5%， MS m/z[ESI]:386.1 [M+l] o 巾瞧 33： 5-φ¾-4-(4.4.5.5-Ε申基 -1.3.2-二 挪細棕 '-2-基、小叔 Τ纖基 -1.2.5.6-四 氢吡啶
中间体 34: 5-溴 -2-氯 -3
参照中间体 16中步骤 3， 用 2-溴乙醇代替碘甲垸， 制得 5-溴 -2-氯 -3-(2-羟基乙氧基) - 吡啶，收率： 50% o MS m/z[ESI]:253.9[M+l] o 1H-NM (400 MHz, CDC13):5= 8.094 (d, J = 2.0 Ηζ,ΙΗ), 7.378 (d, J = 2.0 Ηζ,ΙΗ), 4.176-4.154 (t, J = 4.4 Hz,2H), 4.056-4.018 (m, 2H), 2.055-2.023 (t, J = 4.4 Hz,lH)。 中间体 35: fS)-4-f5-溴 -4-乙氧基吡啶 -2-基) -3-甲基哌嗪 -1-羧酸叔丁酯
步骤 1 : (S)-4-(4-乙氧基吡啶 -2-基) -3-甲基哌嗪 -1-羧酸叔丁酯
参照中间体 8中步骤 2的方法， 用 (S)-3-甲基哌嗪 -1-羧酸叔丁酯代替 N-甲基哌嗪， 用 2-氯 -4-乙氧基吡啶代替 2-氯 -3-甲氧基吡啶， 制得目标化合物， 收率： 76%。 MS m/z[ESI]:322.2[M+l] o
步骤 2: (S)-4-(5-溴 -4-乙氧基吡啶 -2-基) -3-甲基哌嗪 -1-羧酸叔丁酯
参照中间体 8中步骤 3的方法， 用 (S)-4-(4-乙氧基吡啶 -2-基) -3-甲基哌嗪 -1-羧酸叔丁 酯代替 1-(3-甲氧基吡啶 -2-基) -4-甲基哌嗪， 制得目标化合物， 收率： 91%。 MS m/z[ESI]:400.1 [M+l] o 中间体 36: 4-f2-f5-溴 -2-吗啉基吡啶 -3-基氧)乙基)吗啉
步骤 1 : 2-(5-溴 -2-氯吡啶 -3-基氧)乙基甲磺酸酯 中间体 34: 5-溴 -2-氯 -3-(2-羟基乙氧基)-吡啶和三乙胺（487 mg, 4.82 mmol)加入二氯 甲烷（lO mL) 中， 冷至 0°C， 滴入甲磺酰氯（387 mg， 3.38 mmol) ， 搅拌 2 小时。 水洗， 干燥， 浓缩得到 2-(5-溴 -2-氯吡啶 -3-基氧)乙基甲磺酸酯 （796 mg)直接用于下一步， 收率： 100%。 MS m/z[ESI]:331.9[M+l]。
步骤 2: 4-(2-(5-溴 -2-吗啉基吡啶 -3-基氧)乙基)吗啉
将 2-(5-溴 -2-氯吡啶 -3-基氧)乙基甲磺酸酯（796 mg, 2.41 mmol)和碳酸钠（51 1 mg, 4.82 mmol) 加入吗啉 （10 mL) 中， 在 10CTC搅拌反应过夜。 浓缩后硅胶柱色谱分离 （二氯甲 焼 /甲醇， 80: 1 ) 得到 4-(2-(5-溴 -2-吗啉基吡啶 -3-基氧)乙基)吗啉 ( 820 mg), 收率： 92%。 MS m/z[ESI]:372.1 [M+l] 0 中间体 37: fS)-4-f5-溴 -4-f2-吗啉乙氧基)吡啶 -2-基) -3-甲基哌嗪 -1-羧酸叔丁酯
步骤 1 : 2-氯 -4-(2-吗啉乙氧基)吡啶
羟乙基吗啉（3.15 g， 24 mmol)加入干燥的 Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 将氢化钠（891 mg, 26 mmol) 分批加入， 搅拌 30分钟。 再加入 2-氯 -4-硝基吡啶 （3.17 g， 20 mmol) ， 在室 温下搅拌 3小时。 旋干， 用乙酸乙酯溶解， 硅胶柱色谱分离得到 2-氯 -4-(2-吗啉乙氧基)吡 啶 （1.60 g)， 收率： 33% o MS m/z[ESI]:243.1 [M+l]。
步骤 2: (S)- 3-甲基 -4-(4-(2-吗啉乙氧基)吡啶 -2-基)哌嗪 -1-羧酸叔丁酯
参照中间体 8中步骤 2的方法， 用 (S)-3-甲基哌嗉 -1-羧酸叔丁酯代替 N-甲基哌嗉， 用 2-氯 -4 2-吗啉乙氧基)吡啶代替 2-氯 -3-甲氧基吡啶， 制得目标化合物， 收率： 36%。 MS m/z[ESI]:407.3[M+l] o
步骤 3 : (S)-4-(5-溴 -4-(2-吗啉乙氧基)吡啶 -2-基) -3-甲基哌嗪 -1-羧酸叔丁酯
参照中间体 8中步骤 3的方法， 用 (S)-3-甲基 -4-(4-(2-吗啉乙氧基)吡啶 -2-基)哌嗉 -1-羧 酸叔丁酯代替 甲氧基吡啶 -2-基) -4-甲基哌嗉， 制得目标化合物， 收率： 71%。 MS m/z[ESI]:487.2[M+l]。 中间体 38： 2- -4-"l-f4-氯 -3-氟 ¾ lH-¾^-5-基)乙'炔基 P定
步骤 1 : 4-氯 -3-氟苄溴
0 °C， 搅拌条件下， 向三苯基膦 (27.0g, 0.103 mol)的二氯甲烷溶液 (200 mL)中缓慢滴 加液溴（16.5 g, 0.103 mol)，滴加完毕后搅拌 10分钟， 向其中继续滴加 4-氯 -3-氟苄醇 (15.8 g, 0.098 mol) o 滴加完毕后搅拌 30分钟。 加入乙醇淬灭反应， 把反应液倒入饱和碳酸氢钠 溶液中 ， 用二氯甲烷萃取， 有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液浓缩， 柱色谱分离纯 化， 得到 4-氯 -3-氟苄溴 (18.6 g)， 收率： 85%。 iH-NMR (400 MHz, CDC13):S= 7.27 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 7.9 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.04-6.99 (m, 1H), 4.32 (s, 2H)。
步骤 2: l-(4-氯 -3-氟苄基) -1H-吡唑
4-氯 -3-氟苄溴 ( 16.0 g, 72 mmol) 、 吡唑 ( 5.35 g, 79 mmol)和碳酸钾 (20.0 g, 145 mmol) 加入干燥的 Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 在室温下搅拌过夜。 旋干， 用乙酸乙酯溶解， 硅胶柱色谱分离得到 1 4-氯 -3-氟苄基）-lH-吡唑 （ 13.7 g)， 收率： 91%。 MS m/z[ESI]:21 1.0[M+l] o
步骤 3 : 1-(4-氯 -3-氟苄基) -1H-吡唑 -2-氧化物 l-(4-氯 -3-氟苄基) -1H-吡唑 （9.7 g， 46 mmol) 和尿素过氧化氢 （9.1 g， 97 mmol) 加 入二氯甲垸 （200 mL) 中， 冷至 0 °C， 滴加三氟乙酸酐 （19.4 g,92 mmol) ， 室温搅拌 5 小时。 亚硫酸钠溶液洗， 萃取， 旋干， 硅胶柱色谱分离得到 1-(4-氯 -3-氟苄基 )-lH-吡唑 -2- 氧化物 ( 7.30 g) ， 收率： 70% MS m/z[ESI]:227.0[M+l] o
步骤 4: 5-溴 -1-(4-氯 -3-氟苄基) -1H-吡唑 -2-氧化物
1-(4-氯 -3-氟苄基) -1H-吡唑 -2-氧化物（5.44 g， 24 mmol)和碳酸钾（5.96 g， 43 mmol) 加入二氯甲垸（ 100 mL)中，冷至 -80 V， 2分钟内滴加预冷至 -80 V的液溴（4.0 g,25 mmol) 的二氯甲垸溶液 （lO mL) ， 在此温度下搅拌 15分钟， 升至 0 °C再搅拌 30分钟。 亚硫酸 钠溶液洗，萃取，旋干，硅胶柱色谱分离得到 5-溴 -1-(4-氯 -3-氟苄基) -1H-吡唑 -2-氧化物（6.67 g) ， 收率： 91%。 MS m/z[ESI]:306.9[M+l]。
步骤 5: 5-溴 -1-(4-氯 -3-氟苄基) -1H-吡唑
5-溴小 (4-氯 -3-氟苄基) -1H-吡唑 -2-氧化物（3.84 g, 12.6 mmol)加入二氯甲垸（50 mL) 中， 冷至 0 °C， 滴加三氯化磷 （3.97 g, 28.9 mmol) 的二氯甲垸溶液（10 mL) ， 在此温度 下搅拌 1小时， 升至 50 Γ再搅拌 3小时。 加入 1.21M的醋酸钠的甲醇溶液 （170 mL) ， 旋干， 硅胶柱色谱分离得到 5-溴小 (4-氯 -3-氟苄基 )-lH-吡唑 （3.10 g)， 收率： 85%。 MS m/z[ESI]:290.9[M+l]。
步骤 6: 5-三甲基硅基乙炔基 -1-(4-氯 -3-氟苄基) -1H-吡唑
5-溴 -1-(4-氯 -3-氟苄基) -1H-吡唑（2.0 g，6.9 mmol)、三甲基硅基乙炔（ 1.0 g， 10.4 mmol)、 醋酸钯 （ 155 mg, 0.69 mmol) 、 X-phos(657 mg, 1.38 mmol) 、 碳酸铯 ( 3.4 g, 10 mmol) 和 1,4-二氧六环 （20 mL) 加入微波反应管中， 氮气气氛下于 150 °C反应 3小时。 旋干， 硅胶柱色谱分离得到 5-三甲基硅基乙炔基 -1-(4-氯 -3-氟苄基) -1H-吡唑 （510 mg) ， 收率-
24%。 MS m/z[ESI]:307.1 [M+l]。
步骤 7: 5-乙炔基 -1-(4-氯 -3-氟苄基) -1H-吡唑
将 5-三甲基硅基乙炔基 -1-(4-氯 -3-氟苄基) -1H-吡唑（510 mg， 1.66 mmol)和碳酸钾（460 mg， 3.33mmol)加入甲醇 （30 mL) 中， 室温搅拌 2小时， 滤除固体， 滤液旋干， 硅胶柱 色谱分离得到 5-乙炔基小(4-氯 -3-氟苄基 )-lH-吡唑 （350 mg ) ， 收率： 90%。 MS m/z[ESI]:235.0[M+l]。
步骤 8: 2-氯 -4-((1-(4-氯 -3-氟苄基) -1H-吡唑 -5-基)乙炔基)吡啶
5-乙炔基小(4-氯 -3-氟苄基) -1H-吡唑 （348 mg， 1.48 mmol) 、 2-氯 -4-三氟甲基磺酰氧 基吡啶（1.78 mmol)、双 (三苯基膦)二氯化钯（0.148 mmol)、碘化亚铜 (562 mg, 2.96 mmol) 和三乙胺（300 mg， 2.96 mmol)加入 Ν,Ν-二甲基甲酰胺（20 mL)中，氮气气氛下于 70 °C 反应过夜。 旋干， 硅胶柱色谱分离得到 2-氯 -4-((1-(4-氯 -3-氟苄基) -1H-吡唑 -5-基)乙炔基) 吡啶 (360 mg) ， 收率： 70% MS m/z[ESI]:346.0[M+l] o 中间体 39: 5-溴 -3-a-f2-f二甲基磷酰基 )-5-氟苯基)乙氧基 )-2-氨基吡啶
步骤 1 : 3-(1-(2- (二甲基磷酰基) -5-氟苯基)乙氧基 )-2-硝基吡啶 将 3-(1-(2-溴 -5-氟苯基)乙氧基 )-2-硝基吡啶 ( 371 mg， 1.1 mmol)、二甲基氧化膦
(94 mg, 1.2 mmol)、醋酸钯 （22 mg, 0.1 mmol)、 X-phos(95 mg, 0.2 mmol)和磷酸钾（244 mg, 1.1 mmol) 加到 Ν,Ν-二甲基甲酰胺 (10 mL)中， 氮气置换， 130 °C反应 1小时。 冷却后旋 干， 硅胶柱色谱分离制得目标化合物， 收率： 35%。 MS m/z[ESI]:339.1[M+l]。
步骤 (二甲基磷酰基) 氟苯基)乙氧基 氨基吡啶
参照中间体 6步骤 2的方法，用 3-(1-(2- (二甲基磷酰基) -5-氟苯基)乙氧基 )-2-硝基吡啶 代替 (R)-3-(l-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-2-硝基吡啶， 制得目标化合物， 收率： 73%。 MS m/z[ESI]:309.1[M+l
步骤 溴 (二甲基憐酰基) 氟苯基)乙氧基 氨基吡啶
参照中间体 6步骤 3的方法，用 3-(1-(2- (二甲基磷酰基) -5-氟苯基)乙氧基 )-2-氨基吡啶 代替 (R)-3-(l-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-2-氨基吡啶， 制得目标化合物， 收率： 75%。 MS m/z[ESI]:387.0[M+l]o 中间体 40: 溴 -a (二甲氨基) 氯 氟苯基)乙氧基 氨基吡啶
步骤 溴 氯 氟苯胺
0 °C， 搅拌条件下， 向 3-氯 -4-氟苯胺 (5.82 g, 0.04 mol)的二氯甲垸溶液 (150 mL)中分 批加入 N-溴代丁二酰亚胺 （7.12 g, 0.04 mol) ， 加毕搅拌 30分钟， 过滤， 滤液浓缩， 柱 色谱分离纯化，得到 2-溴 -5-氯 -4-氟苯胺 (6.16 g)，收率： 69%。 ^-ΝΜί θΟ MHz, CDC13):5= 7.234 (d, J = 8.4 Hz, IH), 6.788 (d, J = 6.4 Hz, IH), 3.982 (br, 2H)。 MS m/z[ESI]:225.9[M+l 步骤 溴 氯 氟 -N，N-二甲基苯胺
2-溴 -5-氯 -4-氟苯胺 (2.25 g, 0.01 mol)、 40%甲醛溶液 (10 mL, 0.133 mol)和甲酸（4.6 g， 0.1 mol) 于 100°C反应 3小时。 加入氢氧化钠溶液至强碱性， 用二氯甲垸萃取， 干燥， 旋干，柱色谱分离纯化，得到 2-溴 -5-氯 -4-氟 -Ν,Ν-二甲基苯胺 (2.46 g)，收率： 97%。1H-NMR (400 MHz, CDC13):5= 7.368 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.079 (d, J = 6.8 Hz, IH), 2.748 (s, 6H)。 MS m/z [ESI]: 253.9[M+l
步骤 (二甲氨基) 氯 氟苯乙酮
将 2-溴 -5-氯 -4-氟 -Ν,Ν-二甲基苯胺（2.46 g， 9.7 mmol)的干燥四氢呋喃溶液（50 mL) 冷至 -78°C。 氮气气氛下滴加 2.5M正丁基锂溶液 （4.1 mL, 10.2 mmol) ， 低温下搅拌 2 小时， 滴入 N-甲基 -N-甲氧基乙酰胺 （1.00 g， 9.7 mmol) 低温搅拌 2小时， 升至室温继 续搅拌 2小时。 旋干， 柱色谱分离纯化， 得到 2- (二基 )-4-氯 -5-氟苯乙酮 (0.66 g)， 收率- 32%。 iH-NMR (400 MHz, CDC13):5= 7.234 (d, J = 9.2 Hz, IH), 7.032 (d, J = 6.0 Hz, IH), 2.760 (s, 6H) , 2.597 (s, 3H)。 MS m/z[ESI]:216.0[M+l]。
步骤 (二甲氨基) 氯 氟苯基)乙醇
将 2- (二甲氨基) -4-氯 -5-氟苯乙酮 (646 mg, 3 mmol)溶于乙醇 (10 mL)中， 冰浴下分批加 入硼氢化钠（342 mg， 9 mmol)， 搅拌反应 2小时。旋干， 柱色谱分离纯化， 得到 1-(2- (二 甲氨基 )-4-氯 -5-氟苯基）乙醇 （458 mg)， 收率： 70%。 ^-NMR (400 MHz, CDC13):S= 7.25 (d, J=6.6 Hz, IH), 7.03 (d, J=10.0 Hz, IH), 5.77 (brs, IH), 5.06 (q, J=6.5 Hz, IH), 2.68 (s, 6H), 1.51 (d, J=6.5 Hz, 3H)。 。 MS m/z[ESI]:218.1[M+l]。
步骤 溴乙基 氯 氟 -N，N-二甲基苯胺
参照中间体 5步骤 1的方法， 用 1-(2- (二甲氨基) -4-氯 -5-氟苯基)乙醇代替 1-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙醇， 制得目标化合物， 收率： 31%。 MS m/z[ESI]:282.0[M+l]o 步骤 6: 5-溴 -3-(l-(2- (二甲氨基) -4-氯 -5-氟苯基)乙氧基 )-2-氨基吡啶
参照中间体 5步骤 2的方法，用 2-(1-溴乙基 )-5-氯 -4-氟 -Ν,Ν-二甲基苯胺代替 1,3-二氯 -2-(1-溴乙基 )-4-氟苯， 制得目标化合物， 收率： 22%。 MS m/z[ESI]:390.0[M+l]。 中间体 41 : 4-f2-f5-溴 -2-氯吡啶 -3-基氧基)乙基)吗啉
参照中间体 16中步骤 3， 用 4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐代替碘甲垸， 制得 4-(2-(5-溴 -2- 氯吡啶 -3-基氧基）乙基)吗啉， 收率： 67%。 MS m/z[ESI]:323.0[M+l]。 实施例 1 : 4-fl-f3-氯 -4-氟苯基 1H-吡唑 -5-基 5-f2-甲氧基 -4-f哌嗪 -1-基)苯基 2-氨基吡啶 通用
步骤 1 : 2-氯 -4-(1-(3-氯 -4-氟苯基) -1H-吡唑 -5-基)吡啶
将 1-(2-氯吡啶 -4-基) -3- (二甲氨基)丙 -2-烯 -1-酮（2.11 g, 10 mmol)、 3-氯 -4-氟苯肼（ 1.61 g, lO mmol) 、 几滴冰醋酸和水 （l mL) 加入乙醇 （50 mL) 中,回流 1.5小时， 旋干溶剂， 加入乙酸乙酯和水， 萃取， 有机相干燥， 硅胶柱色谱纯化， 得到 2-氯 -4-(1-(3-氯 -4-氟苯 基) -1H-吡唑 -5-基)吡啶 (2.50 g)， 收率： 81%。 MS m/z[ESI]:308.0[M+l]。
步骤 2: 4-(1-(3-氯 -4-氟苯基) -1H-吡唑 -5-基) -2- (二苯亚甲基氨基) -吡啶
将 2-氯 -4-(1-(3-氯 -4-氟苯基) -1H-吡唑 -5-基)吡啶（（2.0 g, 6.5 mmol)、二苯甲酮亚胺（1.4 g, 7.7 mmol)、三 (二亚苄基丙酮)二钯（297 mg, 0.325 mmol)、 BINAP ( 0.42 g, 0.65 mmol)、 叔丁醇钠（0.94 g, 9.75 mmol)和甲苯（30 mL)加入封管中，用氮气置换空气后，在 120 °C 下反应 3小时。 旋干溶剂， 加入乙酸乙酯和水， 萃取， 有机相干燥， 硅胶柱色谱纯化， 得 至 4-(1-(3-氯 -4-氟苯基 )-lH-吡唑 -5-基) -2- (二苯亚甲基氨基) -吡啶 (1.4 g)， 收率： 48%。 ^-NM (400 MHz, CDC13):5= 8.235 (t, 1.8 Ηζ,ΙΗ), 7.803 (d, J = 7.2 Hz,2H), 7.679 (d, J = 1.6 Ηζ,ΙΗ), 7.502 (d, J = 7.6 Ηζ,ΙΗ), 7.44-7.26 (m,6H), 7.155 (d, J = 6.8 Hz,2H), 7.052 (t, J = 8.3 Ηζ,ΙΗ), 6.92-6.88 (m,lH), 6.551-6.536 (q,2H), 6.389 (d,J= 1.6 Ηζ,ΙΗ) 。 MS m/z[ESI]:453.1 [M+l
步骤 3: 4-(l-(3-氯 -4-氟苯基) -1H-吡唑 -5-基) -2-氨基吡啶
搅拌条件下， 将 4-(1-(3-氯 -4-氟苯基) -1H-吡唑 -5-基) -2- (二苯亚甲基氨基) -吡啶 (1.4 g, 3.1 mmol)加入 2N 盐酸 (50 mL)中， 在室温下搅拌过夜。 先用乙酸乙酯萃取除去二苯甲酮， 水相用氢氧化钠溶液调 pH值大于 12， 再用乙酸乙酯萃取， 干燥， 旋干得到 4-(1-(3-氯 -4- 氟苯基 )-lH-吡唑 -5-基) -2-氨基吡啶（0.77 g)直接用于下一步， 收率： 87%。 MS m/z[ESI]:289.1 [M+l 步骤 4: 5-溴 -4-(l-(3-氯 -4-氟苯基) -1H-吡唑 -5-基) -2-氨基吡啶
冰浴搅拌条件下，向 4-(1-(3-氯 -4-氟苯基) -1H-吡唑 -5-基） -2-氨基吡啶 (0.72 g, 2.5 mmol) 的二氯甲垸溶液中 (25 mL)， 滴加液溴 (400 mg, 2.5 mmol)， 搅拌 1小时， 用碳酸钠溶液洗， 用二氯甲垸萃取， 有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液浓缩， 柱色谱分离纯化 （以二氯 甲垸 甲醇 = 50： 1为洗脱剂） ， 得到 5-溴 -4-(1-(3-氯 -4-氟苯基) -1H-吡唑 -5-基） -2-氨基吡 啶 (588 mg),收率： 64% o 1H-NM (400 MHz, CDC13):5= 8.49 (s, 1H), 7.746 (d, J = 2.0 Ηζ,ΙΗ), 7.523 (dd, J = 7.2 Hz, 2.0 Ηζ,ΙΗ), 7.066-7.048 (m, 2H), 6.517 (d, J = 2.0 Hz, 1H),6.424 (s, 1H), 4.622 (s,2H) o MS m/z [ESI]: 369.0[M+1].
步骤 5: 4-(l-(3-氯 -4-氟苯基) -1H-吡唑 -5-基) -5-(2-甲氧基 -4-(4-叔丁氧羰基哌嗪 -1-基)苯 基) -2-氨基吡啶
将 5-溴 -4-(1-(3-氯 -4-氟苯基) -1H-吡唑 -5-基) -2-氨基吡啶（237 mg， 0.644 mmol)、 4-(3- 甲氧基 -4-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧杂环戊硼垸 -2-基)苯基)哌嗪 -1-羧酸叔丁酯 (297 mg, 0.709 mmol)、 四 (三苯基膦)钯 （75 mg, 0.064 mmol)和碳酸铯（419 mg， 1.29 mmol)加到二 噁垸 (10 mL)和水（1.5 mL) 中， 氮气置换， 100 °C反应过夜。 冷却后硅胶柱色谱分离， 得 到 4-(1-(3-氯 -4-氟苯基) -1H-吡唑 -5-基) -5-(2-甲氧基 -4-(4-叔丁氧羰基哌嗪 -1-基)苯基) -2-氨 基吡啶 (112 mg)， 收率： 30%。 MS m/z[ESI]:579.2[M+l]。
步骤 6: 4-(1-(3-氯 -4-氟苯基) -1H-吡唑 -5-基) -5-(2-甲氧基 -4- (哌嗪 -1-基)苯基) -2-氨基吡啶 搅拌下向 4-(1-(3-氯 -4-氟苯基) -1H-吡唑 -5-基) -5-(2-甲氧基 -4-(4-叔丁氧羰基哌嗪 -1-基) 苯基) -2-氨基吡啶 (110 mg, 0.19 mmol)的二氯甲垸溶液中（10 mL)力卩入三氟乙酸 （l mL) ， 搅拌 1小时， 用氢氧化钠溶液调 pH值大于 13， 用二氯甲垸萃取， 有机相用无水硫酸钠干 燥， 过滤， 滤液浓缩， 柱色谱分离纯化 （以二氯甲焼：甲醇 (Wv) = 8 : 1为洗脱剂） ， 得到 4-(1-(3-氯 -4-氟苯基) -1H-吡唑 -5-基) -5-(2-甲氧基 -4- (哌嗪 -1-基)苯基) -2-氨基吡啶 (64 mg)，收 率： 70% o JH-NM (400 MHz, CDC13):5= 7.650-7.631 (m, 2H), 7.079-7.035 (m, 2H), 6.872-6.850 (m, 1H), 6.812 (m, 1H), 6.589 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.355 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.295 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.416-3.364 (m, 4H), 3.341 (s, 3H), 3.297-3.273 (m, 4H)。 MS m/z [ESI]: 479.2[M+1]. 实施例 2: 4-(l-(4-氟苯基) -1H-吡唑 -5-基) -5-(2-甲氧基 -4- (哌嗪 -1-基)苯基) -2-氨基吡啶盐酸 步骤 1 : 2-氯 -4-(1-(4-氟苯基) -1H-吡唑 -5-基)吡啶
参照实施例 1 中步骤 1的方法， 用 4-氟苯肼代替 3-氯 -4-氟苯肼， 制得目标化合物， 收率： 86%。 MS m/z [ESI]: 274.0[M+l]。
步骤 2: 4-(1-(4-氟苯基) -1H-吡唑 -5-基) -2- (二苯亚甲基氨基) -吡啶
参照实施例 1中步骤 2的方法， 用 2-氯 -4-(1-(4-氟苯基) -1H-吡唑 -5-基)吡啶代替 2-氯
-4-(1-(3-氯 -4-氟苯基 )-ΙΗ-吡唑 -5-基）吡啶， 制得目标化合物， 收率： 56%。 MS m/z[ESI]:419.2[M+l]。 步骤 3: 4-(l-(4-氟苯基) -1H-吡唑 -5-基) -2-氨基吡啶
参照实施例 1中步骤 3的方法，用 4-(1-(4-氟苯基) -1H-吡唑 -5-基) -2- (二苯亚甲基氨基) - 吡啶代替 4-(1-(3-氯 -4-氟苯基) -1H-吡唑 -5-基) -2- (二苯亚甲基氨基) -吡啶，制得目标化合物， 收率： 77%。 MS m/z[ESI]:255.1 [M+l]。
步骤 4: 5-溴 -4-(1-(4-氟苯基) -1H-吡唑 -5-基) -2-氨基吡啶
参照实施例 1 中步骤 4 的方法， 用 4-(1-(4-氟苯基 )-lH-吡唑 -5-基) -2-氨基吡啶代替 4-(1-(3-氯 -4-氟苯基) -1H-吡唑 -5-基) -2-氨基吡啶，制得目标化合物，收率： 52%。MS m/z [ESI]: 333.0[M+l] o ^-NM (400 MHz, CDC13):5= 8.176 (s, 1H), 7.742 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.291-7.256 (m, 2H), 7.022 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.521 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.394 (s, 1H), 4.502 (s, 2H)。
步骤 5: 4-(l-(4-氟苯基) -1H-吡唑 -5-基) -5-(2-甲氧基 -4-(4-叔丁氧羰基哌嗪 -1-基)苯基) -2-氨 基吡啶
参照实施例 1 中步骤 5的方法， 用 5-溴 -4-(1-(4-氟苯基 )-lH-吡唑 -5-基) -2-氨基吡啶代 替 5-溴 -4-(1-(3-氯 -4-氟苯基) -1H-吡唑 -5-基) -2-氨基吡啶， 制得目标化合物， 收率： 35%。 MS m/z[ESI]:545.3[M+l] o
步骤 6: 4-(1-(4-氟苯基) -1H-吡唑 -5-基) -5-(2-甲氧基 -4- (哌嗪 -1-基)苯基) -2-氨基吡啶盐酸盐 将 4-(1-(4-氟苯基) -1H-吡唑 -5-基) -5-(2-甲氧基 -4-(4-叔丁氧羰基哌嗪 -1-基)苯基) -2-氨基 吡啶 （54 mg， 0.1 mmol) 溶于甲醇 （20 mL) ， 通入氯化氢气体至饱和， 搅拌 1小时， 旋 干， 用乙醚洗， 干燥后制得 4-(1-(4-氟苯基) -1H-吡唑 -5-基) -5-(2-甲氧基 -4- (哌嗪 -1-基)苯 基) -2-氨基吡啶盐酸盐 (46 mg)， MS m/z[ESI]:445.2[M+l]。 实施例 3: 4-(1-(3-氟苯基) -1H-吡唑 -5-基) -5-(2-甲氧基 -4- (哌嗪 -1-基)苯基) -2-氨基吡啶盐酸
步骤 1 : 2-氯 -4-(1-(3-氟苯基) -1H-吡唑 -5-基)吡啶
参照实施例 1 中步骤 1的方法， 用 3-氟苯肼代替 3-氯 -4-氟苯肼， 制得目标化合物， 收率： 79%。 MS m/z [ESI]: 274.0[M+l]。
步骤 2: 4-(1-(3-氟苯基) -1H-吡唑 -5-基) -2 基氨基) -吡啶
参照实施例 1中步骤 2的方法， 用 2-氯 -4-(1-(3-氟苯基 )-lH-吡唑 -5-基)吡啶代替 2-氯 -4-(1-(3-氯 -4-氟苯基 )-ΙΗ-吡唑 -5-基）吡啶， 制得目标化合物， 收率： 69%。 MS m/z[ESI]:419.2[M+l]。
步骤 3: 4-(1-(3-氟苯基) -1H-吡唑 -5-基） -2-氨基吡啶
参照实施例 1中步骤 3的方法，用 4-(1-(3-氟苯基) -1H-吡唑 -5-基) -2- (二苯亚甲基氨基) - 吡啶代替 4-(l-(3-氯 -4-氟苯基) -IH-吡唑 -5-基) -2- (二苯亚甲基氨基) -吡啶，制得目标化合物， 收率： 80%。 MS m/z[ESI]:255.1 [M+l]。
步骤 4: 5-溴 -4-(1-(3-氟苯基) -1H-吡唑 -5-基） -2-氨基吡啶
参照实施例 1 中步骤 4 的方法， 用 4-(1-(3-氟苯基 )-lH-吡唑 -5-基) -2-氨基吡啶代替 4-(1-(3-氯 -4-氟苯基) -1H-吡唑 -5-基) -2-氨基吡啶，制得目标化合物，收率： 58%。MS m/z [ESI]: 333.0[M+1]。
步骤 5: 4-(l-(3-氟苯基) -IH-吡唑 -5-基) -5-(2-甲氧基 -4-(4-叔丁氧羰基哌嗪 -1-基)苯基) -2-氨 基吡啶
参照实施例 1 中步骤 5的方法， 用 5-溴 -4-(1-(3-氟苯基 )-lH-吡唑 -5-基) -2-氨基吡啶代 替 5-溴 -4-(1-(3-氯 -4-氟苯基) -1H-吡唑 -5-基) -2-氨基吡啶， 制得目标化合物， 收率： 30%。 MS m/z[ESI]:545.3[M+l
步骤 6: 4-(1-(3-氟苯基) -1H-吡唑 -5-基) -5-(2-甲氧基 -4- (哌嗪 -1-基)苯基) -2-氨基吡啶盐酸盐 参照实施例 2中步骤 6的方法， 用 4-(1-(3-氟苯基) -1H-吡唑 -5-基) -5-(2-甲氧基 -4-(4-叔 丁氧羰基哌嗪 -1-基)苯基) -2-氨基吡啶代替 4-(1-(4-氟苯基) -1H-吡唑 -5-基) -5-(2-甲氧基 -4-(4- 叔丁氧羰基哌嗪 -1-基)苯基) -2-氨基吡啶， 制得 4-(1-(3-氟苯基) -1H-吡唑 -5-基) -5-(2-甲氧基 -4- (哌嗪 -1-基)苯基) -2-氨基吡啶盐酸盐 (38 mg)， 收率： 77%。 MS m/z[ESI]:445.2[M+l ^-NM (400 MHz, DMSO-t 6):S= 9.362 (br, 2H), 8.233 (br, 2H), 7.833 (s, IH), 7.769 (d, J = 2.0 Hz, IH), 7.384-7.327 (m, IH), 7.189-7.142 (m, IH), 6.986 (s, IH), 6.849-6.779 (m, 2H), 6.508-6.467 (m, 2H), 6.343 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.451-3.356 (m, 4H), 3.327 (s, 3H), 3.185 (m, 4H 实施例 4: 4-fl-f4-氯 -3-氟苯基 1H-吡唑 -5-基 5-f2-甲氧基 -4-f哌嗪 -1-基)苯基 2-氨基吡啶 步骤 1 : 2-氯 -4-(1-(4-氯 -3-氟苯基) -1H-吡唑 -5-基)吡啶
参照实施例 1中步骤 1的方法， 用 4-氯 -3-氟苯肼代替 3-氯 -4-氟苯肼， 制得目标化合 物， 收率： 79%。 MS m/z [ESI]: 308.0[M+1]。
步骤 2: 4-(1-(4-氯 -3-氟苯基) -1H-吡 -5-基) -2- (二苯亚甲基氨基) -吡啶
参照实施例 1 中步骤 2的方法， 用 2-氯 -4-(1-(4-氯 -3-氟苯基 )-lH-吡唑 -5-基)吡啶代替 2-氯 -4-(1-(3-氯 -4-氟苯基 )-lH-吡唑 -5-基）吡啶， 制得目标化合物， 收率： 69%。 MS m/z[ESI]:453.1 [M+l
步骤 3: 4-(1-(4-氯 -3-氟苯基) -1H-吡唑 -5-基） -2-氨基吡啶
参照实施例 1中步骤 3的方法， 用 4-(1-(4-氯 -3-氟苯基) -1H-吡唑 -5-基) -2- (二苯亚甲基 氨基) -吡啶代替 4-(1-(3-氯 -4-氟苯基) -1H-吡唑 -5-基) -2- (二苯亚甲基氨基) -吡啶，制得目标化 合物， 收率： 80%。 MS m/z[ESI]:289.1 [M+l]。
步骤 4: 5-溴 -4-(1-(4-氯 -3-氟苯基) -1H-吡唑 -5-基） -2-氨基吡啶
参照实施例 1 中步骤 4的方法， 用 4-(1-(4-氯 -3-氟苯基 )-lH-吡唑 -5-基) -2-氨基吡啶代 替 4-(1-(3-氯 -4-氟苯基 )-lH-吡唑 -5-基) -2-氨基吡啶， 制得目标化合物， 收率： 58%。 MS m/z [ESI]: 369.0[M+l] o
步骤 5 : 4-(l-(4-氯 -3-氟苯基) -1H-吡唑 -5-基) -5-(2-甲氧基 -4-(4-叔丁氧羰基哌嗪 -1-基)苯 基) -2-氨基吡啶
参照实施例 1中步骤 5的方法， 用 5-溴 -4-(1-(4-氯 -3-氟苯基) -1H-吡唑 -5-基) -2-氨基吡 啶代替 5-溴 -4-(1-(3-氯 -4-氟苯基) -1H-吡唑 -5-基) -2-氨基吡啶，制得目标化合物，收率： 30%。 MS m/z[ESI]:579.2[M+l] o
步骤 6: 4-(1-(4-氯 -3-氟苯基) -1H-吡唑 -5-基) -5-(2-甲氧基 -4- (哌嗪 -1-基)苯基) -2-氨基吡啶 参照实施例 1 中步骤 6 的方法， 用 4-(1-(4-氯 -3-氟苯基) -1H-吡唑 -5-基) -5-(2-甲氧基 -4-(4-叔丁氧羰基哌嗪 -1-基）苯基) -2-氨基吡啶代替 4-(1-(3-氯 -4-氟苯基) -1H-吡唑 -5- 基) -5-(2-甲氧基 -4-(4-叔丁氧羰基哌嗪 -1-基)苯基) -2-氨基吡啶， 制得 4-(1-(4-氯 -3-氟苯 基) 吡唑—5—基) -5—(2-甲氧基 -4- (哌嗪 -1-基)苯基) -2-氨基吡啶 （56 mg)， 收率： 77%。 MS m/z[ESI]:479.2[M+l] o 1H-NM (400 MHz, CDC13):5= 8.049 (s, 1H), 7.598 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.157 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.873-6.842 (dd, J = 10.0 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.756 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.502 (m, 2H), 6.315-6.281 (m, 2H), 6.168 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.491 (s, 2H), 3.359 (s, 3H), 3.138-3.114 (m, 4H), 3.052-3.028 (m, 4H)。 实施例 5: 4-fl-f3-三氟甲基苯基 1H-吡唑 -5-基 5-f2-甲氧基 -4-f哌嗪 -1-基)苯基 2-氨基吡 步骤 1 : 2-氯 -4-(1-(3-三氟甲基苯基) -1H-吡唑 -5-基)吡啶
参照实施例 1 中步骤 1的方法， 用 3-三氟甲基苯肼代替 3-氯 -4-氟苯肼， 制得目标化 合物， 收率： 40%。 MS m/z [ESI]: 324.0[M+l]。 1H-NM (400 MHz, CDC13):5= 8.331 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.806 (s, 1H), 7.713 (s, 1H), 7.665 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.526 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.393 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.272-7.249 (m, 1H), 6.971-6.956 (m, 1H), 6.964 (s, 1H)。
步骤 2: 4-(l-(3-三氟甲基苯基) -1H-吡唑 亚甲基氨基) -吡啶
参照实施例 1 中步骤 2的方法， 用 2-氯 -4-(1-(3-三氟甲基苯基 )-lH-吡唑 -5-基)吡啶代 替 2-氯 -4-(1-(3-氯 -4-氟苯基 )-lH-吡唑 -5-基)吡啶， 制得目标化合物， 收率： 66%。 MS m/z[ESI]:469.2[M+l]。
步骤 3: 4-(1-(3-三氟甲基苯基) -1H-吡唑 -5-基） -2-氨基吡啶
参照实施例 1中步骤 3的方法， 用 4-(1-(3-三氟甲基苯基) -1H-吡唑 -5-基) -2- (二苯亚甲 基氨基) -吡啶代替 4-(1-(3-氯 -4-氟苯基) -1H-吡唑 -5-基) -2- (二苯亚甲基氨基) -吡啶，制得目标 化合物， 收率： 79%。 MS m/z[ESI]:305.1 [M+l]。
步骤 4: 5-溴 -4-(1-(3-三氟甲基苯基) -1H-吡唑 -5-基） -2-氨基吡啶
参照实施例 1中步骤 4的方法， 用 4-(1-(3-三氟甲基苯基) -1H-吡唑 -5-基） -2-氨基吡啶 代替 4-(1-(3-氯 -4-氟苯基) -1H-吡唑 -5-基) -2-氨基吡啶， 制得目标化合物， 收率： 57%。 MS m/z [ESI]: 383.0[M+l] o
步骤 5: 4-(l-(3-三氟甲基苯基) -1H-吡唑 -5-基) -5-(2-甲氧基 -4-(4-叔丁氧羰基哌嗪 -1-基)苯 基) -2-氨基吡啶
参照实施例 1 中步骤 5的方法， 用 5-溴 -4-(1-(3-三氟甲基苯基) -1H-吡唑 -5-基) -2-氨基 吡啶代替 5-溴 -4-(1-(3-氯 -4-氟苯基) -1H-吡唑 -5-基) -2-氨基吡啶， 制得目标化合物， 收率- 42%。 MS m/z[ESI]:595.3[M+l]。
步骤 6: 4-(1-(3-三氟甲基苯基) -1H-吡唑 -5-基) -5-(2-甲氧基 -4- (哌嗪 -1-基)苯基) -2-氨基吡啶 参照实施例 1 中步骤 6的方法， 用 4-(1-(3-三氟甲基苯基) -1H-吡唑 -5-基) -5-(2-甲氧基 -4-(4-叔丁氧羰基哌嗪 -1-基）苯基) -2-氨基吡啶代替 4-(1-(3-氯 -4-氟苯基) -1H-吡唑 -5- 基) -5-(2-甲氧基 -4-(4-叔丁氧羰基哌嗪 -1-基)苯基) -2-氨基吡啶， 制得 4-(1-(3-三氟甲基苯 基) 吡唑—5—基) -5—(2-甲氧基 -4- (哌嗪 -1-基)苯基) -2-氨基吡啶 （65 mg)， 收率： 83%。 MS m/z[ESI]:495.2[M+l] o ^-NM (400 MHz, CDC13):5= 7.82 (s, 1H), 7.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33-7.30(m, 2H), 6.48(s, 1H), 6.43-6.40(m, 2H), 6.28-6.27 (m, 2H), 6.12(s, 2H), 3.31(s, 3H), 3.16-3.14(m, 4H), 2.98-2.96(m, 4H)。 实施例 6: 4-a-f4-氩苄某 1H-吡唑 -5-某 5-f2-甲氧某 -4-f4-甲某哌嗪 -1-某)茏某 2-氨某吡 ¾
步骤 1 : 2-氯 -4-(1-(4-氟苄基) -1H-吡唑 -5-基)吡啶
参照实施例 1 中步骤 1的方法， 用 4-氟苄肼代替 3-氯 -4-氟苯肼， 制得目标化合物， 收率： 56%。 MS m/z [ESI]: 288.1 [M+l]。
步骤 2: 4-(1-(4-氟苄基) -1H-吡唑 -5-基) - 氨基) -吡啶
参照实施例 1中步骤 2的方法， 用 2-氯 -4-(1-(4-氟苄基 )-lH-吡唑 -5-基)吡啶代替 2-氯 -4-(1-(3-氯 -4-氟苯基 )-ΙΗ-吡唑 -5-基）吡啶， 制得目标化合物， 收率： 65%。 MS m/z[ESI]:433.2[M+l]。
步骤 3: 4-(1-(4-氟苄基) -1H-吡唑 -5-基） -2-氨基吡啶
参照实施例 1中步骤 3的方法，用 4-(1-(4-氟苄基) -1H-吡唑 -5-基) -2- (二苯亚甲基氨基) - 吡啶代替 4-(1-(3-氯 -4-氟苯基) -1H-吡唑 -5-基) -2- (二苯亚甲基氨基) -吡啶，制得目标化合物， 收率： 90%。 MS m/z[ESI]:269.1 [M+l]。
步骤 4: 5-溴 -4-(1-(4-氟苄基) -1H-吡唑 -5-基） -2-氨基吡啶
参照实施例 1 中步骤 4 的方法， 用 4-(1-(4-氟苄基 )-lH-吡唑 -5-基) -2-氨基吡啶代替 4-(1-(3-氯 -4-氟苯基) -1H-吡唑 -5-基) -2-氨基吡啶，制得目标化合物，收率： 97%。MS m/z [ESI]:
347.0[M+1]。
步骤 5: 4-(l-(4-氟苄基) -1H-吡唑 -5-基) -5-(2-甲氧基 -4-(4-甲基基哌嗪 -1-基)苯基) -2-氨基吡 啶
参照实施例 1 中步骤 5的方法， 用 5-溴 -4-(1-(4-氟苄基 )-lH-吡唑 -5-基) -2-氨基吡啶代 替 5-溴 -4-(1-(3-氯 -4-氟苯基) -1H-吡唑 -5-基) -2-氨基吡啶， 用 1-(3-甲氧基 -4-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧杂环戊硼垸 -2-基)苯基) -4-甲基哌嗪代替 4-(3-甲氧基 -4-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二 氧杂环戊硼垸 -2-基)苯基)哌嗪 -1-羧酸叔丁酯，制得目标化合物，收率： 42%o MS m/z [ESI]: 473.2[M+l] o JH-NM (400 MHz, CDC13):5= 8.065(s, 1H), 7.798 (m, lH),7.696-7.552(m, 3H),7.428(d, J=1.6Hz, 1H), 6.82 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.396(dd, J=8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.310 (d, J=3.6Hz, 2H), 6.065(d, J=1.6Hz, 1H), 4.936(s, 2H), 4.762(brs, 2H), 3.969(s, 3H), 3.50(m, 4H), 3.14(m, 4H), 2.757(s, 3H)。 实施例 7: 4-fW3-氟苯基 1H-咪唑 -5-基 5-f2-甲氧基 -4-f4-甲基哌嗪 -1-基)苯基 2-氨基吡 通用合成方
步骤 1 : 2-溴 -4-(1-(3-氟苯基) -1H-咪唑 -5-基)吡啶
将 2-溴 -4-吡啶 -甲醛 （1.96 g, lO mmol) 、 3-氟苯胺 （ 1.11 g, 10 mmol) 、 对甲苯磺酸 ( 50 mg)加入甲苯 （50 mL) 中,用分水器回流带水 12小时， 旋干溶剂。 加入对甲基苯磺 酰甲基异腈 ( 1.95 g, 10 mmol) 、 碳酸钠 ( 9.66 g, 91mmol) 和乙醇 ( 50 mL) ， 回流 6小 时。旋干溶剂，加入乙酸乙酯和水，萃取，有机相干燥，硅胶柱色谱纯化，得到 2-溴 -4-(1-(3- 氟苯基) -1H-咪唑 -5-基)吡啶 (1.39 g)， 收率： 44%。 MS m/z[ESI]:318.0[M+l]。
步骤 2: 4-(1-(3-氟苯基) -1H-咪唑 -5-基) -2- 氨基) -吡啶
参照实施例 1中步骤 2的方法， 用 2-溴 -4-(1-(3-氟苯基 )-lH-咪唑 -5-基)吡啶代替 2-氯
-4-(1-(3-氯 -4-氟苯基) -1H-吡唑 -5-基)吡啶， 收率： 70%。 iH-NMR (400 MHz, CDC13):5= 8.235(t, 1.8 Hz, 1H), 7.803 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.679 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.502 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44-7.26(m, 6H), 7.155(d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.052(t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.92-6.88(m, 2H), 6.551-6.536 (q, 2H), 6.389 (d, J = 1.6 Hz, 1H)。 MS m/z[ESI]:419.2[M+l] o
步骤 3: 4-(l-(3-氟苯基) -IH-咪唑 -5-基） _2_氨基吡啶
参照实施例 1中步骤 3的方法，用 4-(1-(3-氟苯基) -1H-咪唑 -5-基) -2- (二苯亚甲基氨基) - 吡啶代替 4-(1-(3-氯 -4-氟苯基) -1H-吡唑 -5-基) -2- (二苯亚甲基氨基) -吡啶，制得目标化合物， 收率： 87%。 MS m/z[ESI]:255.1 [M+l]。
步骤 4: 5-溴 -4-(1-(3-氟苯基) -1H-咪唑 -5-基) -2-氨基吡啶
参照实施例 1 中步骤 4 的方法， 用 4-(1-(3-氟苯基) -1H-咪唑 -5-基） -2-氨基吡啶代替 4-(l-(3-氯 -4-氟苯基) -1H-吡唑 -5-基) -2-氨基吡啶，制得目标化合物，收率： 64%。MS m/z [ESI]: 333.0[M+1]
步骤 5: 4-(l-(3-氟苯基) -1H-咪唑 -5-基) -5-(2-甲氧基 -4-(4-甲基哌嗪 -1-基)苯基) -2-氨基吡啶 参照实施例 1 中步骤 5的方法， 用 5-溴 -4-(1-(3-氟苯基 )-lH-咪唑 -5-基) -2-氨基吡啶代 替 5-溴 -4-(1-(3-氯 -4-氟苯基) -1H-吡唑 -5-基) -2-氨基吡啶， 用 1-(3-甲氧基 -4-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧杂环戊硼垸 -2-基)苯基) -4-甲基哌嗪代替 4-(3-甲氧基 -4-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二 氧杂环戊硼垸 -2-基)苯基)哌嗪 -1-羧酸叔丁酯，制得目标化合物，收率： 33%o MS m/z [ESI]: 459.2[M+1]。 1H-NMR (400 MHz, CDC13):5= 7.969(s, 1H), 7.501 (d, J=1.2Hz, 1H), 7.159-7.118(m, 1H), 7.09(s, 1H), 6.954-6.927 (m, 1H), 6.593(d, J=8.0Hz, 1H), 6.504-6.429(m, 3H), 6.284-6.258(dd, J=8.2 Hz, 2.2 Hz, 1H), 4.483(s, 2H), 3.373(s, 3H),3.254(m, 4H), 2.68(m, 4H), 2.436(s, 3H) o 实施例 8: 4-( 4-甲磺酰基苯基 1H-吡唑 -5-基 5-f2-甲氧基 -4-f4-甲基哌嗪 -1-基)苯基 2- 氨基吡啶
步骤 1: 2-氯 -4-(1-(4-甲磺酰基苯基) -1H-吡唑 -5-基)吡啶
参照实施例 1 中步骤 1的方法， 用 4-甲磺酰基苯肼代替 3-氯 -4-氟苯肼， 制得目标化 合物， 收率： 40%。 MS m/z[ESI]:334.0[M+l]。
步骤 2: 4-(1-(4-甲磺酰基苯基) -1H-吡唑 - 亚甲基氨基) -吡啶
参照实施例 1 中步骤 2的方法， 用 2-氯 -4-(1-(4-甲磺酰基苯基 )-lH-吡唑 -5-基)吡啶代 替 2-氯 -4-(1-(3-氯 -4-氟苯基) -1H-吡唑 -5-基)吡啶， 收率： 70%。 MS m/z[ESI]:479.1[M+l]。 步骤 3: 4-(1-(4-甲磺酰基苯基) -1H-吡唑 -5-基) -2-氨基吡啶
参照实施例 1中步骤 3的方法， 用 4-(1-(4-甲磺酰基苯基) -1H-吡唑 -5-基) -2- (二苯亚甲 基氨基) -吡啶代替 4-(1-(3-氯 -4-氟苯基) -1H-吡唑 -5-基) -2- (二苯亚甲基氨基) -吡啶，制得目标 化合物， 收率： 87%。 MS m/z[ESI]:315.1[M+l]。
步骤 4: 5-溴 -4-(1-(4-甲磺酰基苯基) -1H-吡唑 -5-基) -2-氨基吡啶
参照实施例 1 中步骤 4的方法， 用 4-(1-(4-甲磺酰基苯基) -1H-吡唑 -5-基) -2-氨基吡啶 代替 4-(1-(3-氯 -4-氟苯基) -1H-吡唑 -5-基) -2-氨基吡啶， 制得目标化合物， 收率： 64%。 MS m/z [ESI]: 395.0[M+1]
步骤 5: 4-(l-(4-甲磺酰基苯基) -1H-吡唑 -5-基) -5-(2-甲氧基 -4-(4-甲基哌嗪 -1-基)苯基) -2-氨 基吡啶
参照实施例 1 中步骤 5的方法， 用 5-溴 -4-(1-(4-甲磺酰基苯基) -1H-吡唑 -5-基) -2-氨基 吡啶代替 5-溴 -4-(1-(3-氯 -4-氟苯基) -1H-吡唑 -5-基) -2-氨基吡啶， 用 1-(3-甲氧基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2-二氧杂环戊硼垸 -2-基)苯基) -4-甲基哌嗪代替 4-(3-甲氧基 -4-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧杂环戊硼垸 -2-基)苯基)哌嗪 -1-羧酸叔丁酯， 制得目标化合物， 收率： 33% o MS m/z [ESI]: 519.2[M+1]。 1H-NMR (400 MHz, CDC13):5= 7.99(d, J=8.8Hz, 2H), 7.88(s, lH),7.80(d, J=5.6Hz, 1H), 7.58(d, J=8.8Hz, 2H), 7.00 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.59(d, J=2.0Hz, 1H), 6.53(dd, J=8.4Hz, 2.0Hz, IH), 6.33(s, IH), 6.29(d, J=5.6Hz, IH), 3.61(s, 3H), 3.30-3.33(m, 4H), 3.17(s, 3H), 2.79-2.87(m, 4H), 2.52(s, 3H)。 实施例 9: 3-f5-f2-氨基 -5-f2-甲氧基 -4-f4-甲基哌嗪 -1-基)苯基)吡啶 -4-基 1H-吡唑 -1-基)苯 甲酸
步骤 1 : 3-肼基苯甲酸乙酯
将 3-氨基苯甲酸乙酯 （5.0 g， 30 mmol) 溶于浓盐酸 （25 mL) 中， 冷至 0 V， 滴加 亚硝酸钠 （2.09 g， 30 mmol)溶于水 （10 mL)配成的溶液， 0 °C下搅拌 30分钟， 加入氯 化亚锡 （ 12.86 g， 57 mmol) ， 升至室温， 搅拌 1小时。 用浓氢氧化钠溶液调 pH值至强 碱性， 用乙醚萃取， 干燥， 硅胶柱色谱分离纯化， 制得 3-肼基苯甲酸乙酯（3.9 g)， 收率： 72%。 MS m/z[ESI]: 181.1 [M+l]。
步骤 2: 3-(5-(2-氯吡啶 -4-基) -1H-吡唑 -1-基)苯甲酸乙酯
参照实施例 1中步骤 1的方法， 用 3-肼基苯甲酸乙酯代替 3-氯 -4-氟苯肼， 制得目标 化合物， 收率： 49%。 MS m/z[ESI]:328.1 [M+l]。
步骤 3: 3-(5-(2- (二苯亚甲基氨基)吡啶 -4-基) -1H-吡唑 -1-基)苯甲酸乙酯
参照实施例 1中步骤 2的方法， 用 3-(5-(2-氯吡啶 -4-基) -1H-吡唑 -1-基)苯甲酸乙酯代 替 2-氯 -4-(1-(3-氯 -4-氟苯基) -1H-吡唑 -5-基)吡啶， 收率： 50%。 MS m/z[ESI]:473.2[M+l]。 步骤 4: 3-(5-(2-氨基吡啶 -4-基) -1H-吡唑 -1-基)苯甲酸乙酯
参照实施例 1中步骤 3的方法，用 3-(5-(2- (二苯亚甲基氨基)吡啶 -4-基) -1H-吡唑 -1-基) 苯甲酸乙酯代替 4-(1-(3-氯 -4-氟苯基) -1H-吡唑 -5-基) -2- (二苯亚甲基氨基) -吡啶， 制得目标 化合物， 收率： 70%。 MS m/z[ESI]:309.1 [M+l]。
步骤 5: 3-(5-(5-溴 -2-氨基吡啶 -4-基) -1H-吡唑 -1-基)苯甲酸乙酯
参照实施例 1中步骤 4的方法， 用 3-(5-(2-氨基吡啶 -4-基) -1H-吡唑 -1-基)苯甲酸乙酯 代替 4 1 3-氯 -4-氟苯基) -1H-吡唑 -5-基) -2-氨基吡啶， 制得目标化合物， 收率： 90%。 JH-NM (400 MHz, CDC13):5= 8.60 - 8.24 (brs, 2H), 8.17 (s, IH), 8.03 (t, J= 1.7 Hz, IH), 7.97 (dt, J = 7.6, 1.4 Hz, IH), 7.78 (d, J= 1.8 Hz, IH), 7.47 (ddd, J= 8.0, 2.2, 1.3 Hz, IH), 7.40 (t, J = 7.8 Hz, IH), 6.54 (s, IH), 6.47-6.42 (m, IH), 4.34(q, J= 7.1 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。 MS m/z [ESI]: 387.0[M+1].
步骤 6: 3-(5-(2-氨基 -5-(2-甲氧基 -4-(4-甲基哌嗪 -1-基)苯基)吡啶 -4-基) -IH-吡唑 -1-基)苯甲 酸乙酯 参照实施例 1中步骤 5的方法， 用 3-(5-(5-溴 -2-氨基吡啶 -4-基) -1H-吡唑 -1-基)苯甲酸 乙酯代替 5-溴 -4-(1-(3-氯 -4-氟苯基) -1H-吡唑 -5-基) -2-氨基吡啶， 用 1-(3-甲氧基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2-二氧杂环戊硼烷 -2-基)苯基) -4-甲基哌嗉代替 4 3-甲氧基 -4 4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧杂环戊硼烷 -2-基)苯基)哌嗉 -1-羧酸叔丁酯， 制得目标化合物， 收率： 30%。 MS m/z [ESI]: 513.3[M+1].
步骤 7: 3-(5-(2-氨基 -5-(2-甲氧基 -4-(4-甲基哌嗪 -1-基)苯基)吡啶 -4-基) -1H-吡唑 -1-基)苯甲 酸
将 3-(5-(2-氨基 -5-(2-甲氧基 -4-(4-甲基哌嗉 -1 -基)苯基)吡啶 -4-基) -1H-吡唑 -1 -基)苯甲酸 乙酯 （103 mg， 0.2 mmol)溶于甲醇 （10 mL) 中， 加入饱和氢氧化钠溶液 （5 mL) ， 室 温搅拌 3小时，用盐酸中和至中性，旋干，用硅胶柱色谱分离纯化，制得 3-(5-(2-氨基 -5-(2- 甲氧基—4-(4-甲基哌嗉小基)苯基)吡啶 -4-基) -1H-吡唑小基)苯甲酸（63 mg) ， 收率： 65%。 MS m/z [ESI]: 485.2[M+1]。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-t 6):S=8.54(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.78-7.83 (m, 2H), 7.57(s, 1H), 7.27(t, J=6.8Hz, 1H), 6.14(d, J=6.8Hz, 1H), 6.77(d, J=8.0Hz, 1H), 6.38-6.42(m, 2H), 6.14(s, 1H), 6.03(s, 1H), 5.91(s, 2H), 3.41(s, 3H), 3.12-3.24(m, 4H), 2.44-2.5 l(m, 4H), 2.26(s, 3H)。 实施例 10: 3-f5-f2-氨基 -5-f2-甲氧基 -4-f4-甲基哌嗪 -1-基)苯基)吡啶 -4-基 1H-吡唑 -1-基)苯 甲醇
实施例 9中步骤 6的产物 3-(5-(2-氨基 -5-(2-甲氧基 -4-(4-甲基哌嗉 -1-基)苯基)吡啶 -4- 基) -1H-吡唑 -1-基)苯甲酸乙酯 (51 mg, 0.1 mmol)溶于无水四氢呋喃 （10 mL) 中， 加入氢化 铝锂 （23 mg， 0.6 mmol) ， 室温搅拌 4小时。 加入几滴甲醇淬灭反应， 旋干， 用硅胶柱 色谱分离纯化， 制得 3-(5-(2-氨基 -5-(2-甲氧基 -4-(4-甲基哌嗉 -1-基)苯基)吡啶 -4-基) -1H-吡 唑 -1-基)苯甲醇 (23 mg) ， 收率： 49%。 MS m/z[ESI]:471.2[M+l]。 ^-NM (400 MHz, DMSO-t 6):6= 7.793(s, 1H), 7.636(s, 1H), 7.25 l(s, 2H), 7.122(s, 1H), 6.923(s, 1H), 6.578(d, J=8.8Hz, 1H), 6.354(d, J=8.0Hz, 3H), 6.228(s, 1H), 6.013(s, 2H), 5.29(s, 1H), 4.496(s, 2H), 3.36(br, 4H), 3.23(s, 3H), 2.886(br, 4H), 2.56(s, 3H) 。 实施例 11 : 2-f2-氨基 -5-f2-甲氧基 -4- (哌嗪 -1-基)苯基)吡啶 -4-基氨基 苯磺酰异丙胺盐酸盐
步骤 1 : 2-(2-氨基吡啶 -4-基氨基) -苯磺酰异丙胺
4-氯 -2-氨基吡啶（1.28 g， lOmmol)、 2-氨基苯磺酰异丙胺（2.35 g， 11 mmol)、 Pd2(dba)3 (915 mg, 1 mmol)、 BINAP(1.31 g, 2 mmol),碳酸铯（6.50 g, 20mmol)和干燥的甲苯 (80 mL) 加入封管中， 氮气置换后于 130 °C搅拌过夜。 冷却后硅胶柱色谱分离 （二氯甲焼 /甲醇， 30:1-10:1 )，得到 2-(2-氨基吡啶 -4-基氨基) -苯磺酰异丙胺（740 mg)， 收率： 24%。 MS m/z [ESI]: 307.1[M+1]。
步骤 2: 2-(2-氨基 -5-溴吡啶 -4-基氨基) -苯磺酰异丙胺 参照实施例 1中步骤 4的方法，用 2-(2-氨基吡啶 -4-基氨基) -苯磺酰异丙胺代替 4-(1-(3- 氯 -4-氟苯基) -1H-吡唑 -5-基) -2-氨基吡啶， 制得目标化合物， 收率： 36%。 MS m/z [ESI]: 387.0[M+1]。
步骤 3: 2-(2-氨基 -5-(2-甲氧基 -4-(4-叔丁氧羰基哌嗪 -1-基)苯基)吡啶 -4-基氨基) -苯磺酰异 丙胺
参照实施例 1 中步骤 5的方法， 用 2-(2-氨基 -5-溴吡啶 -4-基氨基) -苯磺酰异丙胺代替 5-溴 -4-(1-(3-氯 -4-氟苯基) -1H-吡唑 -5-基) -2-氨基吡啶，制得目标化合物，收率： 21%。 MS m/z [ESI]: 597.3[M+1]
步骤 4: 2-(2-氨基 -5-(2-甲氧基 -4- (哌嗪 -1-基)苯基)吡啶 -4-基氨基) -苯磺酰异丙胺盐酸盐 参照实施例 2中步骤 6的方法， 用 2-(2-氨基 -5-(2-甲氧基 -4-(4-叔丁氧羰基哌嗪 -1-基) 苯基)吡啶 -4-基氨基) -苯磺酰异丙胺代替 4-(1-(4-氟苯基) -1H-吡唑 -5-基) -5-(2-甲氧基 -4-(4- 叔丁氧羰基哌嗪 -1-基）苯基） -2-氨基吡啶， 制得目标化合物， 收率： 75%。 MS m/z[ESI]:497.2[M+l JH-NM (400 MHz, DMSO-t 6):S= 13.02(s, IH), 9.49(s, 2H), 7.81(d, J=7.2Hz, IH), 7.80 (s, IH), 7.63-7.67(m, 2H), 7.61(d, J=7.2Hz ， IH), 7.53(s, IH), 7.50(d, J=8.0Hz， IH), 7.34(td, J=8.0Hz, 1.6Hz, IH), 7.17(d, J=8.4Hz， IH), 6.69(s, IH), 6.65 (dd, J=8.0Hz, 1.6Hz, IH), 6.48(s, IH), 3.72(s, 3H), 3.46-3.49(m, 4H), 3.14-3.19(m, 5H), 0.89(d, J=6.0Hz, 6H 实施例 12: 4-"l-f4-氯 -3-氟苄基 1H-吡唑 -5-基)乙炔基 5-f2-甲氧基 -4-f4-甲基哌嗪 -1-基) 苯基) -2-氨基吡啶
步骤 1: 4-((1-(4-氯 -3-氟苄基) -1H-吡 -5-基)乙炔基 )-2- (二苯亚甲基氨基) -吡啶
参照实施例 1 中步骤 2的方法， 用 2-氯 -4-((1-(4-氯 -3-氟苄基) -1H-吡唑 -5-基)乙炔基) 吡啶代替 2-氯 -4-(1-(3-氯 -4-氟苯基) -1H-吡唑 -5-基)吡啶， 制得目标化合物， 收率： 35%。 MS m/z[ESI]:491.1[M+l
步骤 2: 4-((1-(4-氯 -3-氟苄基) -1H-吡唑 -5-基)乙炔基 )-2-氨基吡啶
参照实施例 1 中步骤 3的方法， 用 4-((1-(4-氯 -3-氟苄基) -1H-吡唑 -5-基)乙炔基 )-2- (二 苯亚甲基氨基) -吡啶代替 4-(1-(3-氯 -4-氟苯基) -1H-吡唑 -5-基) -2- (二苯亚甲基氨基) -吡啶，制 得目标化合物， 收率： 67%。 MS m/z[ESI]:327.1[M+l]。
步骤 3: 5-溴 -4-((1-(4-氯 -3-氟苄基) -1H-吡唑 -5-基)乙炔基） -2-氨基吡啶
参照实施例 1中步骤 4的方法，用 4-《1-(4-氯 -3-氟苄基) -1H-吡唑 -5-基)乙炔基 )-2-氨基 吡啶代替 4-(1-(3-氯 -4-氟苯基) -1H-吡唑 -5-基) -2-氨基吡啶， 制得目标化合物， 收率： 76%。 MS m/z [ESI]: 407.0[M+1]。
步骤 4: 4-((l-(4-氯 -3-氟苄基) -IH-吡唑 -5-基)乙炔基 )-5-(2-甲氧基 -4-(4-甲基哌嗪 -1-基)苯 基) -2-氨基吡啶 参照实施例 1中步骤 5的方法，用 5-溴 -4-((1-(4-氯 -3-氟苄基) -1Η-吡唑 -5-基)乙炔基 )-2- 氨基吡啶代替 5-溴 -4-(1-(3-氯 -4-氟苯基) -1H-吡唑 -5-基) -2-氨基吡啶， 用 1-(3-甲氧基 .4.(4,4,5,5-四甲基 -1 ,3,2-二氧杂环戊硼垸 -2-基）苯基 )-4-甲基哌嗪代替 4-(3-甲氧基 -4-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧杂环戊硼垸 -2-基)苯基)哌嗪 -1-羧酸叔丁酯， 制得目标化合物， 收率： 49%。 MS m/z[ESI]:531.2[M+l]。 实施例 13: 4-fW4-氟苯基 1H-吡唑 -5-基 5-a- (哌啶 -4-基 1H-吡唑 -4-基 2-氨基吡啶盐酸
步骤 1: 4-(1-(4-氟苯基) -1H-吡唑 -5-基) -5-(1-(1-叔丁氧羰基哌啶 -4-基) -1H-吡唑 -4-基) -2-氨 基吡啶
参照实施例 1 中步骤 5的方法， 用 5-溴 -4-(1-(4-氟苯基 )-lH-吡唑 -5-基) -2-氨基吡啶代 替 5-溴 -4-(1-(3-氯 -4-氟苯基) -1H-吡唑 -5-基) -2-氨基吡啶，用 4-(4-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧 杂环戊硼垸 -2-基) -1H-吡唑 -1-基)哌啶 -1-羧酸叔丁酯代替 4-(3-甲氧基 -4-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧杂环戊硼垸 -2-基)苯基)哌嗪 -1-羧酸叔丁酯， 制得目标化合物， 收率： 76% MS m/z [ESI]: 504.2[M+l
步骤 2: 4-(l-(4-氟苯基) -1H-吡唑 -5-基) -5-(l- (哌啶 -4-基) -1H-吡唑 -4-基) -2-氨基吡啶盐酸盐 参照实施例 2中步骤 6的方法， 用 4-(1-(4-氟苯基) -1H-吡唑 -5-基) -5-(1-(1-叔丁氧羰基 哌啶 -4-基) -1H-吡唑 -4-基) -2-氨基吡啶代替 4-(1-(4-氟苯基) -1H-吡唑 -5-基) -5-(2-甲氧基 -4-(4- 叔丁氧羰基哌嗪 -1-基）苯基） -2-氨基吡啶， 制得目标化合物， 收率： 49%。 MS m/z[ESI]:404.2[M+l]。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-t 6):S= 9.06-9.17(1Η, brs), 8.81-8.98(1H, brs), 8.13-8.24(2H, brs), 7.92(1H, s), 7.87(1H, d, J=1.6Hz), 7.17(1H, s), 7.05-7.10(2H, m), 7.00(1H, s), 6.90-6.94 (2H, m), 6.83(1H, d, J=1.6Hz), 6.64(1H, s), 4.23-4.34(lH, m), 3.33(2H, d: J=12.8Hz), 2.95-3.05(2H, m), 1.92-2.08(4H, m)。 实施例 14: 4-a-f3- (二甲基磷酰基)苯基 1H-吡唑 -5-基 5-f2-甲氧基 -4-f4-甲基哌嗪 -1-基) 苯基) -2-氨基吡啶
步骤 1 : 2-氯 -4-(1-(3-溴苯基) -1H-吡唑 -5-基)吡啶
参照实施例 1 中步骤 1的方法， 用 3-溴苯肼代替 3-氯 -4-氟苯肼， 制得目标化合物， 收率： 77%。 MS m/z [ESI]: 336.0[M+l]。
步骤 2: 2-氯 -4-(1-(3- (二甲基憐酰基)苯基) -1H-吡唑 -5-基)吡啶
将 2-氯 -4-(1-(3-溴苯基) -1H-吡唑 -5-基)吡啶 （335 mg,l mmol) 、 二甲基氧化膦 (94 mg, 1.2 mmol)、 醋酸钯 （22 mg, 0.1 mmol)、 X-phos(95 mg, 0.2 mmol)和磷酸钾 （244 mg, 1.1 mmol) 加到 N,N-二甲基甲酰胺 (lO mL)中， 氮气置换， 150 °C反应 2小时。 冷却后旋干， 硅胶柱色谱分离制得目标化合物， 收率： 36%。 MS m/z[ESI]:332.1 [M+l]。
步骤 3: 4-(1-(3- (二甲基磷酰基)苯基) -1H-吡唑 -5-基) -2- (二苯亚甲基氨基) -吡啶 ¾ 'ψ(Τ«0(Η)^|¾二 蔡士眩 (louiui 98Ό 0£9) zD(jddp)pd、（iouiui 6 1 驅藤腼離邈腿 、 (lomm 9·8 '§ νΐ) ά Μ^ η
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S6Sl.0/MOZN3/X3d 8ULi iOZ OAV 气置换， 110 °C反应 2 天。 反应液过滤， 旋干， 硅胶柱色谱分离纯化得目标产物， 产率 37%。
步骤 2: 2-(2-硝基吡啶 -3-基)苯磺酰异丙胺
将 2 4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧杂环戊硼烷 -2-基)苯磺酰异丙胺（390 mg， 1.2 mmol) 、 2-硝基 -3- (三氟甲基磺酰氧基)吡啶 (272 mg, 1 mmol)、 四 (三苯基膦)钯 （58 mg, 0.05 mmol) 和碳酸铯 （650 mg， 2 mmol) 加到二噁烷 (20 mL)中， 氮气置换， 120 °C微波反应 2小时。 反应液过滤，旋干，硅胶柱色谱分离纯化得目标产物，收率： 47%。MS m/z[ESI]:322.1 [M+l] 0 步骤 3: 2-(2-氨基吡啶 -3-基)苯磺酰异丙胺
将 2-(2-硝基吡啶 -3-基)苯磺酰异丙胺 ( 150 mg, 0.47 mmol) 溶于乙醇 ( 15 mL) 中， 加入 2M盐酸 （0.5 mL) ， 还原铁粉 （ 185 mg, 3.29 mmol) ， 加热回流 2小时。 过滤， 旋 干， 硅胶柱色谱分离纯化制得目标化合物， 收率： 80%。 MS m/z[ESI]:292.1 [M+l]。
步骤 4: 2-(2-氨基 -5-溴吡啶 -3-基)苯磺酰异丙胺
参照实施例 1中步骤 4的方法，用 2-(2-氨基吡啶 -3-基)苯磺酰异丙胺代替 4-(1-(3-氯 -4- 氟苯基) -1H-吡唑 -5-基） -2-氨基吡啶， 制得目标化合物， 收率： 58%。 MS m/z [ESI]: 372.0[M+1]。
步骤 5: 2-(2-氨基 -5-(2-甲氧基 -4-(4-叔丁氧羰基哌嗪 -1-基)苯基)吡啶 -3-基)苯磺酰异丙胺 参照实施例 1 中步骤 5的方法， 用 2-(2-氨基 -5-溴吡啶 -3-基)苯磺酰异丙胺代替 5-溴 -4-(1-(3-氯 -4-氟苯基) -1H-吡唑 -5-基) -2-氨基吡啶， 制得目标化合物， 收率： 30%。 MS m/z[ESI]:582.3[M+l] 0
步骤 6: 2-(2-氨基 -5-(2-甲氧基 -4- (哌嗪 -1-基)苯基)吡啶 -3-基)苯磺酰异丙胺
参照实施例 1中步骤 6的方法， 用 2-(2-氨基 -5-(2-甲氧基 -4-(4-叔丁氧羰基哌嗉 -1-基) 苯基)吡啶 -3-基)苯磺酰异丙胺代替 4 1 3-氯 -4-氟苯基) -1H-吡唑 -5-基) -5 2-甲氧基 -4 4-叔 丁氧羰基哌嗉 -1-基）苯基） -2-氨基吡啶， 制得目标化合物， 收率： 77%。 MS m/z[ESI]:482.2[M+l]。 ^-NMR (400 MHz, CDC13):5= 8.15(d, J=8.0Hz, IH), 8.07(d, J=1.6Hz, IH), 7.95(d, J=2.0Hz, IH), 7.70-7.80(m, 2H), 7.49(d, J=7.2Hz, IH), 7.33(d, J=8.4Hz, IH), 6.73(d, J=1.6Hz, IH), 6.69(dd, J=8.8Hz, 2.4Hz, 1H，)， 3.87(s, 3H), 3.30- 3.60(m, 9H), 1.09(d, J=6.4Hz, 6H)。 实施例 16: 3-"3-氟苯氧基)甲基 5-fl- (哌啶 -4-基 1H-吡唑 -4-基 2-氨基吡啶盐酸盐
步骤 1 : 3-羟甲基 -5-(1-(1-叔丁氧羰基哌啶 -4-基) -1H-吡唑 -4-基) -2-氨基吡啶
参照实施例 1 中步骤 5的方法， 用 3-羟甲基 -5-溴 -2-氨基吡啶代替 5-溴 -4-(1-(3-氯 -4- 氟苯基) -1H-吡唑 -5-基) -2-氨基吡啶， 用 4 4 4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧杂环戊硼烷 -2- 基) 吡唑 -1—基)哌啶 -1—羧酸叔丁酯代替 4-(3-甲氧基 -4-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧杂环戊 硼烷 -2-基)苯基)哌嗉 -1-羧酸叔丁酯，制得目标化合物，产率 37%。MS m/z[ESI]:374.2[M+l] 0 步骤 2: 3-((3-氟苯氧基)甲基) -5-(1-(1-叔丁氧羰基哌啶 -4-基) -1H-吡唑 -4-基) -2-氨基吡啶 将 3-羟甲基 -5-(1-(1-叔丁氧羰基哌啶 -4-基) -1H-吡唑 -4-基) -2-氨基吡啶、 3-氟苯酚（61.6 mg， 0.55 mmol) 和三苯基膦 (200 mg, 0.75 mmol)加到干燥的四氢呋喃 (20 mL)中， 氮气置 换， 搅拌 1小时， 冷至 0 °C， 滴入偶氮二羧酸二异丙酯 （152 mg, 0.75 mmol)， 室温搅拌 过夜。 反应液旋干， 硅胶柱色谱分离纯化得目标产物 （50 mg ) ， 收率： 21%。 MS m/z[ESI]:468.2[M+l
步骤 3: 3-((3-氟苯氧基)甲基) -5-(1- (哌啶 -4-基) -1H-吡唑 -4-基) -2-氨基吡啶盐酸盐
参照实施例 2 中步骤 6 的方法， 用 3-((3-氟苯氧基)甲基) -5-(1-(1-叔丁氧羰基哌啶 -4- 基) 吡唑 -4-基) -2-氨基吡啶代替 4-(1-(4-氟苯基) -1H-吡唑 -5-基) -5-(2-甲氧基 -4-(4-叔丁氧 羰基哌嗪 -1-基)苯基) -2-氨基吡啶，制得目标化合物，收率： 68%。MS m/z[ESI]:368.2[M+l]。 JH-NM (400 MHz, DMSO-t 6):S=8.93(lH, brs), 8.75(1H, brs), 8.421(lH,s), 8.343(1H, s), 8.301(1H, s), 8.016(1H, s, 7.95(2H, brs), 7.417-7.358(1H, m), 7.012(1H, dd, J= 11.2Hz, 2.4Hz), 6.947(1H, dd, J=8.4H, 2.4Hz), 6.852(1H, m),5.085(2H, s),4.508(lH, m),3.384(4H, m), 2.17(4H, m)。 实施例 17: 3-a-f2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 5-f2-f4-异丙基哌嗪 -1-基 4-甲氧基嘧啶 -5- 基) -2-氨基吡啶
参照实施例 1中步骤 5的方法，用 5-溴 -2-(4-异丙基哌嗪 -1-基) -4-甲氧基嘧啶（158 mg， 0.5 mmol) 、 3-(1-(2,6-二氯 -3-氟苯基）乙氧基 )-5-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧杂环戊硼垸 -2- 基) -2-氨基吡啶（235 mg， 0.55 mmol)、 四 (三苯基膦)钯 （58 mg, 0.05 mmol)和碳酸铯（325 mg, 1 mmol) 加到二噁垸 (10 mL)和水 （1.5 mL) 中， 氮气置换， 100 °C反应过夜。 冷却 后硅胶柱色谱分离， 制得目标化合物， 产率 58%。 MS m/z[ESI]:535.2[M+l]。 1H-NM (400 MHz, CDC13):5= 8.00 (s, 1H), 7.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.05 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.04 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.84-3.79 (m, 4H), 2.73(dt J = 12.9, 6.4 Hz, 1H), 2.58(dd, J = 9.9, 4.9 Hz, 4H), 1.83(d, J=6.7Hz, 3H), 1.08(d, J=6.5Hz ,6H 实施例 18: 5-fl-f2.6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 5'-甲氧基 -6'-f4-甲基哌嗪 -1-基 3.3'-联吡啶 -6- 参照实施例 17的方法，用 5-溴 -2-(4-甲基哌嗪 -1-基) -3-甲氧基吡啶代替 5-溴 -2-(4-异丙 基哌嗪 -1-基) -4-甲氧基嘧啶， 制得目标化合物， 产率 55%。 MS m/z[ESI]:506.1[M+l]。 JH-NM (400 MHz, CDC13):5= 7.71(s, 1H), 7.63(s,lH), 7.37(dd, J=8.8Hz, 4.8Hz,lH), 7.15(t, J=9.2Hz, 1H), 7.06(s,lH), 6.84(s, 1H), 6.1 l(q, J=6.4Hz, 1H), 3.81(s, 3H), 3.37-3.52(m, 4H), 2.87-2.97(m, 4H), 2.56(s, 3H), 1.79(d, J=6.8Hz, 3H)。 实施例 19: 5-a-f2.6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 4'-甲氧基 -6'-f4-甲基哌嗪 -1-基 3.3'-联吡啶 -6- 参照实施例 17的方法，用 5-溴 -2-(4-甲基哌嗪 -1-基) -4-甲氧基吡啶代替 5-溴 -2-(4-异丙 基哌嗪 -1-基) -4-甲氧基嘧啶， 制得目标化合物， 产率 64%。 MS m/z[ESI]:506.1[M+l]。 JH-NM (400 MHz, CDC13):5= 7.91 (1H, s), 7.69(1H, s), 7.28-7.31(1H, m), 7.06(1H, t, J=8.0Hz), 6.95(1H, s), 6.12 (1H, s), 6.04(1H, q, J=6.8Hz), 4.96(2H, s), 3.75(3H, s), 3.67-3.72(4H, m), 2.66-2.75(4H, m), 2.47(3H, s), 1.83(3H, d, J=6.8Hz)。 实施例 20: 3-fl-f2-f二甲基磷酰基 5-氟苯基)乙氧基 5-f2-甲氧基 -4-f4-甲基哌嗪 -1-基)苯 基) -2-氨基吡啶
参照实施例 17的方法， 用 5-溴 -3-(1-(2- (二甲基磷酰基) -5-氟苯基)乙氧基 )-2-氨基吡啶 代替 5-溴 -2-(4-异丙基哌嗪 -1-基) -4-甲氧基嘧啶， 用 1-(3-甲氧基 -4-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二 氧杂环戊硼垸 -2-基)苯基) -4-甲基哌嗪代替 3-(1-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-5-(4,4,5,5-四甲 基 -1,3,2-二氧杂环戊硼垸 -2-基) -2-氨基吡啶， 制得目标化合物， 产率 64%。 MS m/z[ESI]:513.2[M+l 1H-NM (400MHz, DMSO-d6):5= 7.78-7.69 (m, 2H), 7.65 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 15.6, 6.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.09 (q, J= 5.3 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.61 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.37-2.93 (m, 8H), 2.86 (s, 3H), 1.74 (dd, J= 13.3, 5.6 Hz, 6H), 1.67 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。 实施例 21: 3-fl-f4-氯 -2-f二甲氨基 5-氟苯基)乙氧基 5-f2-甲氧基 -4-f4-甲基哌嗪 -1-基)苯 基) -2-氨基吡啶
参照实施例 17的方法， 用 5-溴 -3-(1-(2- (二甲氨基) -4-氯 -5-氟苯基)乙氧基 )-2-氨基吡啶 代替 5-溴 -2-(4-异丙基哌嗪 -1-基) -4-甲氧基嘧啶， 用 1-(3-甲氧基 -4-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二 氧杂环戊硼垸 -2-基)苯基) -4-甲基哌嗪代替 3-(1-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-5-(4,4,5,5-四甲 基 -1,3,2-二氧杂环戊硼垸 -2-基) -2-氨基吡啶， 制得目标化合物， 产率 64%。 MS m/z[ESI]:514.2[M+l 1H-NM (400MHz, CDC13):5=8.035(1H, s), 7.534(1H, s),7.105(lH, s), 6.987(1H, d, J=8.4Hz), 6.546 (1H, s), 6.460-6.422(2H, m), 6.385(1H, s), 5.564(1H, q), 3.612(3H, s), 3.453 (4H, m), 2.983(4H, m), 2.815(6H, s), 2.620(3H, s), 1.64(3H, d, J=6.4Hz)。 实施例 22: 5-fl-f2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 4'-甲氧基 -6'- SV2,4-二甲基哌嗪 -1-基 3.3'- 联吡啶 -6-胺
参照实施例 17 的方法， 用 (S)-l-(5-溴 -4-甲氧基吡啶 -2-基) -2,4-二甲基哌嗪代替 5-溴
-2-(4-异丙基哌嗪 -1-基）-4-甲氧基嘧啶， 制得目标化合物， 产率 64%。 MS m/z[ESI]:520.2[M+l JH-NM (400 MHz, CDC13):5= 7.90(1H, s), 7.63(1H, s), 7.27-7.30(lH, m), 7.05(1H, t, J=8.0Hz), 6.95(1H, s), 6.05(1H, s), 6.02(1H, q, J=6.8Hz), 5.29(2H, s), 4.40-4.50(lH, m), 3.87-4.15(1H, m), 3.74(3H, s), 3.12(1H, t, J=12.4Hz), 2.93(1H, d, J=11.2Hz), 2.77(1H, d, J=11.2Hz), 2.32 (3H, s), 2.30(1H, m), 2.07-2.14(lH, m)1.82(3H, d, J=6.8Hz), 1.28(3H, d, J=6.8Hz)。 实施例 23: 5-fl-f2.6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 4'-甲氧基 -6'-ffRV2.4-二甲基哌嗪 -1-基 3.3'- 联吡啶 -6-胺
参照实施例 17的方法， 用 (R)-l-(5-溴 -4-甲氧基吡啶 -2-基)- 2,4-二甲基哌嗪代替 5-溴
-2-(4-异丙基哌嗪 -1-基）-4-甲氧基嘧啶， 制得目标化合物， 产率 64%。 MS °(H£ 'ΖΗ ζ'9 = Γ 'Ρ) 9ΖΊ '(Η£ 'ΖΗ 9·9 = Γ 'Ρ) 68· I '(Η£ 'S) S'Z '(HI '^) ZV£ ΐίΖ ' ςζτ '(HI ' 0V£ O '(HI 'ZH 8·Π = Γ 'Ρ) 6Li '(HI 'ZH Z'V = Γ Ί) 58"£ '(H£ 'S) 88"£ '(HI '^) LVV UZ 's) OS'S '(HI 'ZH 9·9 = Γ £Y9 '(HI 's) 56"9 '(HI 's) W '(HI 'ZH S = Γ Ί) 60' '(HI 'ΖΗ 8 '8·8 = Γ 'ΡΡ) ii'L '(HI 's) %UL '(HI 's) 68 =9-(9P-OSnQ 'z丽 00 ¾ ^ -HT 。[ O :[IS3]z/ui SW
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S6ST.0/M0ZN3/X3d 实施例 27: 5-"RM-f2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 4'-甲氧基 -6'-"SV2 -甲基哌嗪小基 )-3,3'- 联吡啶 -6-胺
步骤 l: 5-((R)-l-(2，6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-4'-甲氧基 -6'-((S)-2-甲基 -4-叔丁氧羰基哌嗪 -1- 基) -3，3'-联吡啶 -6-胺
将 (S)-4-(5-溴 -4-甲氧基吡啶 -2-基) -3-甲基哌嗉 -1-羧酸叔丁酯 （106 mg， 0.275 mmol) 、 (R)-3-(l-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-5-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧杂环戊硼烷 -2-基) -2-氨基 卩比啶 (140 mg, 0.33 mmol)、 四 (三苯基膦)钯 （32 mg, 0.0275 mmol)和碳酸铯 （ 179 mg， 0.55 mmol) 加到二噁烷 (10 mL)和水 （1.5 mL) 中， 氮气置换， 100 °C反应过夜。 冷却后硅胶 柱色谱分离， 得到 5- ;R)-l 2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-4'-甲氧基 -6 S)-2-甲基 -4-叔丁氧 羰基哌嗉 -1-基) -3,3'-联吡啶 -6-胺 (70 mg)， 收率： 42%。 MS m/z[ESI]:606.2[M+l]。
步骤 2: 5-((R)-l-(2，6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-4'-甲氧基 -6'-((S)-2 -甲基哌嗪 -1-基) -3，3'-联吡 啶 -6-胺
搅拌下向 5 R)-1 2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-4'-甲氧基 -6'- ;S)-2-甲基 -4-叔丁氧羰基 哌嗉 -1-基) -3,3'-联吡啶 -6-胺 (67 mg, 0.11 mmol)的二氯甲烷溶液中（10 mL)加入三氟乙酸 （1 mL) ， 搅拌 1小时， 用氢氧化钠溶液调 pH值大于 13， 用二氯甲烷萃取， 有机相用无水 硫酸钠干燥， 过滤， 滤液浓缩， 柱色谱分离纯化 （以二氯甲烷： 甲醇 = 8 : 1为洗脱剂） ， 得到 5-((R)-l-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-4'-甲氧基 -6'-((S)-2-甲基哌嗉 -1-基) -3,3'-联吡啶 -6- 胺 (30 mg),收率： 55%， MS m/z [ESI]: 506.1[M+1]。 1H-NM (400 MHz, CDC13):5= 7.94(1H, s), 7.71(1H, s), 7.28-7.32(lH, m), 7.07(1H, t, J=8.4Hz), 6.97(1H, s), 6.04-6.13(2H, m), 4.86 (2H: s), 4.57-4.59(lH, m), 4.03 (1H, d, J=14Hz), 3.76(3H, s), 3.07-3.33(4H, m), 2.88-3.00(lH, m), 1.84(3H, d, J=6.8Hz), 1.34(3H, d, J=6.8Hz)。 实施例 28: 5- RM-f2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 4'-甲氧基 -6'- SV2-甲基 -4-α-甲基哌啶 -4- ¾謹小基、 -3.3，-联 定 -6-)¾
参照实施例 17的方法， 用 (S)-l-(5-溴 -4-甲氧基吡啶 -2-基) -2-甲基 -4-(1-甲基哌啶 -4-基） 哌嗉代替 5-溴 -2-(4-异丙基哌嗉 -1-基) -4-甲氧基嘧啶， 用 (R)-3-(l-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧 基) -5 4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧杂环戊硼烷 -2-基) -2-氨基吡啶代替 3-(1-(2,6-二氯 -3-氟苯基) 乙氧基 )-5 4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧杂环戊硼烷 -2-基) -2-氨基吡啶制得目标化合物， 产率 27%。 MS m/z[ESI]:603.2[M+l] o 1H-NM (400MHz, CDC13):5= 7.88(1H, s), 7.66(1H, s), 7.26-7.28(lH, m), 7.03(1H, t, J=8.0Hz), 6.93(1H, s), 5.99-6.02(2H, m), 4.83(2H, s), 4.43_4.46(1H, m), 3.98(1H, d, J=12.4Hz), 3.72(3H, s), 3.21-3.30(2H, m), 3.12(1H, t, J=11.6Hz), 2.92(1H, d, J=9.6Hz), 2.79(1H, d, J=10.8Hz), 2.64-2.80(4H, m), 2.44-2.47(3H, m), 2.29-2.34(lH, m), 2.06-2.14(4H, m), 1.79(3H, d, J=6.8Hz), 1.21(3H, d, J=6.4Hz)。 实施例 29: fRV5-fl-f2.6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 4'-甲氧基 -6'-fl.2.3.6-四氢吡啶 -4-基 3.3'- 联吡啶 -6-胺
步骤 l: (R)-4-(6'-氨基 -5'-(1-(2，6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-4-甲氧基 -3，3'-联吡啶 -6-基) -1-叔丁 氧羰基 -1，2，5，6-四氢吡啶
参照实施例 27中步骤 1的方法，用 4-(5-溴 -4-甲氧基吡啶 -2-基) -1-叔丁氧羰基 -1,2,5,6- 四氢吡啶代替 (S)-4-(5-溴 -4-甲氧基吡啶 -2-基) -3-甲基哌嗪 -1-羧酸叔丁酯，得到目标化合物， 收率： 20%。 MS m/z[ESI]:589.2[M+l]。
步骤 2: (R)-5-(l-(2，6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-4'-甲氧基 -6'-(1，2，3，6-四氢吡啶 -4-基) -3，3'-联吡 啶 -6-胺
参照实施例 27中步骤 2的方法，用 (R)- 4-(6'-氨基 -5'-(1-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-4- 甲氧基 -3,3'-联吡啶 -6-基) -1-叔丁氧羰基 -1,2,5,6-四氢吡啶代替 5-((R)-l-(2,6-二氯 -3-氟苯基) 乙氧基 )-4'-甲氧基 -6'-((S)-2-甲基 -4-叔丁氧羰基哌嗪 -1-基) -3,3'-联吡啶 -6-胺， 得到目标化合 物， 收率： 41%， MS m/z [ESI]: 489.1[M+1]。 1H-NMR (400 MHz, CDC13):5= 8.21(1H, s), 7.60(1H, s), 7.26-7.29(lH, m), 7.04(1H, t, J=8.0Hz), 6.96(1H, s), 6.87(1H, s), 6.49(1H, s), 6.01(1H, q, J=6.8Hz), 5.33(2H, s), 3.94(2H, s), 3.74(3H, s), 3.49(2H, t, J=4.2Hz), 3.00(2H, dt, J=4.2Hz), 1.81(3H, d, J=6.8Hz)。 实施例 30: 5-a-f2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 5'-甲氧基 -6'-α,2,3,6-四氢吡啶 -4-基 3.3'- 联吡啶 -6-胺
通用
步骤 1: (R)-6'_氯 -5-(1-(2，6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-5'-甲氧基 -3，3'-联吡啶 -6-胺
将 5-溴 -2-氯 -3-甲氧基吡啶 （244 mg， 1.1 mmol)、（R)-3-(l-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧 基) -5-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧杂环戊硼垸 -2-基) -2-氨基吡啶 (427 mg, 1.0 mmol)、 四 (三苯 基膦)钯 （116 mg, 0.1 mmol)和碳酸铯（652 mg, 2.0 mmol)加到二噁垸 (10 mL)和水（ 1.5 mL) 中， 氮气置换， 100 °C反应过夜。 冷却后硅胶柱色谱分离， 得到 (R)-6'-氯 -5-(1-(2,6-二氯 -3- 氟苯基)乙氧基 )-5'-甲氧基 -3,3'-联吡啶 -6-胺 (252 mg),收率： 57%。 MS m/z[ESI]:442.0[M+l]。 步骤 2: (R)-4-(6'-氨基 -5'-(1-(2，6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-5-甲氧基 -3，3'-联吡啶 -6-基) -1-叔丁 氧羰基 -1，2，5，6-四氢吡啶 将 (R)-6'-氯 -5-(l-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基)- 5'-甲氧基 -3,3'-联吡啶 -6-胺（243 mg， 0.55 mmol)、 4-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧杂环戊硼垸 -2-基) -1-叔丁氧羰基 -1,2,5,6-四氢吡啶 (204 mg, 0.66 mmol)、 四 (三苯基膦)钯 （64 mg, 0.055 mmol)和碳酸铯 （359 mg， 1.1 mmol)加到 二噁垸 (6 mL)和水 （l mL) 中， 氮气置换， 100 °C反应过夜。 冷却后硅胶柱色谱分离， 得 到 (R)- 4-(6'-氨基 -5'-(1-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-5-甲氧基 -3,3'-联吡啶 -6-基) -1-叔丁氧羰 基 -1,2,5,6-四氢吡啶 (65 mg)， 收率： 20%。 MS m/z[ESI]:589.2[M+l]。
步骤 3: (R)-5-(l-(2，6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-5，-甲氧基 -6，-(1，2，3，6 -四氢吡啶 -4-基) -3，3，-联 吡啶 -6-胺
参照实施例 27中步骤 2的方法， 用 (R)-4-(6'-氨基 -5'-(1-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-5- 甲氧基 -3,3'-联吡啶 -6-基) -1-叔丁氧羰基 -1,2,5,6-四氢吡啶代替 5-((R)-l-(2,6-二氯 -3-氟苯基) 乙氧基 )-4'-甲氧基 -6'-((S)-2 -甲基 -4-叔丁氧羰基哌嗪 -1-基) -3,3'-联吡啶 -6-胺， 得到目标化合 物， 收率： 41%， MS m/z [ESI]: 489.1[M+1]。 1H-NMR (400 MHz, CDC13):5= 8.21(1H, s), 7.84(1H, s), 7.28-7.32(lH, m), 7.04-7.08(2H, m), 6.93(1H, s), 6.52(1H, s), 6.10(1H, q, J=6.4Hz): 5.21(2H, s), 3.86(3H, s), 3.74(2H, s), 3.28(2H, t, J=4.2Hz), 2.77(2H, t, J=4.2Hz), 1.87(3H, d, J=6.8Hz)。 实施例 31: 5-fl-f2-fl,l-二氟乙基 5-氟苯基)乙氧基 4'-甲氧基 -6'-f4-f4-甲基哌嗪 -1-基)哌 口定 -1-基、 -3.3，-联吡口定 -6-fl¾
步骤 1: 2-溴 -1-(1，1-二氟乙基) -4-氟苯
将 2-溴 -4-氟苯乙酮 （3.5 g， 16mmol) 和二乙胺基三氟化硫 （DAST) (20 mL) 放入 封管中， 在 60 °C下反应过夜， 冷却后小心倾入碎冰中， 用正戊垸萃取， 干燥， 硅胶柱色 谱分离纯化得到目标化合物 （2.3 g) ， 收率： 60%。
步骤 2: 1-(2-(1，1-二氟乙基) -5-氟苯基)乙酮
将 2-溴 -1-(1,1-二氟乙基) -4-氟苯（717 mg, 3 mmol)、乙烯基正丁基醚 (3.0 g, 30 mmol)、 醋酸钯 （67 mg, 0.3 mmol)、 1,3-双 (二苯基膦)丙垸 （DPPP) (248 mg, 0.6 mmol) 和三乙 胺 （909 mg， 9 mmol) 和 Ν,Ν-二甲基甲酰胺 (10 mL)力卩入封管中， 氮气置换， 120 °C反应 过夜。 冷却后倒入 10%盐酸 （50 mL) 中搅拌 1小时， 用饱和碳酸氢钠溶液中和， 二氯甲 垸萃取， 硅胶柱色谱分离， 得到目标化合物， 收率： 33%。
步骤 3： 1-(2-(1，1-二氟乙基) -5-氟苯基)乙醇
参照中间体 40中步骤 4的方法， 用 1-(2-(1,1-二氟乙基) -5-氟苯基)乙酮代替 2- (二甲氨 基) -4-氯 -5-氟苯乙酮， 得到目标化合物， 收率： 30%。
步骤 4: 2-(1-溴乙基 )-1-(1，1-二氟乙基) -4-氟苯
参照中间体 40中步骤 5的方法，用 1-(2-(1,1-二氟乙基) -5-氟苯基)乙醇代替 1-(2- (二甲 氨基) -4-氯 -5-氟苯基)乙醇， 得到目标化合物， 收率： 50%。
步骤 5: 5-溴 -3-(1-(2-(1，1-二氟乙基) -5-氟苯基)乙氧基)吡啶 -2-胺
参照中间体 40中步骤 6的方法， 用 2-(1-溴乙基 )-1-(1,1-二氟乙基) -4-氟苯代替 2-(1- 溴乙基）-5-氯 -4-氟 -Ν,Ν-二甲基苯胺， 得到 目标化合物， 收率： 41%。 MS m/z[ESI]:375.0[M+l
步骤 6: 5-(1-(2-(1，1-二氟乙基) -5-氟苯基)乙氧基 )-4'-甲氧基 -6'-(4-(4-甲基哌嗪 -1-基)哌啶 -1- 基) -3，3'-联吡啶 -6-胺
参照实施例 27中步骤 1的方法，用 5-溴 -3-(1-(2-(1,1-二氟乙基) -5-氟苯基)乙氧基)吡啶 -2-胺代替 (S)-4-(5-溴 -4-甲氧基吡啶 -2-基) -3-甲基哌嗪 -1-羧酸叔丁酯， 用 1-(1-(4-甲氧基 -5-(4,4,5 ,5-四甲基 - 1 ,3 ,2-二氧杂环戊硼垸 -2-基）吡啶 -2-基）哌啶 -4-基 )-4-甲基哌嗪代替 (R)-3-(l-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-5-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧杂环戊硼垸 -2-基) -2-氨基 吡啶） 得到目标化合物， 收率： 32%， MS m/z [ESI]: 585.3[M+1]。 ^-NMR (400 MHz, CDC13):5=7.59-7.65(2H, m), 7.12-7.18(2H, m), 6.98 (1H, d, J=7.6Hz), 6.47(1H, d, J= 6.4Hz), 6.42(1H, s), 5.86 (2H, s), 5.36 (1H, q, J= 6.8 Hz), 3.72-3.79(2H, m), 3.64(3H, s),2.95-3.08(4H, m), 2.75(2H, t, J=12.4Hz), 2.56-2.68 (4H, m), 2.22(1H, m), 2.07(3H, s), 2.027(3H, t, J=18.8 Hz), 1.93-1.83(4H, m), 1.67 (3H, d, J=6.0Hz)。 实施例 32: V5'-fl-f2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 5-甲氧基 -6- (哌嗪 -1-基 2.3'-联吡啶 -6'-胺 步骤 l: (R)-4-(6'-氨基 -5'-(1-(2，6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-5-甲氧基 -2，3'-联吡啶 -6-基)哌嗪 -1- 羧酸叔丁酯
参照实施例 27中步骤 1的方法， 用 4-(6-溴 -3-甲氧基吡啶 -2-基)哌嗪 -1-羧酸叔丁酯代 替 (S)-4-(5-溴 -4-甲氧基吡啶 -2-基) -3-甲基哌嗪 -1-羧酸叔丁酯，得到目标化合物，收率： 53%。 MS m/z[ESI]:592.2[M+l
步骤 2: (R)-5'-(l-(2，6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-5-甲氧基 -6- (哌嗪 -1-基) -2，3'-联吡啶 -6'-胺
参照实施例 27中步骤 2的方法， 用 (R)-4-(6'-氨基 -5'-(1-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-5- 甲氧基 -2,3'-联吡啶 -6-基)哌嗪 -1-羧酸叔丁酯代替 5-((R)-l-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-4'-甲 氧基 -6'-((S)-2 -甲基 -4-叔丁氧羰基哌嗪 -1-基) -3,3'-联吡啶 -6-胺， 得到目标化合物， 收率- 65%， MS m/z [ESI]: 492.1[M+1]。 ^-NMR (400 MHz, CDC13):5= 8.09(1H, s), 7.57-7.62(lH, m), 7.43(1H, t, J=8.0Hz), 7.22-7.30(2H, m), 7.16(1H, s), 6.01(1H, q, J=6.4Hz), 5.90(2H, s), 3.78(3H, s), 3.40-3.42(4H, m), 3.05-3.17(4H, m), 1.77(3H, d, J=6.4Hz)。 实施例 33: 5-fl-f2-氯 -5-氟苯基 2.2.2-三氟乙氧基 5'- (哌嗪 -1-基 3.3'-联吡啶 -6-胺
通用合成方法:
步骤 1: l-(2-氯 -5-氟苯基 )-2，2，2-三氟乙酮
将 2-氯 -5-氟苯甲酸甲酯 ( 18.8 g, 0.1 mol) 、 三氟甲基三甲基硅 ( 15.6 g, 0.11 mol) 和氟化铯 （2.0 g， 0.013 mmol)在氮气氛围下室温搅拌 30分钟， 加入 5M盐酸（50 mL) 搅拌过夜， 再加入乙二醇二甲醚 （50 mL) ， 120 °C下搅拌过夜， 冷却后用氢氧化钠溶 液中和， 用二氯甲垸萃取， 干燥， 硅胶柱色谱分离纯化得到目标化合物（3.5 g) ， 收率: 15%。
步骤 2: 1-(2-氯 -5-氟苯基 )-2，2，2-三氟乙醇
参照中间体 40中步骤 4的方法， 用 1-(2-氯 -5-氟苯基 )-2,2,2-三氟乙酮代替 2- (二甲氨 基) -4-氯 -5-氟苯乙酮， 得到目标化合物， 收率： 85%。
步骤 3: 2-(1-溴 -2,2,2-三氟乙基) -1-氯 -4-氟苯
将 1-(2-氯 -5-氟苯基 )-2,2,2-三氟乙醇（2.0g， 8.75 mmol)和五溴化磷（5.0 g,l 1.6mmol) 加入封管中， 140 °C下反应过夜， 加入碎冰， 用氢氧化钠溶液中和， 用二氯甲垸萃取， 干 燥， 硅胶柱色谱分离纯化得到目标化合物， 收率： 33%。
步骤 4: 5-溴 -3-(1-(2-氯 -5-氟苯基 )-2，2，2-三氟乙氧基)吡啶 -2-胺
参照中间体 40中步骤 6的方法， 用 2-(1-溴 -2,2,2-三氟乙基)小氯 -4-氟苯代替 2-(1-溴 乙基) -5-氯 -4-氟 -Ν,Ν-二甲基苯胺，得到目标化合物，收率： 27%。 MS m/z[ESI]:400.9[M+l]。 步骤 5: 4-(6'-氨基 -5'-(1-(2-氯 -5-氟苯基 )-2，2，2-三氟乙氧基) -3，3'-联吡啶 -5-基)哌嗪 -1-羧酸叔 丁酯
参照实施例 27中步骤 1的方法， 用 5-溴 -3-(1-(2-氯 -5-氟苯基 )-2,2,2-三氟乙氧基)吡啶
-2-胺代替 (S)-4-(5-溴 -4-甲氧基吡啶 -2-基) -3-甲基哌嗪 -1-羧酸叔丁酯， 用 4-(5-(4,4,5,5-四甲 基 -1,3,2-二氧杂环戊硼垸 -2-基)吡啶 -3-基)哌嗪 -1-羧酸叔丁酯代替 (R)-3-(l-(2,6-二氯 -3-氟苯 基)乙氧基 )-5-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧杂环戊硼垸 -2-基) -2-氨基吡啶， 得到目标化合物， 收率： 41%。 MS m/z[ESI]:582.2[M+l]。
步骤 6: 5-(1-(2-氯 -5-氟苯基 )-2，2，2-三氟乙氧基) -5'- (哌嗪 -1-基) -3，3'-联吡啶 -6-胺
参照实施例 27 中步骤 2 的方法， 用 4-(6'-氨基 -5'-(1-(2-氯 -5-氟苯基 )-2,2,2-三氟乙氧 基) -3,3'-联吡啶 -5-基)哌嗪 -1-羧酸叔丁酯代替 5-((R)-l-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-4'-甲氧 基 -6'-((S)-2 -甲基 -4-叔丁氧羰基哌嗪 -1-基) -3,3'-联吡啶 -6-胺，得到目标化合物，收率： 32%， MS m/z [ESI]: 482.1[M+1] 。 1H-NMR (400 MHz, CD3OD):5= 8.07(1H, s), 7.97 (1H, s), 7.80 (1H, s), 7.40-7.50(2H, m), 7.27(1H, s), 7.15(1H, s) 7.07(1H, s), 6.43(1H, m), 3.20 (4H, m), 3.06(4H, m)。 实施例 34: V5'-fl-f2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 3-甲氧基 -6- (哌嗪 -1-基 2.3'-联吡啶 -6'-胺 步骤 l: (R)-4-(6'-氨基 -5'-(1-(2，6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-3-甲氧基 -2，3'-联吡啶 -6-基)哌嗪 -1- 羧酸叔丁酯
参照实施例 27中步骤 1的方法， 用 4-(6-溴 -5-甲氧基吡啶 -2-基)哌嗪 -1-羧酸叔丁酯代 替 (S)-4-(5-溴 -4-甲氧基吡啶 -2-基) -3-甲基哌嗪 -1-羧酸叔丁酯，得到目标化合物，收率： 46%。 MS m/z[ESI]:592.2[M+l] o
步骤 2: (R)-5'-(l-(2，6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-3-甲氧基 -6- (哌嗪 -1-基) -2，3'-联吡啶 -6'-胺
参照实施例 27中步骤 2的方法，用 (R)- 4-(6'-氨基 -5'-(1-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-3- 甲氧基 -2,3'-联吡啶 -6-基)哌嗪 -1-羧酸叔丁酯代替 5-((R)-l-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-4'-甲 氧基 -6'-((S)-2 -甲基 -4-叔丁氧羰基哌嗪 -1-基) -3,3'-联吡啶 -6-胺， 得到目标化合物， 收率- 67%， MS m/z [ESI]: 492.1[M+1]。 ^-NMR (400 MHz, CDC13):5= 8.20(1H, s), 7.54-7.58(lH, m), 7.45(1H, t, J=8.8Hz), 7.41(1H, d, J=9.2Hz), 7.22(1H, s), 6.77(1H, d, J=9.2Hz), 6.04(2H, s), 5.98(1H, q, J=6.6Hz), 3.66(3H, s), 3.53-3.58(4H, m), 3.14-3.17(4H, m), 1.76(3H, d, J=6.4Hz)。 实施例 35: (RV4-f6'_氨基 -5'-fl-f2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 4-甲氧基 -3,3'-联吡啶 -6-基)哌 嗪 -2-酮
参照实施例 27中步骤 1的方法，用 4-(5-溴 -4-甲氧基吡啶 -2-基)哌嗪 -2-酮代替 (S)-4-(5- 溴 -4-甲氧基吡啶 -2-基) -3-甲基哌嗪 -1-羧酸叔丁酯， 得到目标化合物， 收率： 46%。 MS m/z [ESI]: 506.1[M+1]。 ^-NM (400 MHz, CDC13):5= 7.16(1H, s), 7.59(1H, s), 7.46(1H, dd, J=9.2Hz, 4.8Hz), 7.26(1H, t, J=8.4Hz), 6.93(1H, s), 6.32(1H, s), 6.10(1H, q, J=6.8Hz), 4.14 (2H: s),3.81 (2H, t, J=5.2Hz), 3.77(3H, s), 3.45(2H, t, J=5.6Hz),1.85(3H, d, J=6.4Hz)。 实施例 36: V5'-fl-f2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 4-甲氧基 -6- (哌嗪 -1-基 2.3'-联吡啶 -6'-胺 步骤 1 : (R)_4_(6，-氨基 -5'-(1-(2，6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-4-甲氧基 -2，3'-联吡啶 -6-基) 哌嗪 -1-羧酸叔丁酯
参照实施例 27中步骤 1的方法， 用 4-(6-氯 -4-甲氧基吡啶 -2-基)哌嗪 -1-羧酸叔丁酯代 替 (S)-4-(5-溴 -4-甲氧基吡啶 -2-基) -3-甲基哌嗪 -1-羧酸叔丁酯，得到目标化合物，收率： 46%。 MS m/z[ESI]:592.2[M+l] o
步骤 2: (R)-5'-(l-(2，6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-4-甲氧基 -6- (哌嗪 -1-基) -2，3'-联吡啶 -6'-胺
参照实施例 27中步骤 2的方法， 用 (R)-4-(6'-氨基 -5'-(1-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-4- 甲氧基 -2,3'-联吡啶 -6-基)哌嗪 -1-羧酸叔丁酯代替 5-((R)-l-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-4'-甲 氧基 -6'-((S)-2 -甲基 -4-叔丁氧羰基哌嗪 -1-基) -3,3'-联吡啶 -6-胺， 得到目标化合物， 收率- 67%， MS m/z [ESI]: 492.1[M+1]。 1H-NM (400 MHz, CD3OD):5=8.15 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 9.4, 4.6 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.17 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.82 (m, 4H), 3.29 (m, 4H), 1.88 (d, J = 6.6 Hz,
实施例 37: V5'-fl-f2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 4-甲氧基 -6- (哌嗪 -1-基 3.3'-联吡啶 -6'-胺 步骤 1: (R)-4-(6，-氨基 -5'-(1-(2，6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-4-甲氧基 -3，3'-联吡啶 -6-基)哌嗪 -1- 羧酸叔丁酯
参照实施例 27中步骤 1的方法， 用 4-(5-溴 -4-甲氧基吡啶 -2-基)哌嗪 -1-羧酸叔丁酯代 替 (S)-4-(5-溴 -4-甲氧基吡啶 -2-基) -3-甲基哌嗪 -1-羧酸叔丁酯，得到目标化合物，收率： 46%。 MS m/z[ESI]:592.2[M+l] o
步骤 2: (R)-5'-(l-(2，6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-4-甲氧基 -6- (哌嗪 -1-基) -3，3'-联吡啶 -6'-胺
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S6ST.0/M0ZN3/X3d 乙氧基 )-4'-甲氧基 -6'-((S)-2-甲基 -4-叔丁氧羰基哌嗪 -1-基) -3,3'-联吡啶 -6-胺， 得到目标化合 物， 收率： 67%， MS m/z [ESI]: 489.1[M+1]。 1H NM (400 MHz, CDC13):5= 8.09(1H, s), 7.40-7.42(2H, m), 7.28-7.30(lH, s), 7.13(1H, d, J=8.8Hz), 7.00(1H, t, J=8.8 Hz), 6.73(1H, s), 6.10(1H, q, J=6.8 Hz), 5.16(2H, s), 3.99 (2H, t, J=5.6 Hz), 3.84(2H, m), 3.52(2H, t, J=5.6 Hz), 3.49(3H, s), 1.83(3H, d, J=6.8 Hz)。 实施例 44: 5'-"RVl-f2.6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 3-甲氧基 -6-ffSV2-甲基哌嗪 -1-基 2.3'-联 吡啶 -6'-胺
步骤 1： (S)-4-(6，-氨基 -5'-((R)-l-(2，6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-3-甲氧基 -2，3'-联吡啶 -6-基) -3- 甲基哌嗪 -1-羧酸叔丁酯
参照实施例 27中步骤 1的方法，用 (S)-4-(6-溴 -5-甲氧基吡啶 -2-基) -3-甲基哌嗪 -1-羧酸 叔丁酯代替 (S)-4-(5-溴 -4-甲氧基吡啶 -2-基) -3-甲基哌嗪 -1-羧酸叔丁酯， 得到目标化合物， 收率： 46%。 MS m/z[ESI]:606.2[M+l]。
步骤 2: 5，-((R)-l-(2，6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-3-甲氧基 -6-((S)-2-甲基哌嗪 -1-基) -2，3，-联吡 啶 -6'-胺
参照实施例 27 中步骤 2 的方法， 用 (S)-4-(6'-氨基 -5'-((R)-l-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧 基) -3-甲氧基 -2,3'-联吡啶 -6-基) -3-甲基哌嗪 -1-羧酸叔丁酯代替 5-((R)-l-(2,6-二氯 -3-氟苯基) 乙氧基 )-4'-甲氧基 -6'-((S)-2 -甲基 -4-叔丁氧羰基哌嗪 -1-基) -3,3'-联吡啶 -6-胺， 得到目标化合 物， 收率： 67%， MS m/z [ESI]: 506.1[M+1] 。 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ= 8.38 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.9, 4.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.11- 7.01 (m, 1H), 6.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.62 (m, 1H), 4.03 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.59 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.45- 3.29 (m, 3H), 3.11 (m, 1H), 1.82 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.38 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。 实施例 45: V5-fl-f2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 4'-甲氧基 -5'- (哌嗪 -1-基 3.3'-联吡啶 -6-胺 步骤 l: (R)-4-(6'-氨基 -5'-(1-(2，6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-4-甲氧基 -3，3'-联吡啶 -5-基)哌嗪 -1- 羧酸叔丁酯
参照实施例 27中步骤 1的方法， 用 4-(5-溴 -4-甲氧基吡啶 -3-基)哌嗪 -1-羧酸叔丁酯代 替 (S)-4-(5-溴 -4-甲氧基吡啶 -2-基) -3-甲基哌嗪 -1-羧酸叔丁酯，得到目标化合物，收率： 46%。 MS m/z[ESI]:592.2[M+l] o
步骤 2: (R)-5-(l-(2，6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-4'-甲氧基 -5'- (哌嗪 -1-基) -3，3'-联吡啶 -6-胺 参照实施例 27中步骤 2的方法， 用 (R)-4-(6'-氨基 -5'-(1-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-4- 甲氧基 -3,3'-联吡啶 -5-基)哌嗪 -1-羧酸叔丁酯代替 5-((R)-l-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-4'-甲 氧基 -6'-((S)-2-甲基 -4-叔丁氧羰基哌嗪 -1-基) -3,3'-联吡啶 -6-胺，得到目标化合物，收率 67%， MS m/z [ESI]: 492.1[M+1] 。 ¾ NMR (400 MHz, CDC13):5= 8.13 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.29 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.04 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.21 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.07 (m, 6H), 1.85 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。 实施例 46： 3-fl-f2-a,l-二氟乙基 5-氟苯基)乙氧基 5-f2-甲氧基 -4- (哌嗪 -1-基)苯基)吡啶 -2- 胺 步骤 1: 4-(4-(6-氨基 -5-(l-(2-(l，l-二氟乙基) -5-氟苯基)乙氧基)吡啶 -3-基) -3-甲氧基苯基)哌 嗪 -1-羧酸叔丁酯
参照实施例 27中步骤 1的方法，用 5-溴 -3-(1-(2-(1,1-二氟乙基) -5-氟苯基)乙氧基)吡啶 -2-胺代替 (S)-4-(5-溴 -4-甲氧基吡啶 -2-基) -3-甲基哌嗪 -1-羧酸叔丁酯， 用 4-(3-甲氧基 -4-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧杂环戊硼垸 -2-基)苯基)哌嗪 -1-羧酸叔丁酯代替 (R)-3-(l-(2,6- 二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-5-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧杂环戊硼垸 -2-基) -2-氨基吡啶， 得到目 标化合物， 收率： 46%。 MS m/z[ESI]:587.3[M+l]。
步骤 2: 3-(1-(2-(1，1-二氟乙基) -5-氟苯基)乙氧基 )-5-(2-甲氧基 -4- (哌嗪 -1-基)苯基)吡啶 -2-胺 参照实施例 27中步骤 2的方法，用 4-(4-(6-氨基 -5-(1-(2-(1,1-二氟乙基) -5-氟苯基)乙氧 基)吡啶 -3-基) -3-甲氧基苯基)哌嗪 -1-羧酸叔丁酯代替 5-((R)-l-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧 基) -4'-甲氧基 -6'-((S)-2 -甲基 -4-叔丁氧羰基哌嗪 -1-基) -3,3'-联吡啶 -6-胺， 得到目标化合物， 收率 67%， MS m/z [ESI]: 487.2[M+1] 。 ¾ NMR (400 MHz, CDC13): δ= 7.63 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.23 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 5.81 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.17 (s, 4H), 3.12 (s, 4H), 2.08 (t, J = 19.6 Hz, 3H), 1.61 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。 实施例 47: 5-a-f2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 4'-甲氧基 -6'-吗啉 -3,3'-联吡啶 -6-胺
参照实施例 27中步骤 1的方法，用 4-(5-溴 -4-甲氧基吡啶 -2-基)吗啉代替 (S)-4-(5-溴 -4- 甲氧基吡啶 -2-基) -3-甲基哌嗪 -1-羧酸叔丁酯，得到目标化合物， 收率： 46%。 MS m/z [ESI]: 493.1[M+1] 。 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ= 7.93 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.05 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 6.04 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.86-3.81 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.56-3.50 (m, 4H), 1.83 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。 实施例 48: 5'-"RVl-f2.6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 5-甲氧基 -6-ffSV2-甲基哌嗪 -1-基 2.3'-联 吡啶 -6'-胺
步骤 1: (S)- 4-(6-(6-氨基 -5-((R)-l-(2，6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基)吡啶 -3-基) -3-甲氧基吡啶 -2- 基) -3-甲基哌嗪 -1-羧酸叔丁酯
参照实施例 27中步骤 1的方法，用 (S)-4-(6-溴 -3-甲氧基吡啶 -2-基) -3-甲基哌嗪 -1-羧酸 叔丁酯代替 (S)-4-(5-溴 -4-甲氧基吡啶 -2-基) -3-甲基哌嗪 -1-羧酸叔丁酯， 得到目标化合物， 收率： 46%。 MS m/z[ESI]:606.2[M+l]。
步骤 2: 5，-((R)-l-(2，6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-5-甲氧基 -6-((S)-2-甲基哌嗪 -1-基) -2，3，-联吡 啶 -6'-胺
参照实施例 27中步骤 2的方法， 用 (S)-4-(6-(6-氨基 -5-((R)-l-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧 基)吡啶 -3-基) -3-甲氧基吡啶 -2-基) -3-甲基哌嗪 -1-羧酸叔丁酯代替 5-((R)-l-(2,6-二氯 -3-氟苯 基)乙氧基 )-4'-甲氧基 -6'-《S)-2-甲基 -4-叔丁氧羰基哌嗪 -1-基) -3,3'-联吡啶 -6-胺，得到目标化 合物， 收率 67%， MS m/z [ESI]: 506.1[M+l] 。 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ= 8.13(1H, s), 7.73(1H, m), 7.55(1H, m), 7.32(1H, s), 7.20-7.09(2H, m), 6.12(1H, d, J=6.6 Hz), 5.21(2H, s), 4.54 (1H, m), 3.86(3H, s), 3.77 (1H, m), 3.67 (1H, m), 3.51(2H, m), 3.43(1H, d, J = 9.3 Hz), 3.24 (3H, d, J = 11.9 Hz), 1.87(3H, d, J=6.6Hz), 1.38 (3H, d, J = 6.9 Hz)。 实施例 49: 5-f5-氯 -2-甲氧基 -4- (哌嗪 -1-基)苯基 3-a-f2-fl,l-二氟乙基 5-氟苯基)乙氧基) 吡啶 -2-胺
参照实施例 46的制备方法， 硅胶柱色谱分离纯化得到了目标化合物 49， 收率： 67%， MS m/z [ESI]: 521.2[M+1]。 1H NM (400 MHz, CDC13): δ= 7.65 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.01 (s, 2H), 5.83 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.17 (s, 4H), 3.11 (s, 4H), 2.09 (t, J = 19.6 Hz, 3H), 1.62 (d, J = 6.1
实施例 50: fRV5-fl-f2.6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 5'-乙氧基 -6'-fl.2.3.6-四氢吡啶 -4-基 3.3'- 联吡啶 -6-胺
步骤 1: 5-(6-氯 -5-乙氧基吡啶 -3-基) -3-((R)-l-(2，6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基)吡啶 -2-胺
参照实施例 30中步骤 1的方法， 用 5-溴 -2-氯 -3-乙氧基吡啶代替 5-溴 -2-氯 -3-甲氧基 吡啶， 得到目标化合物， 收率： 46%。 MS m/z[ESI]:456.0[M+l]。
步骤 2: 4-(5-(6-氨基 -5-((R)-l-(2，6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基)吡啶 -3-基) -3-乙氧基吡啶 -2-基) -1- 叔丁氧羰基 -1，2，5，6-四氢吡啶
参照实施例 30中步骤 2的方法， 用 5-(6-氯 -5-乙氧基吡啶 -3-基) -3-((R)-l-(2,6-二氯 -3- 氟苯基)乙氧基)吡啶 -2-胺代替 (R)-6'-氯 -5-(1-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基) - 5'-甲氧基 -3,3'-联 吡啶 -6-胺， 得到目标化合物， 收率： 46%。 MS m/z[ESI]:603.2[M+l]。
步骤 3: (R)-5-(l-(2，6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-5'-乙氧基 -6'-(1，2，3，6-四氢吡啶 -4-基) -3，3'-联吡 啶 -6-胺
参照实施例 30中步骤 3的方法， 用 4-(5-(6-氨基 -5-((R)-l-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基) 吡啶 -3-基 )-3-乙氧基吡啶 -2-基) -1-叔丁氧羰基 -1,2,5,6-四氢吡啶代替 (R)-4-(6'-氨基 -5'-(1-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-5-甲氧基 -3,3'-联吡啶 -6-基) -1-叔丁氧羰基 -1,2,5,6-四氢吡 啶，得到目标化合物，收率： 67%， MS m/z [ESI]: 503.1[M+l] o 1H NM (400 MHz, CD3OD): δ= 8.06 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 9.0, 4.9 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.16 (t, J = 8.6 Hz, 1H): 6.90 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.13 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.08 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 3.79 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 3.34 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.82 (s, 2H), 1.80 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.38 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。 实施例 51: 5- RM-f2.6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 5'-甲氧基 -6'-f3-甲基 -1.2.3.6-四氢吡啶 -4- ¾V3.3，-舰口定 -6-fl¾
步骤 1: 4-(5-(6-氨基 -5-((R)-l-(2，6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基)吡啶 -3-基) -3-甲氧基吡啶 -2-基) -5- 甲基 -1-叔丁氧羰基 -1，2，5，6-四氢吡啶
参照实施例 30中步骤 2的方法，用 5-甲基 -4-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧杂环戊硼垸 -2- 基) -1-叔丁氧羰基 -1,2,5,6-四氢吡啶代替 4-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧杂环戊硼垸 -2-基) -1-叔 丁氧羰基 -1,2,5,6-四氢吡啶， 得到目标化合物， 收率： 46%。 MS m/z[ESI]:603.2[M+l]。 步骤 2: 5-((R)-l-(2，6-二氯 -3-氟苯基）乙氧基 )-5'-甲氧基 -6'-(3-甲基 -1,2,3,6-四氢吡啶 -4- 基) -3，3'-联吡啶 -6-胺
参照实施例 30中步骤 3的方法， 用 4-(5-(6-氨基 -5-((R)-l-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基) 吡啶 -3-基) -3-甲氧基吡啶 -2-基) -5-甲基 -1-叔丁氧羰基 -1,2,5,6-四氢吡啶代替 (R)-4-(6'-氨基 -5'-(1-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-5-甲氧基 -3,3'-联吡啶 -6-基) -1-叔丁氧羰基 -1,2,5,6-四氢吡 啶，得到目标化合物，收率： 67%， MS m/z [ESI]: 503.1[M+1]。 1H NM (400 MHz, CD3OD): δ= 8.16 (dd, J = 4.4, 1.7 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.25 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.84 (dd, J = 5.9, 3.0 Hz, 2H), 3.54 (dd, J = 12.3, 5.4 Hz, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.10 (dd, J = 12.3, 7.6 Hz, 1H), 1.91 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。 实施例 52: (RV2-f6，-氨基 -5'-a-f2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 6-a,2,3,6-四氢吡啶 -4-基 3.3'- 联吡啶 -5-基氧基)乙醇
步骤 1： 2-(5-(6-氨基 -5-((R)-l-(2，6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基)吡啶 -3-基) -2-氯吡啶 -3-基氧基)乙 醇
参照实施例 30中步骤 1的方法，用 5-溴 -2-氯 -3-(2-羟基乙氧基) -吡啶代替 5-溴 -2-氯 -3- 甲氧基吡啶， 得到目标化合物， 收率： 46%。 MS m/z[ESI]:472.0[M+l]。
步骤 2: 4-(5-(6-氨基 -5-((R)-l-(2，6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基)吡啶 -3-基) -3-(2-羟基乙氧基)吡啶 -2-基) -1-叔丁氧幾基 -1,2,5,6-四氢吡啶
参照实施例 30中步骤 2的方法， 用 2-(5-(6-氨基 -5-((R)-l-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基) 吡啶 -3-基) -2-氯吡啶 -3-基氧基)乙醇代替 (R)-6'-氯 -5-(1-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-5'-甲氧 基 -3,3'-联吡啶 -6-胺， 得到目标化合物， 收率： 46%。 MS m/z[ESI]:619.2[M+l]。
步骤 3: (R)-2-(6，-氨基 -5'-(1-(2，6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-6-(1，2，3，6-四氢吡啶 -4-基) -3，3'-联 吡啶 -5-基氧基)乙醇
参照实施例 30中步骤 3的方法， 用 4-(5-(6-氨基 -5-((R)-l-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基) 吡啶 -3-基) -3-(2-羟基乙氧基)吡啶 -2-基) -1-叔丁氧羰基 -1,2,5,6-四氢吡啶代替 (R)-4-(6'-氨基 -5'-(1-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-5-甲氧基 -3,3'-联吡啶 -6-基) -1-叔丁氧羰基 -1,2,5,6-四氢吡 啶，得到目标化合物， 收率 67%， MS m/z [ESI]: 519.1[M+1] 。 JH NM (400 MHz, CDC13): δ= 8.23 (s, 1H), 7.87 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.9, 4.7 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.07 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.11 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.18-4.04 (m, 2H), 4.01 (d, J= 4.3 Hz, 2H), 3.64 (d, J= 2.6 Hz, 2H), 3.16 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 2.68 (s, 2H), 1.88 (d, J = 6.7 Hz, 3H) o 实施例 53: 5-ffRM-f2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 4'-乙氧基 -6'- SV2-甲基哌嗪 -1-基 3.3'- 联吡啶 -6-胺
步骤 1: (S)-4_(5_(6-氨基 _5-((R)-l-(2，6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基)吡啶 -3-基) _4_乙氧基吡啶 -2- 基) -3-甲基哌嗪 -1-羧酸叔丁酯
参照实施例 27中步骤 1的方法，用 (S)-4-(5-溴 -4-乙氧基吡啶 -2-基) -3-甲基哌嗪 -1-羧酸 叔丁酯代替 (S)-4-(5-溴 -4-甲氧基吡啶 -2-基) -3-甲基哌嗪 -1-羧酸叔丁酯， 得到目标化合物， 收率： 46%。 MS m/z[ESI]:620.2[M+l]。
步骤 2: 5-((R)-l-(2，6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-4'-乙氧基 -6'-((S)-2-甲基哌嗪 -1-基) -3，3'-联吡 啶 -6-胺
参照实施例 27中步骤 2的方法， 用 (S)-4-(5-(6-氨基 -5-((R)-l-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧 基)吡啶 -3-基) -4-乙氧基吡啶 -2-基) -3-甲基哌嗪 -1-羧酸叔丁酯代替 5-((R)-l-(2,6-二氯 -3-氟苯 基)乙氧基 )-4'-甲氧基 -6'-《S)-2-甲基 -4-叔丁氧羰基哌嗪 -1-基) -3,3'-联吡啶 -6-胺，得到目标化 合物，收率： 67%。 MS m/z [ESI]: 520.2[M+1]。 ¾ NM (400 MHz, CDC13): δ= 7.91 (s, 1H), 7.78 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.03 (dd, J = 17.1, 8.9 Hz, 2H), 6.05 (m, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.41 (m, 1H), 4.05 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.99-3.85 (m, 1H), 3.20-3.02 (m, 3H), 2.98-2.77 (m, 2H), 1.82 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.23 (s, 3H)。 实施例 54: V5-fl-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 6'-吗啉基 -5'-f2-吗啉基乙氧基 3.3'-联吡 口定 -6-Η¾
参照实施例 27 中步骤 1 的方法， 用 4-(2-(5-溴 -2-吗啉基吡啶 -3-基氧)乙基)吗啉代替
(S)-4-(5-溴 -4-甲氧基吡啶 -2-基) -3-甲基哌嗪 -1-羧酸叔丁酯， 得到目标化合物， 收率 46%， MS m/z [ESI]: 592.2[M+1] 0 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ= 7.93 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.81 (d: J = 1.4 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.9, 4.8 Hz, 1H), 7.11-7.03 (m, 1H), 6.99 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.10 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.19-4.06 (m, 2H), 3.88-3.83 (m, 4H), 3.74-3.69 (m, 4H), 3.48-3.38 (m, 4H), 2.85 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.60 (d, J = 4.3 Hz, 4H), 1.87 (d, J = 6.7 Hz,
实施例 55: V5-fl-f2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 5'-f2-吗啉基乙氧基 6'-fl,2,3,6-四氢吡啶 -4-某、 -3.3，-联 -6-fl$
步骤 1: 5-(6-氯 -5-(2-吗啉基乙氧基)吡啶 -3-基) -3-((R)-l-(2，6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基)吡啶 -2- 胺
参照实施例 30中步骤 1 的方法， 用 4-(2-(5-溴 -2-氯吡啶 -3-基氧基)乙基)吗啉代替 5- 溴 -2-氯 -3-甲氧基吡啶， 得到目标化合物， 收率： 46%。 MS m/z[ESI]:543.1[M+l]。
步骤 2: 4-(5-(6-氨基 -5-((R)-l-(2，6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基)吡啶 -3-基) -3- (2-吗啉基乙氧基) 吡啶 -2-基) -1-叔丁氧羰基 -1,2,5,6-四氢吡啶
参照实施例 30中步骤 2的方法，用 5-(6-氯 -5-(2-吗啉基乙氧基)吡啶 -3-基) -3-((R)-l-(2,6- 二氯 -3-氟苯基)乙氧基)吡啶 -2-胺代替 (R)-6'-氯 -5-(1-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-5'-甲氧基 -3,3'-联吡啶 -6-胺， 得到目标化合物， 收率： 46%。 MS m/z[ESI]:688.2[M+l]。
步骤 3: (R)-5-(l-(2，6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-5'-(2-吗啉基乙氧基 )-6'-(1，2，3，6-四氢吡啶 -4- 基) -3，3'-联吡啶 -6-胺
参照实施例 30中步骤 3的方法， 用 4-(5-(6-氨基 -5-((R)-l-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基) 吡啶 -3-基) -3-(2-吗啉基乙氧基)吡啶 -2-基) -1-叔丁氧羰基 -1,2,5,6-四氢吡啶代替 (R)-4-(6'-氨 基 -5'-(1-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-5-甲氧基 -3,3'-联吡啶 -6-基) -1-叔丁氧羰基 -1,2,5,6-四氢 吡啶，得到目标化合物，收率： 67%， MS m/z [ESI]: 588.2[M+1]。 NMR (400 MHz, CDC13): δ= 8.20 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 8.9, 4.8 Hz, 1H), 7.12-7.00 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.09 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.11 (dd, J = 14.4, 5.8 Hz, 2H), 3.76-3.66 (m: 4H), 3.59 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.65-2.51 (m, 6H), 1.86 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。 实施例 56: 5- RVl-f2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 6'-"SV2-甲基哌嗪 -1-基 4'-f2-吗啉基乙氧 ¾、-3.3，-舰口定 -6-fl¾
步骤 l: (S)-4-(5-(6-氨基 -5-((R)-l-(2，6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基)吡啶 -3-基) -4-(2-吗啉基乙氧基) 吡啶 -2-基) -3-甲基哌嗪 -1-羧酸叔丁酯
参照实施例 27中步骤 1 的方法， 用 (S)-4-(5-溴 -4-(2-吗啉乙氧基)吡啶 -2-基) -3-甲基哌 嗪 -1-羧酸叔丁酯代替 (S)-4-(5-溴 -4-甲氧基吡啶 -2-基) -3-甲基哌嗪 -1-羧酸叔丁酯， 得到目标 化合物， 收率： 46%。 MS m/z[ESI]:705.3[M+l]。
步骤 2： 5-((R)-l-(2，6-二氯 -3-氟苯基）乙氧基 )-6'-((S)-2-甲基哌嗪 -1-基) -4'-(2-吗啉基乙氧 基) -3，3'-联吡啶 -6-胺
参照实施例 27中步骤 2的方法， 用 (S)-4-(5-(6-氨基 -5-((R)-l-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧 基)吡啶 -3-基) -4-(2-吗啉基乙氧基)吡啶 -2-基) -3-甲基哌嗪 -1-羧酸叔丁酯代替 5-((R)-l-(2,6- 二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-4'-甲氧基 -6'-《S)-2-甲基 -4-叔丁氧羰基哌嗪 -1-基) -3,3'-联吡啶 -6-胺， 得到目标化合物， 收率 67%， MS m/z [ESI]: 605.2[M+1] 。 NM (400 MHz, CDC13): δ= 7.89 (s, 1H), 7.76 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.08-7.01 (m, 1H), 6.93 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 6.05 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.45-4.36 (m, 1H), 4.10 (dd, J = 10.3, 6.1 Hz, 2H), 3.99-3.89 (m, 1H), 3.68-3.64 (m, 4H), 3.08 (dd, J = 10.8, 7.5 Hz, 3H), 2.94 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 13.5, 10.0 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 10.1, 6.1 Hz, 2H), 2.49-2.44 (m, 4H), 1.82 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
ALK激酶抑制活性的测定
采用以下方法来测定本发明的化合物对 ALK激酶的抑制活性， 该抑制活性采用 IC5Q 这一指标来表示， IC5Q即 ALK激酶的活性被抑制 50%时的化合物的浓度。 本专利采取匀 相时间分辨荧光 （HTRF， Cisbio) 方法建立并优化了 ALK (购买于 Millipore) 的激酶活 性检测平台， 进行化合物活性的测定。
材料和方法：
材料- a. 白色 384孔板 （Perkin Elmer, Catalog No.607290/99)
b. HEPES缓冲液： 用 1M HEPES缓冲液（Invitrogen, Catalog No.15630-080)配 制 50 ml 0.05M HEPES缓冲液， 取 1 M HEPES缓冲液 2.5 ml， 加适量重蒸水 （ddH20)， 用 NaOH调节 pH至 7.0， 最后加 ddH20 (重蒸水） 至 50 ml。
c. ALK激酶 （ Millipore )。
d. 0.1M Na3VO4
e. 1 M MgCl2
f. 0.2 M DTT
g. 10% BAS
h. DMSO
i. ddH20 j. 待测化合物： 实施例化合物
按以下操作顺序进行：
1. 配制 ALK酶反应缓冲液： 50 mM HEPES (pH = 7.0)， 0.1mM Na3VO4， 0.01% BAS， 5mM MgC12， ImM DTT， 放置于冰上备用；
2. 将化合物从 ImM开始用 100%DMSO进行 3倍的梯度稀释， 每个浓度取 4 μΐ 加入到 96 μΐ的反应缓冲液中， 取 2.5 μΐ加入到 384孔板（OptiPlate-384, PerkinElmer), 然 后加入 5 μΐ的激酶， 离心混匀， 再加入 2.5 μΐ的 ΑΤΡ与 TK peptide混合液（ATP终浓度为 Km值） 启动反应。
3. 将 384孔板放于孵育箱中 23度反应 120分钟。
4. 加入 5 μΐ的 TK Antibody-Cryptate抗体， 5 μΐ的链霉亲和素标记的 XL-665停 止反应。
5. 在孵育箱 （22-23 °C ) 中孵育 1小时；
6. 使用酶标仪 Envision (PerkinElmer)读取反应的荧光信号： 320 nm激发， 读取 665 nm波长的发射光谱；
7. 化合物对 ALK酶抑制 IC5Q的生成： 使用 GraFit6计算化合物的 IC5Q值。
实施例化合物的 ALK抑制活性
表 2列出了实施例化合物 27、 30、 53对突变后的 ALK激酶抑制活性。 其中 F1174L、 L1196M、 G1269S、 R1275Q突变的 ALK激酶可通过商业途径购买获得。
表 2 实施例化合物对四种突变后的 ALK激酶抑制活性
本发明提供的化合物具有非常好的体内代谢水平 ( 表 3 列出了本发明实施例化合物
27、 30和 53在 SD大鼠体内的药代动力学数据。
表 3 实施例化合物的药代动力学参数
CYP-3A4是人体重要的代谢酶 CYP-3A,对该酶产生抑制可能会导致联合用药时对其 它药物的代谢产生不利影响。 表 4列出了实施例化合物 27、 30对 CYP-3A4的抑制作用， 可见没有明显抑制， 从而减少或避免联合用药时对其它药物的代谢产生影响。
表 4 实施例化合物 27、 30对 CYP-3A4的抑制 阳性对照 * 27 30
3A4_Midazolam 0.083 μΜ
* 酮康唑
表 5列出了实施例 27的最终目标化合物对人非小细胞肺癌 NCI-H2228裸小鼠移植瘤 的疗效。 所采用的实验方法为： 裸小鼠皮下接种人非小细胞肺癌 NCI-H2228 细胞， 待肿 瘤生长至 80-200mm3后，将动物随机分组（DO)并给药，给药剂量和给药方案具体见表 5。 每周测 2次瘤体积， 称鼠重， 记录数据。 肿瘤体积 （V) 计算公式为：
V=l/2 X aXb2 ， 其中 a、 b分别表示长、 宽。
T/C(%)=(T-T0)/(C-Co) X 100 , 其中 T、 C分别为实验结束时的肿瘤体积； TQ、 Co分别 为实验开始时的肿瘤体积。
当肿瘤出现消退时， T/C(%)=(T-TQ)/TQ X 100， 其中 T 为实验结束时的肿瘤体积； To 为实验开始时的肿瘤体积。
抑瘤率 (％)= 100- T/C(%)， 部分消退是指肿瘤变小但未消失， 完全消退是指肿瘤消失。 表 5 对人非小细胞肺癌 NCI-H2228裸小鼠移植瘤 Λ的疗效
ο
V
Ο
1
其中： 溶剂组为对照组， 治疗组化合物用含 0.1% Tween-80的蒸馏水配制。
D0-20表示从 0天 （D0) 起， 每天给药 1次连续给药 21天'' D0-13表示从 0天起， 每天给药一次连续给药 14天。
P值为与对照相比， 经 student's t检验所得。
n为小鼠数目， 实验小鼠数目为对照组 n为 12， 治疗组 n均为 6。

Claims (21)

  1. 权利要求书
    1. 通式 I 的化合物及其药学上可接受的盐、 其立体异构体、 其对映异构体或其立体 异构体的混合物，
    其中- 丄选自氢、 -O- CHR^-A^ -CH2OR2、 被一个或多个 R3取代的芳基；
    R1选自甲基、 被 1-3个卤素取代的甲基；
    A4选自可被一个或多个 R4取代的芳基；
    R2选自可被一个或多个 R3取代的芳基；
    R3选自卤素、 -S02(C1-6垸基)、 -S02 NR6R7、 -NR6R7、 -NHS02(C1-6垸基)、 -P(0) 6 7; R4选自卤素、 C1-6垸基、 -NR6R7、 -P(0) 6 7 ;
    R6和 R7分别独立地选自氢、 d_6垸基， 或者与和它们所连接的原子形成 3-12元杂脂 环基；
    A2选自苯基、 吡啶基、 嘧啶基、 吡唑基， 可被 1个或多个选自卤素、 -Od_6垸基的基 团取代， 其中 d_6垸基中的氢原子可被羟基、 羧基、 3-12元杂脂环基取代；
    5为 3-12元杂脂环基， 可被一个或多个选自以下的基团取代： =0， 未取代的 d_6 垸基，被 1个或多个独立地选自羟基、羧基、 3-12元杂脂环基的基团取代的 d_6垸基， 3-12 元杂脂环基；
    A3选自氢、 -NH 芳基、 芳基取代的杂芳基、 杂芳基取代的杂芳基、 芳基垸基取代的 杂芳基、 杂芳基垸基取代的杂芳基、 芳基垸基取代的杂芳基乙炔基、 杂芳基垸基取代的杂 芳基乙炔基， 所述的芳基、杂芳基可被一个或多个以下基团取代： 卤素， 任选地可被卤素、 羟基或 3-12元杂脂环基取代的 C1-6垸基， -OH， -OC1-6垸基， -CN， -COOH, -C1-6垸基 NH2， -C1-6垸基 NH(C1-6垸基)， -C1-6垸基 N(C1-6垸基 )2， -COOC1-6垸基， -S02(C1-6垸基)， -S02N(C1-6垸基 )2， -S02NH(C1-6垸基)， -N 6 7, -NHS02(C1-6垸基)， -P(0) 6 7;
    条件是： 1和 3不同时为氢， 且 1和 3其中之一必为氢； 且
    当 1为-0- 111 1)- 4， R1为甲基时， A2至少被一个 -Od_6垸基的基团取代； 以及 当 为被一个或多个 R3取代的芳基和 R3为 -NR6R7时， 6和 R7分别独立地选自 d_6 垸基， 或者与和它们所连接的原子形成 3-12元杂脂环基。
  2. 2. 权利要求 1所述的化合物， 其中 A3选自 -NH苯基、 苯基取代的杂芳基、 杂芳基取 代的杂芳基、 苯基甲基取代的杂芳基、 杂芳基甲基取代的杂芳基、 苯基甲基取代的杂芳基 乙炔基、 杂芳基甲基取代的杂芳基乙炔基， 所述的苯基、 杂芳基可被一个或多个以下基团 取代： 卤素，可被卤素、羟基或 3-12元杂脂环基取代的 d_6垸基， -OH， -OC^垸基， -CN， -COOH， -C1-6垸基 NH2， -C1-6垸基 NH(C1-6垸基)， -C1-6垸基 N(C1-6垸基 )2， -COOC1-6垸 基， -S02(C1-6垸基)， -S02N(C1-6垸基 )2， -S02NH(C1-6垸基)， -N 6 7, -NHS02(C1-6垸基)， -P(0) 6 7 ; 优选的， A3选自 -NH苯基、 苯基取代的杂芳基、 杂芳基取代的杂芳基、 苯基 甲基取代的杂芳基、 杂芳基甲基取代的杂芳基、 苯基甲基取代的杂芳基乙炔基、 杂芳基甲 基取代的杂芳基乙炔基， 其中苯基、 杂芳基可被一个或多个以下基团取代： 卤素， 可被卤 素、 羟基或 5或 6元杂脂环基取代的 Cw垸基， -OH， -OCw垸基， -CN， -COOH, -Ci-4 垸基 NH2， -C1-4垸基 NH(C1-4垸基)， -C1-4垸基 N(C1-4垸基 )2， -COOC1-4垸基， -S02(C1-4 垸基)， -S02N(Ci-4垸基 )2， -S02NH(Ci-4垸基)， -NH2， -NH(C1-4垸基)， - N(C1-4垸基 )2， -NHSC^C^垸基)， -P OXCw垸基) 2; 更优选的， A3选自 -NH苯基、 苯基取代的吡唑基、 苯基甲基取代的吡唑基、 苯基甲基取代的吡唑基乙炔基， 其中苯基可被一个或多个以下基 团取代： 卤素， 被卤素或羟基取代的 C1-4垸基， -OH， -OC1-4垸基， -CN， -COOH, -Ci-4 垸基 NH2， -C1-4垸基 NH(C1-4垸基)， -C1-4垸基 N(C1-4垸基 )2， -COOC1-4垸基， -S02(C1-4 垸基）， -NH2， -NH(Ci-4垸基）， -N(Ci-4垸基 )2， -NHS02(C1-4垸基）， -S02N(C1-4垸基 )2， -SC NH C^垸基)， -P OXC^垸基) 2; 最优选的， A3选自 -NH苯基、 苯基取代的吡唑基、 苯基甲基取代的吡唑基、 苯基甲基取代的吡唑基乙炔基， 其中苯基可被一个或多个以下基 团取代： F、 Cl、 三氟甲基、 -COOH、 -CH2OH、 -OCH3、 -OC2H5、 -CN、 -S02NHCH(CH3)2， -COOCH3、 -SO2CH3, -NH2、 -P(0)(CH3)2。
  3. 3. 权利要求 1所述的化合物， 其中 A3为氢。
  4. 4. 权利要求 3所述的化合物， 其中 R2选自可被一个或多个 R3取代的苯基； 优选的， R2选自可被一个或多个 R3取代的苯基， R3选自卤素、 -S02(Cw垸基)、 -S02N(Cw垸基 )2、
    -S02 NH(C1-6垸基)、 -NH(C1-6垸基)、 -N(C1-6垸基 )2、 -NHS02(C1-6垸基)、 -P(0)(C1-6垸基) 2 ; 较优选的， R2选自被一个或多个 R3取代的苯基， R3选自 F、 Cl、 -S02CH3、 -S02 N(CH3) C2H5、 -S02 NHCH(CH3)2、 -NHCH3、 -N(CH3)C2H5、 -NHS02CH3、 -P(0) (CH3)2。
  5. 5. 权利要求 3-4任一所述的化合物， 其中 A4选自被一个或多个 R4取代的苯基； 优 选的， A4选自被一个或多个 R4取代的苯基， 其中 R4选自卤素、 卤素取代的 d_6垸基、
    -NR6R -P(0) 6 7, 其中 R6和 R7分别独立地选自 d_6垸基； 较优选的， A4选自被一个 或多个 R4取代的苯基，其中 R4选自 F、 Cl、 卤素取代的甲基、 卤素取代的乙基、 -N(CH3)2、 -P(0)(CH3)2;更优选的， A4选自被一个或多个 R4取代的苯基，其中 R4选自 F、 Cl、 -CHF2、 -CF3、 -CF2CH3、 -N(CH3)2、 -P(0)(CH3)2， A4至少被一个 F原子取代。
  6. 6. 通式 III的化合物及其药学上可接受的盐、 其立体异构体、 其对映异构体或其立体 异构体的混合物：
    R4'独立选自氢、 卤素、 C^垸基、 -NR6R7、 -P(0) 6 7;
    6和 R7分别独立地选自氢、 C^垸基， 或者与和它们所连接的原子形成 3-12元杂脂
    A2选自苯基、 吡啶基、 嘧啶基， 可被 1个或多个独立选自卤素、 -Od_6垸基的基团取 代， 其中 d_6垸基中的氢原子可被羟基、 羧基、 3-12元杂脂环基取代；
    A5为 3-12元杂脂环基， 可被一个或多个选自以下的基团取代： =0， 未取代的 d_6 垸基， 3-12元杂脂环基， 被 1个或多个独立地选自羟基、 羧基、 3-12元杂脂环基的基团取 代的 d_6垸基； 条件是 A2至少被一个 -Od_6垸基的基团取代。
  7. 7. 权利要求 6所述的化合物， 其中 R4'可以相同或者不同， 且不全部为氢； 优选的， 3位的 R4'取代基为卤素； 进一步优选的， 3位的 R4'取代基为 F， 其余的 R4'取代基独立选 自氢、 卤素、 卤素取代的 C^垸基、 -NR6R7、 -P(0) 6 7, 其中 R6和 R7独立地选自 C^ 垸基； 较优选的， 3位的 R4'取代基为 F， 其余的 R4'取代基独立选自氢、 卤素、 卤素取代 的甲基、 卤素取代的乙基、 -N(CH3)2、 -P(0)(CH3)2; 进一步较优选的， 3位的 R4'取代基为 F， 其余的 R4'取代基独立选自氢、 F、 Cl、 -CHF2、 -CF2CH3、 -N(CH3)2、 -P(0)(CH3)2; 更 优选的， 3位的 R4'取代基为 F， 2位和 6位的 R4'取代基为 Cl， 4位的 R4'为氢。
  8. 8. 权利要求 1-7任一所述的化合物， 其中 A2可被 1个或多个选自卤素、 -Od_6垸基 的基团取代， 其中 d_6垸基中的氢原子可被羟基、 羧基、 吗啉基、 四氢呋喃基、 哌啶基、 哌嗪基、 四氢吡啶基、 二氢吡啶基、 四氢噻吩基、 吡咯垸基、 噁唑垸基、 噻唑垸基、 咪唑 垸基、 异噁唑垸基、 异噻唑垸基、 吡唑垸基、 硫代吗啉基、 哌嗪 -2-酮基、 吡咯啉基、 二氢 呋喃基、二氢噻吩基取代；优选的， A2可被 1个或多个选自卤素、 -Od_6垸基的基团取代， 其中 d_6垸基中的氢原子可被羟基、 羧基、 优选的， A2可被 1个或多个选 自 F、 Cl、 甲氧基、 乙氧基、 -OCH2CH2OH、
  9. 9. 权利要求 1-8任一所述的化合物， Α5为 5或 6元杂脂环基； 较优选的， Α5为吗啉 基、 四氢呋喃基、 哌啶基、 哌嗪基、 四氢吡啶基、 二氢吡啶基、 四氢噻吩基、 吡咯垸基、 噁唑垸基、 噻唑垸基、 咪唑垸基、 异噁唑垸基、 异噻唑垸基、 吡唑垸基、 硫代吗啉基、 哌 嗪 -2-酮基、 吡咯啉基、 二氢呋喃基、 二氢噻吩基； 更优选的， Α5为吗啉基、 1,2,3,4-四氢 吡啶基、 1,2,3,6-四氢吡啶基、 2,3,4,5-四氢吡啶基、 哌嗪基、 哌嗪 -2-酮基、 哌啶基； 更优 选的， Α5为哌嗪 -1-基、 哌嗪 -2-基、 哌嗪 -3-基、 哌啶 -4-基、 哌啶 -1-基、 哌啶 -2-基、 哌啶 -3- 基、吗啉 -4-基、吗啉 -2-基、吗啉 -3-基、 1,2,3,4- 嗪 -2-酮基； 最优选的， Α5
  10. 10.权利要求 1-9任一所述的化合物， A5可被一个或多个选自以下的基团取代： =0、 未取代的 d_6垸基、 3-12元杂脂环基、 被 1个或多个独立地选自羟基、 羧基、 3-12元杂脂 环基的基团取代的 d_6垸基，其中 3-12元杂脂环基可进一步地被以下基团取代： d_6垸基、 =0、 -0H、 -COOH、 -CN、 卤素、 -NH(C1-6垸基)、 -N(C1-6垸基) 2 ; 优选的， A5可被一个 或多个选自以下的基团取代： =0、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 5或 6元杂脂环基、 被 1个或多个独立选自 -0H、 -COOH、 5或 6元杂脂环基的基团取代的甲基、 乙基、 正丙 基或异丙基， 其中 5或 6元杂脂环基可进一步地被选自以下的基团取代： 甲基、 乙基、 正 丙基、 异丙基、 =0、 -0H、 -COOH、 -CN、 卤素、 -NH(C1-3垸基)、 -N(C1-3垸基 )2; 更优 选的， A5可被一个或多个选自以下的基团取代： 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 =0、 哌 啶基、 哌嗪基， 其中哌啶基、 哌嗪基可被甲基取代。
  11. 11.下列化合物及其药学上可接受的盐、 其立体异构体、 其对映异构体或其立体异构 体的混合物：
  12. 12.药物组合物， 其含有权利要求 1-11任一所述化合物及其药学上可接受的盐、 其立 体异构体、 其对映异构体或其立体异构体的混合物作为活性成份， 以及一种或多种药学上 可接受的载体。
  13. 13.权利要求 1-11任一所述的化合物及其药学上可接受的盐、 其立体异构体、 其对映 异构体或其立体异构体的混合物或权利要求 12所述的药物组合物在制备用于治疗和 /或预 防与蛋白激酶相关的疾病的药物中的用途。
  14. 14.权利要求 1-11任一所述的化合物及其药学上可接受的盐、 其立体异构体、 其对映 异构体或其立体异构体的混合物或权利要求 12所述的药物组合物在制备用于治疗和 /或预 防由 ALK介导的疾病的药物中的用途。
  15. 15.权利要求 14所述的用途，其中所述的 ALK介导的疾病包括 ALK阳性的非小细胞 肺癌、 间变性大细胞淋巴瘤、 炎性肌纤维母细胞瘤、 鼻咽癌、 乳腺癌、 结直肠癌、 弥漫大 B细胞淋巴瘤、 全身组织细胞增生症和神经母细胞瘤。
  16. 16.治疗和 /或预防与蛋白激酶相关的疾病的方法， 其包括将治疗有效量的权利要求
    1-11任一所述的化合物及其药学上可接受的盐、其立体异构体、其对映异构体或其立体异 构体的混合物或权利要求 12所述的药物组合物对哺乳动物给药。
  17. 17.治疗和 /或预防由 ALK介导的疾病的方法， 其包括将治疗有效量的权利要求 1-11 任一所述的化合物及其药学上可接受的盐、 其立体异构体、 其对映异构体或其立体异构体 的混合物或权利要求 12所述的药物组合物对哺乳动物给药。
  18. 18.权利要求 17所述的方法，其中所述的 ALK介导的疾病包括 ALK阳性的非小细胞 肺癌、 间变性大细胞淋巴瘤、 炎性肌纤维母细胞瘤、 鼻咽癌、 乳腺癌、 结直肠癌、 弥漫大 B细胞淋巴瘤、 全身组织细胞增生症和神经母细胞瘤。
  19. 19.用于治疗和 /或预防与蛋白激酶相关的疾病的权利要求 1-11 任一所述的化合物及 其药学上可接受的盐、 其立体异构体、 其对映异构体或其立体异构体的混合物或权利要求
    12所述的药物组合物。
  20. 20.用于治疗和 /或预防由 ALK介导的疾病的权利要求 1-11任一所述的化合物及其药 学上可接受的盐、 其立体异构体、 其对映异构体或其立体异构体的混合物或权利要求 12 所述的药物组合物。
  21. 21.权利要求 20所述的化合物或药物组合物， 其中所述的 ALK介导的疾病包括 ALK 阳性的非小细胞肺癌、 间变性大细胞淋巴瘤、 炎性肌纤维母细胞瘤、 鼻咽癌、 乳腺癌、 结 直肠癌、 弥漫大 B细胞淋巴瘤、 全身组织细胞增生症和神经母细胞瘤。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006021886A1 (en) * 2004-08-26 2006-03-02 Pfizer Inc. Aminoheteroaryl compounds as protein tyrosine kinase inhibitors

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006021886A1 (en) * 2004-08-26 2006-03-02 Pfizer Inc. Aminoheteroaryl compounds as protein tyrosine kinase inhibitors

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106536510A (zh) * 2014-07-31 2017-03-22 正大天晴药业集团股份有限公司 吡啶取代的2‑氨基吡啶类蛋白激酶抑制剂
CN106536510B (zh) * 2014-07-31 2019-04-26 正大天晴药业集团股份有限公司 吡啶取代的2-氨基吡啶类蛋白激酶抑制剂

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