CN104965018B - 采用毛细管电泳分离‑二极管阵列检测技术拆分外消旋2‑氯丙酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种采用毛细管电泳分离‑二极管阵列检测技术拆分外消旋2‑氯丙酸的方法:将手性拆分剂、有机溶剂和阳离子表面活性剂分别加入所配制的缓冲溶液中，超声混匀，即得毛细管电泳运行缓冲溶液；以此缓冲溶液作为电泳介质进样拆分，可得R‑2‑氯丙酸和S‑2‑氯丙酸单体；根据色谱图峰面积可计算对映体过量值；并根据该值的大小对产品质量进行监控；本方法可以达到基线分离R‑2‑氯丙酸和S‑2‑氯丙酸单体，具有分离度好、成本低，操作简便的特点。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物的外消旋体的拆分方法，具体涉及一种采用毛细管电泳分离-二极管阵列检测技术拆分外消旋2-氯丙酸的方法；本方法能从外消旋2-氯丙酸中拆分出R-2-氯丙酸和S-2-氯丙酸单体。
背景技术
2-氯丙酸(2-chloropropionic acid or 2-chloro- panoic acid)是合成农药、染料和农林化学品的重要原料,它的应用涉及国民经济的许多部门和人们的日常生活,是一种重要的精细化工产品。2-氯丙酸一直是大量除草剂的重要组成部分,这些除草剂从19世纪50年代以来就在农业上广泛使用。2-氯丙酸还用于生产消炎解热镇痛药布洛芬、医药中间体2-丙氨酸以及农药中间体氯丙酸甲酯、氯丙酸乙酯等低级醇酯，也可用于生产乳酸。然而,由2-氯丙酸及其酯外消旋体为原料合成的农药和医药中间体，由于其含有低效或无效或有毒副作用的对映异构体，可能以竞争性抑制剂的形式起作用,不仅会降低药效，而且会加剧环境污染，降低农产品质量,还可能产生毒副作用，导致药害或抗药性的产生。
手性药物的拆分目前常用的方法是色谱分离法，其中薄层色谱法简便易普及，但其准确度较差；气相色谱法分离效率高，检测灵敏度高，但不足是待测物需具有易挥发且热稳定的性质，目前手性毛细管柱种类少、成本高、涂层易水解；高效液相色谱法为目前占主导地位的手性分离方法，但手性液相色谱柱价格贵，柱效较低。
发明内容
本发明目的是提供一种采用毛细管电泳分离-二极管阵列检测技术拆分外消旋2-氯丙酸的方法；本方法可以达到基线分离R-2-氯丙酸和S-2-氯丙酸单体。本方法具有分离度好、成本低，操作简便的特点。同时根据拆分得到的色谱图峰面积可计算对映体过量值；并根据该值的大小对产品质量进行监控。
本发明采用的技术方案包括下述步骤：
（1）缓冲溶液的配制:将浓度为100-150 mmol/L的磷酸溶液， 用0.2-0.4 mol/L的Tris缓冲液调节至pH 6.0-8.0，即得；
（2）电泳运行缓冲溶液配制：将手性拆分剂、有机溶剂和阳离子表面活性剂分别加入到步骤（1）所配制的缓冲溶液中，超声混匀，即得毛细管电泳运行缓冲溶液；所述手性拆分剂为β-环糊精或2-HP-β-CD，其浓度在缓冲溶液中分别为β-环糊精25 mmol/L或2-HP-β-CD 110 mmol/L；所述有机溶剂为甲醇、无水乙醇或乙腈中的一种，在缓冲溶液中的体积分数为3%-10%；所述的阳离子表面活性剂为CTAB，其在缓冲溶液中的浓度为0.2 mmol/L；
（3）R/S-氯丙酸的标准储备液：用超纯水分别配制R-2-氯丙酸和S-2-氯丙酸标准储备液,浓度为20-50 mmol/ L，储存于- 5℃ 冰箱中备用；
（4）待拆分样品的前处理：取外消旋2-氯丙酸粗品50ml，减压蒸馏得2-氯丙酸纯品，- 5℃ 冰箱保存备用；
（5）R-2-氯丙酸和S-2-氯丙酸保留时间的测定：取步骤（3）所配制的R-2-氯丙酸和S-2-氯丙酸标准储备液，稀释至1.0 mmol/ L，分别进样进行分离，即得到R-2-氯丙酸和S-2-氯丙酸保留时间参数；
（6）拆分外消旋2-氯丙酸产品：取步骤（4）所得2-氯丙酸纯品稀释至1.0 mmol/ L，以步骤（2）配制的电泳运行缓冲溶液作为电泳介质进样拆分，可得R-2-氯丙酸和S-2-氯丙酸单体；根据色谱图峰面积可计算对映体过量值；并根据该值的大小对产品质量进行监控。
上述步骤中，优选磷酸浓度为150 mmol/L；优选Tris缓冲液的浓度为0.33 mol/L，优选缓冲溶液的pH值为7.0。
优选手性拆分剂为羟丙基环糊精，其在缓冲溶液中的浓度为110 mmol/L；优选有机溶剂为乙腈，在缓冲溶液中其体积分数为5%。 所述的阳离子表面活性剂为CTAB，其在缓冲溶液中的浓度为0.2 mmol/L；
步骤（3）中所配制的R-2-氯丙酸和S-2-氯丙酸标准储备液,浓度为30mmol/ L。
步骤（4）中所述的减压蒸馏的压力为1.6 Kpa，收集2-氯丙酸纯品的温度为82-85℃。
所述电泳运行缓冲溶液使用前用0.22 μm 滤膜过滤；所述毛细管为未涂层熔融硅胶石英毛细管，总长度为63 cm，到检测窗的有效长度为55 cm，毛细管内径75μm，外径375μm；检测波长 202 nm，进样压力0.5psi，进样时间5秒， 分离电压25 千伏，柱温20℃，连续进样期间毛细管分别用1.0 mol/ L 的氢氧化钠冲洗5 分钟, 蒸馏水冲洗3 分钟, 电泳缓冲液冲洗10分钟。
本发明综合考察实验条件对R/S-2-氯丙酸两种型体分离度，以及保留时间、峰面积重现性等参数的影响，对实验条件进行优选。试验证明，在优选条件下分离效果最好。
本发明方法优选的步骤如下：
（1）缓冲溶液的配制：将150 mmol/L的磷酸溶液，用0.33 mol/L的Tris调节至pH值为7.0。
（2）电泳运行缓冲溶液配制：将手性拆分剂2-HP-β-CD，有机溶剂乙腈和阳离子表面活性剂CTAB加入到步骤（1）所配缓冲溶液中，超声混匀，使得2-HP-β-CD 在缓冲溶液中浓度为110 mmol/L，乙腈在缓冲溶液中体积分数为5%，CTAB在缓冲溶液中浓度为0.2 mmol/L；
（3）R/S-氯丙酸的标准储备液：用超纯水分别配制R-2-氯丙酸和S-2-氯丙酸标准储备液,浓度为30 mmol/ L，储存于- 5℃ 冰箱中备用；
（4）待拆分样品的前处理：取外消旋2-氯丙酸粗品，减压蒸馏得2-氯丙酸纯品，- 5℃ 冰箱保存备用；
（5）R-2-氯丙酸和S-2-氯丙酸保留时间的测定：取步骤（3）所配制的R-2-氯丙酸和S-2-氯丙酸标准储备液，稀释至1.0 mmol/ L，分别进样进行分离，即得到R-2-氯丙酸和S-2-氯丙酸保留时间参数；
（6）拆分外消旋2-氯丙酸产品：取步骤（4）所得2-氯丙酸纯品稀释至1.0 mmol/ L，以步骤（2）配制的电泳运行缓冲溶液作为电泳介质进样拆分，可得R-2-氯丙酸和S-2-氯丙酸单体；根据色谱图峰面积可计算对映体过量值；并根据该值的大小对产品质量进行监控。
（7）拆分使用未涂层熔融硅胶石英毛细管, 毛细管的总长度为63 cm, 到检测窗的有效长度为55 cm,毛细管内径75 μm，外径375 μm，（新毛细管要依次用甲醇，蒸馏水，0.1mol/ L的盐酸，蒸馏水，1.0 mol/ L 的氢氧化钠，蒸馏水各冲洗10 分钟）检测波长 202nm, 进样压力0.5psi,进样时间5秒， 分离电压25 千伏,柱温20℃，连续进样时, 两实验中间毛细管分别用1.0 mol/ L 的氢氧化钠冲洗5 分钟，蒸馏水冲洗3 分钟，电泳缓冲液冲洗10 分钟。
本发明与现有技术相比，主要特点体现在：本发明首次采用毛细管电泳拆分外消旋2-氯丙酸；毛细管电泳技术通常采用构建手性环境实现手性分离。而毛细管电泳中构建手性环境主要通过添加手性选择剂的方法来实现。只需将优选的手性选择剂加入到缓冲体系中，通过优化分离条件，达到手性分离，该方法操作简单、方便、快速、高效。采用二极管阵列检测技术，可以依据其吸收光谱曲线对化合物结构作定性判断。
本方法可以达到基线分离R-2-氯丙酸和S-2-氯丙酸单体，具有分离度好、成本低，操作简便的特点，为药物生产中控及药物产品质量监控提供了保障。
附图说明
图1为R-2-氯丙酸和S-2-氯丙酸拆分色谱图。
具体实施方式
实施例1
（1）缓冲溶液的配制:将浓度为150 mmol/L的磷酸溶液， 用0.33 mol/L的Tris缓冲液调节至pH 7.0，即得；
（2）电泳运行缓冲溶液配制：将手性拆分剂、有机溶剂和阳离子表面活性剂分别加入到步骤（1）所配制的缓冲溶液中，超声混匀，即得毛细管电泳运行缓冲溶液；所述手性拆分剂为2-HP-β-CD，其浓度在缓冲溶液中为110 mmol/L；所述有机溶剂为乙腈，在缓冲溶液中的体积分数为5%；所述的阳离子表面活性剂为CTAB，其在缓冲溶液中的浓度为0.2 mmol/L；
（3）R/S-氯丙酸的标准储备液：用超纯水分别配制R-2-氯丙酸和S-2-氯丙酸标准储备液,浓度为30mmol/ L，储存于- 5℃ 冰箱中备用；
（4）待拆分样品的前处理：取某公司生产的外消旋2-氯丙酸粗品50ml，减压蒸馏得2-氯丙酸纯品，- 5℃ 冰箱保存备用；减压蒸馏的压力为1.6 Kpa，收集2-氯丙酸纯品的温度为82-85℃。
（5）R-2-氯丙酸和S-2-氯丙酸保留时间的测定：取步骤（3）所配制的R-2-氯丙酸和S-2-氯丙酸标准储备液，稀释至1.0 mmol/ L，分别进样进行分离，即得到R-2-氯丙酸和S-2-氯丙酸保留时间分别为t1=71.5 分钟（R-2-氯丙酸）和t2=67.5 分钟（S-2-氯丙酸）；
（6）拆分外消旋2-氯丙酸产品：取步骤（4）所得2-氯丙酸纯品稀释至1.0 mmol/ L，以步骤（2）配制的电泳运行缓冲溶液作为电泳介质，使用未涂层熔融硅胶石英毛细管, 毛细管的总长度为63 cm, 到检测窗的有效长度为55 cm,毛细管内径75 μm，外径375 μm，（新毛细管要依次用甲醇，蒸馏水，0.1 mol/ L的盐酸，蒸馏水，1.0 mol/ L 的氢氧化钠，蒸馏水各冲洗10 分钟）检测波长 202 nm, 进样压力0.5psi,进样时间5秒， 分离电压25 千伏,柱温20℃，连续进样时, 两实验中间毛细管分别用1.0 mol/ L 的氢氧化钠冲洗5 分钟，蒸馏水冲洗3 分钟，电泳缓冲液冲洗10 分钟；即可得R-2-氯丙酸和S-2-氯丙酸单体；根据色谱图（参见图1）峰面积可计算对映体过量值（e.e.%）为30%。本实施例对两种旋光异构体的分离度可达2.47，为最优方案。
实施例2
将实施例1步骤（1）中的磷酸溶液浓度替换为100mmol/L， 并用0.2 mol/L的Tris缓冲液调节至pH 6.0；
将实施例1步骤（2）中的手性拆分剂替换为β-环糊精，其浓度在缓冲溶液中为25mmol/L；将有机溶剂替换为甲醇，在缓冲溶液中的体积分数为3%；
将实施例1步骤（3）中配制的R-2-氯丙酸和S-2-氯丙酸标准储备液的浓度替换为20mmol/ L；
其余步骤同实施例1，得到R-2-氯丙酸和S-2-氯丙酸保留时间与实施例1略有不同，本实施例对两种旋光异构体的分离度为2.40。
实施例3
将实施例1步骤（1）中的磷酸溶液浓度替换为130mmol/L， 并用0.4 mol/L的Tris缓冲液调节至pH 8.0；
将实施例1步骤（2）中的手性拆分剂替换为β-环糊精，其浓度在缓冲溶液中为25mmol/L；将有机溶剂替换为无水乙醇，在缓冲溶液中的体积分数为10%；
将实施例1步骤（3）中配制的R-2-氯丙酸和S-2-氯丙酸标准储备液的浓度替换为50mmol/ L；
其余步骤同实施例1，得到R-2-氯丙酸和S-2-氯丙酸保留时间与实施例1、2略有不同，对两种旋光异构体的分离度为2.37。
考察对映体分离保留时间、峰面积重现性，结果如下：1.保留时间标准偏差：Ｓ-2-氯丙酸2.75%，Ｒ-2-氯丙酸2.89%；2.峰面积的标准偏差：Ｓ-2-氯丙酸3.22%，Ｒ-2-氯丙酸3.43%。本方法对两种旋光异构体的分离度均大于1.5，最高可达2.47（优选方案），说明本方法分离效果好。
Claims (6)
1.一种采用毛细管电泳分离-二极管阵列检测技术拆分外消旋2-氯丙酸的方法，其特征在于包括下述步骤：
（1）缓冲溶液的配制:将浓度为100-150 mmol/L的磷酸溶液， 用0.2-0.4 mol/L的Tris缓冲液调节至pH 6.0-8.0，即得；
（2）电泳运行缓冲溶液配制：将手性拆分剂、有机溶剂和阳离子表面活性剂分别加入到步骤（1）所配制的缓冲溶液中，超声混匀，即得毛细管电泳运行缓冲溶液；所述手性拆分剂为β-环糊精或2-HP-β-CD，其浓度在缓冲溶液中分别为β-环糊精25 mmol/L或2-HP-β-CD110 mmol/L；所述有机溶剂为甲醇、无水乙醇或乙腈中的一种，在缓冲溶液中的体积分数为3%-10%；所述的阳离子表面活性剂为CTAB，其在缓冲溶液中的浓度为0.2 mmol/L；
（3）R/S-氯丙酸的标准储备液：用超纯水分别配制R-2-氯丙酸和S-2-氯丙酸标准储备液,浓度为20-50 mmol/ L，储存于- 5℃ 冰箱中备用；
（4）待拆分样品的前处理：取外消旋2-氯丙酸粗品，减压蒸馏得2-氯丙酸纯品，- 5℃冰箱保存备用；
（5）R-2-氯丙酸和S-2-氯丙酸保留时间的测定：取步骤（3）所配制的R-2-氯丙酸和S-2-氯丙酸标准储备液，稀释至1.0 mmol/ L，分别进样进行分离，即得到R-2-氯丙酸和S-2-氯丙酸保留时间参数；
（6）拆分外消旋2-氯丙酸产品：取步骤（4）所得2-氯丙酸纯品稀释至1.0 mmol/ L，以步骤（2）配制的电泳运行缓冲溶液作为电泳介质进样拆分，可得R-2-氯丙酸和S-2-氯丙酸单体；根据色谱图峰面积可计算对映体过量值；并根据该值的大小对产品质量进行监控。
2.根据权利要求1所述的一种采用毛细管电泳分离-二极管阵列检测技术拆分外消旋2-氯丙酸的方法，其特征在于：所述磷酸浓度为150 mmol/L；Tris缓冲液的浓度为0.33mol/L，缓冲溶液的pH值为7.0。
3.根据权利要求1所述的一种采用毛细管电泳分离-二极管阵列检测技术拆分外消旋2-氯丙酸的方法，其特征在于：所述手性拆分剂为2-HP-β-CD，其在缓冲溶液中的浓度为110mmol/L；所述有机溶剂为乙腈，在缓冲溶液中其体积分数为5%；所述的阳离子表面活性剂为CTAB，其在缓冲溶液中的浓度为0.2 mmol/L。
4. 根据权利要求1所述的一种采用毛细管电泳分离-二极管阵列检测技术拆分外消旋2-氯丙酸的方法，其特征在于：步骤（3）中所配制的R-2-氯丙酸和S-2-氯丙酸标准储备液,浓度为30mmol/ L。
5.根据权利要求1所述的一种采用毛细管电泳分离-二极管阵列检测技术拆分外消旋2-氯丙酸的方法，其特征在于：步骤（4）中所述的减压蒸馏的压力为1.6 KPa，收集2-氯丙酸纯品的温度为82-85℃。
6.根据权利要求1所述的一种采用毛细管电泳分离-二极管阵列检测技术拆分外消旋2-氯丙酸的方法，其特征在于：所述电泳运行缓冲溶液使用前用0.22 μm 滤膜过滤；所述毛细管为未涂层熔融硅胶石英毛细管，总长度为63 cm，到检测窗的有效长度为55 cm，毛细管内径75μm，外径375μm；检测波长 202 nm，进样压力0.5psi，进样时间5秒， 分离电压25 千伏，柱温20℃，连续进样期间毛细管分别用1.0 mol/ L 的氢氧化钠冲洗5 分钟, 蒸馏水冲洗3 分钟, 电泳缓冲液冲洗10分钟。
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