CN104955451A - 恩他卡朋在预防或治疗肥胖等代谢综合征中的应用 - Google Patents

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Abstract

通过给予需要治疗的患者有效剂量的恩他卡朋((2E)-2-氰基-3-(3,4-二羟基-5-硝基苯基)-N,N-二乙基-2-丙烯酰胺)，英文名称(2E)-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-N,N-diethylprop-2-enamide，或其制药学上可接受的盐来抑制体重增长，尤其是和其他第二种用于抑制体重增高药物联用。药物组合物包括恩他卡朋和其他第二种用于抑制体重增高药物共同包装或共同制剂。

Description

恩他卡朋在预防或治疗肥胖等代谢综合征中的应用
发明人：黄牛、智刚、柴继杰、彭士明、侯楠楠(中国北京)
受让人：北京生命科学研究所
背景技术
世界范围内，肥胖症已经成为了人类健康的严重威胁。导致肥胖症，这一慢性疾病的因素包括环境因素和遗传因素。最近，人们利用全基因组关联研究(GWAS，genome-wideassociation studies)方法发现单一基因FTO(fat mass and obesity)基因与肥胖表型显著相关。1-4而且，FTO基因与肥胖的关系在转基因动物模型上(FTO基因敲除小鼠，FTO基因过表达小鼠和FTO-I367F突变小鼠)得到了进一步的验证。5-8具体来说，FTO基因全身敲除和神经细胞特异敲除的小鼠与野生型相比体重明显偏低5-6，而FTO基因过表达的小鼠则会导致肥胖8。一个FTO基因的错义突变(I367F)会导致FTO蛋白的酶活性降低，从而导致小鼠体重偏低。7FTO基因在机体内多个组织中都有表达，特别是下丘脑中控制能量代谢的核团9，这一结果支持了FTO影响机体能量代谢的观点。6
FTO蛋白是α-酮戊二酸和亚铁离子依赖的核酸去甲基化酶。9,10它首选的底物是信使核糖核酸(mRNA)上的N6-meA，这一修饰化的碱基多分布于信使核糖核酸终止密码子附近，影响着信使核糖核酸的翻译过程。11,12然而，目前人们对于FTO蛋白的作用机理仍不清楚，特别是FTO蛋白的上游下游作用元件和调控机制尚未报道。所以亟需发现类药性的FTO小分子抑制剂，利用其来研究FTO蛋白的功能，和开发全新的治疗或预防肥胖疾病的药物。
现有的已被批准可供病人使用的药物有着明确的安全评价，所以人们可以快速评价这些药物对于感兴趣的生物学靶点是否有新的治疗用途。在此，我们通过基于结构的虚拟筛选方法，发现了一个已知的美国FDA批准的药物——恩他卡朋作为FTO蛋白的抑制剂，并通过体外酶活实验、细胞实验和高脂饮食诱导的肥胖动物模型检测了恩他卡朋的生物学活性。
发明内容概述
本发明提供了用于抑制体重增长的方法和组合物，所述的方法同时也适用于促进体重减轻，降低血清低密度脂蛋白、胆固醇、低密度脂蛋白-胆固醇、和/或甘油三酯，和/或治疗肥胖相关或代谢类疾病，或改善或减轻与肥胖相关或代谢类疾病的病理或严重性或一种肥胖相关或代谢类疾病的症状，这些肥胖相关或代谢类疾病选自糖尿病、高血糖症、糖尿病性肾病、高血脂、冠状动脉心脏病、动脉粥样硬化、高血压、心血管或脑血管疾病，或肝、肾或甲状腺疾病。
一方面，本发明提供了抑制体重增加，促进体重减轻，降低血清低密度脂蛋白、胆固醇、低密度脂蛋白-胆固醇、和/或甘油三酯，或治疗动脉粥样硬化的方法，该方法包括给予需要治疗的患者有效剂量的恩他卡朋((2E)-2-氰基-3-(3,4-二羟基-5-硝基苯基)-N,N-二乙基-2-丙烯酰胺)，英文名称(2E)-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-N,N-diethylprop-2-enamide，或其制药学上可接受的盐。
在另一个方面，本发明提供了抑制体重增加的方法，该方法包括给予需要治疗的患者有效剂量的恩他卡朋与一种或多种不同的药物的联用，来抑制体重增加、促进体重减轻、降低血清低密度脂蛋白、胆固醇、低密度脂蛋白-胆固醇或甘油三酯，或治疗动脉粥样硬化。
在具体实施方案中，患者符合一个或多个标准，例如(a)未被诊断为帕金森氏病；(b)年龄小于50，40或30岁；(c)为肥胖或体重超重；(d)患有或被诊断患有以下肥胖相关疾病，包括糖尿病、高血糖症、糖尿病性肾病、高血脂症、冠状动脉心脏疾病、动脉粥样硬化、高血压、心血管或脑血管疾病，或肝，肾或甲状腺疾病；(e)具有基因型：SNPrs7202116(G)，rs1421085(C)，或rs9939609(A)；和/或(f)病理性表达或过表达FTO或Fto。
在具体的实施方案，该方法进一步包括检测患者是否满足一种或多种的指标，特别是基因型的SNP rs7202116(G)，或过表达FTO或Fto。
在具体的实施方案，该方法进一步包括评价抑制体重增加结果、促进体重减轻，和/或改进或改善一种或多种所适用的指标。
在具体的实施方案中，该方法进一步包括给予需要治疗的患者有效剂量的其他一种或多种不同的药物用于抑制体重增加、促进体重减轻、降低血清低密度脂蛋白、胆固醇、低密度脂蛋白-胆固醇、或甘油三酯，或治疗动脉粥样硬化，具体而言，其特征在于，恩他卡朋和其他的药物的共同包装、共同制剂或共同给药。
在另一个方面，本发明提供了一种药物组合物，包括恩他卡朋与一种或多种其它不同的抑制体重增加、促进体重减轻、降低血清低密度脂蛋白、胆固醇、低密度脂蛋白-胆固醇、或甘油三酯，或治疗动脉粥样硬化的药物共同包装或共同制剂。
在具体的实施方案中，本发明的方法和药物组合物中涉及的恩他卡朋的剂量为0.25-5克，或克/天，或0.5-5克，或克/天。
本发明包括所有本文列举的具体实施方案的组合。
附图说明
图1，恩他卡朋的化学结构
图2，在去甲基酶活实验中，恩他卡朋对FTO蛋白的剂量依赖性抑制
图3，恩他卡朋对Huh-7细胞甘油三酯合成的剂量依赖性抑制。X-轴是化合物浓度，Y-轴是用染色方法测量的甘油三酯的浓度。
图4，恩他卡朋对大鼠体重的影响(*p-value<0.05)
图5，恩他卡朋对大鼠进食量的影响
图6，恩他卡朋对大鼠血清低密度脂蛋白-胆固醇的影响(***p-value<0.005)
图7，恩他卡朋对大鼠脂肪组织和肝脏组织的影响
图8，恩他卡朋对低密度脂蛋白受体缺失小鼠的抗动脉粥样硬化的效果。a和b，对照组和给药组小鼠主动脉弓斑块油红染色面积。c,两组主动脉弓斑块面积定量统计分析
图9，恩他卡朋对肥胖小鼠的体重的影响(*p-value<0.05)
本发明的具体实施方案的描述
在一个方面，本发明提供了抑制体重增加或促进体重减轻的方法，包括给予需要治疗的患者有效剂量的恩他卡朋((2E)-2-氰基-3-(3,4-二羟基-5-硝基苯基)-N,N-二乙基-2-丙烯酰胺)，或一个制药学上可接受的盐，以及包括立体异构体，特别是E-Z异构体，包括多晶型，特别是E异构体的A晶型(如US5135950)。
本发明的方法和组合物也适用于相关的适应症：促进体重减轻，降低血清低密度脂蛋白、胆固醇、低密度脂蛋白-胆固醇、和/或甘油三酯，和/或治疗肥胖相关疾病或改善或减轻与肥胖相关疾病的病理、严重程度或症状，所述疾病选自糖尿病、高血糖症、糖尿病性肾病、高血脂、冠状动脉心脏病、动脉粥样硬化、高血压、心血管或脑血管疾病，或肝、肾或甲状腺疾病。因此，本发明提供了恩他卡朋与一种或多种不同的用于治疗相关适应症的药物的共同包装、共同制剂或共同给药的方法和组合物。本发明进一步包括检测，确定或诊断检测患者是否满足一种或多种的适用的指标，和/或检测导致的患者相应条件或症状的改进或改善。
在一个方面，本发明提供了一种抑制体重增加的方法，包括给予需要治疗的患者有效剂量的恩他卡朋，和一种或多种其它不同的抑制体重增加、促进体重减轻、降低血清低密度脂蛋白、胆固醇、低密度脂蛋白-胆固醇、和/或甘油三酯，或治疗动脉粥样硬化的药物联用，具体而言，其特征在于，恩他卡朋和这些药物的共同包装、共同制剂或共同给药。
优选的治疗这些适应症的其它不同的药物，包括其它不同的抑制体重增加的药物，特别是食物摄取抑制剂和/或食物吸收抑制剂；特别是奥利司他，西布曲明，氯卡色林，利莫那班，二甲双胍，艾塞那肽，普兰林肽，或其制药学上可接受的盐，以及降低胆固醇的药物，如他汀类药物，包括阿托伐他汀(立普妥)，氟伐他汀(来适可)，洛伐他汀(美降脂)，普伐他汀(普拉固)，瑞舒伐他汀(可定)，辛伐他汀(舒降之)，或其制药学上可接受的盐。
在具体实施方案中，患者符合一种或多种非帕金森病的指标，并且该方法可以进一步包括检测患者是否符合一种或多种指标，和/或检测抑制体重增加结果，促进体重减轻和/或改进或改善一种或多种所适用的指标。
公开的非帕金森病的指标包括患者(a)不患有，或未诊断患有帕金森氏病或症状，或其它先前使用恩他卡朋的指标，或不患有，或未被诊断为任何中枢神经系统退行性疾病；(b)年龄小于50，40或30岁；(c)体重过重(如BMI为25-30)或肥胖(如BMI大于30)；(d)患有或被诊断患有糖尿病、高血糖症、糖尿病性肾病、高血脂、冠状动脉心脏病、动脉粥样硬化、高血压、心血管或脑血管疾病，或肝、肾或甲状腺疾病等肥胖相关或代谢类疾病；或(e)具有与肥胖或病理或医学上不希望的体重增加相关的基因型，如SNP rs7202116(G)，rs1421085(C)，或rs9939609(A)，或连锁不平衡相关的替代或代理SNP的基因型(相对于该相关表型；见下面的参考文献)和具有的r2值大于0.5的基因型；和/或(f)致病性表达或过表达FTO或Fto(如包括和表达多拷贝fto基因)。基因型参考文献Re rs7202116G,seee.g.Yang et al.,FTO genotype is associated with phenotypic variability of body mass index,Nature,Sep 16,2012,doi:10.1038/nature11401[epub]；re rs9939609A,see e.g.Freathy RM,etal(2008)."Common variation in the FTO gene alters diabetes-related metabolic traits to the extentexpected,given its effect on BMI".Diabetes 57(5):1419–26.doi:10.2337/db07-1466.PMC3073395.PMID 18346983；re rs1421085C,see e.g.Dina C,et al.,(2007)."Variation in FTOcontributes to childhood obesity and severe adult obesity".Nature Genetics 39(6):724–6.doi:10.1038/ng2048.PMID 17496；and for multi-copy fto gene mouse,see e.g.Church et al.,Overexpression of Fto leads to increased food intake and results in obesity,Nature Genetics,published online 14Nov 2010,doi:10.1038/ng.713.
在具体的实施方案中，病人不患有病理性L-DOPA(L-多巴胺)缺乏，不需要L-多巴胺治疗，和/或不需要L-DOPA(levopoda)或多巴胺能药物，和/或给予恩他卡朋时不需要与L-DOPA或多巴胺能药物联合使用。
在具体的实施方案中，该方法还包括给予需要治疗的患者有效剂量的一种或多种的用来抑制体重增加、促进体重减轻、降低血清低密度脂蛋白、胆固醇、低密度脂蛋白-胆固醇、和/或甘油三酯，或治疗动脉粥样硬化的其它不同药物，特别是恩他卡朋和这些其他的药物的共同包装、共同制剂或共同用药。
在另一个方面，本发明提供了恩他卡朋与其他的一种或多种不同药物共同包装或共同制剂的药物组合物，所述的一种或多种药物用于抑制体重增加、促进体重减轻、降低血清低密度脂蛋白、胆固醇、低密度脂蛋白-胆固醇、或甘油三酯，或治疗动脉粥样硬化的，尤其是和其它不同的抑制体重增加的药物。例如，恩他卡朋和其它抑制体重增加的药物可以共同制剂，特别是使用单位剂量的形式，或每一个单位剂量在一个合包中包装在一起，以便于连续使用，如气泡包装，包括单位剂量的板片。表二为共同制剂或共同包装实施例。
表二，共同制剂或共同包装实施例
1、恩他卡朋/奥利司他以1000mg/120mg或2000mg/120mg共同制成片剂
2、恩他卡朋/西布曲明以1000mg/10mg或2000mg/10mg共同制成片剂
3、恩他卡朋/氯卡色林以1000mg/10mg或2000mg/10mg共同制成片剂
4、恩他卡朋/利莫那班以1000mg/20mg或2000mg/20mg共同制成片剂
5、恩他卡朋/二甲双胍以1000mg/500mg或2000mg/500mg共同制成片剂
6、恩他卡朋/艾塞那肽以1000mg或2000mg药片/250mcg/mL溶液(Byetta)共同包装
7、恩他卡朋/艾塞那肽以1000mg或2000mg药片/悬浮粉末ER 2mg(Bydureon)共同包装
8、恩他卡朋/普兰林肽以1000mg或2000mg每片/600mcg/mL溶液(醋酸盐形式)共同包装
9、恩他卡朋/芬特明以1000mg/10mg或2000mg/10mg共同制成片剂
10、恩他卡朋/阿托伐他汀(立普妥)以1000mg/10mg共同制成片剂
11、恩他卡朋/氟伐他汀(来适可)以1000mg/80mg共同制成片剂
12、恩他卡朋/洛伐他汀(美降脂)以1000mg/10mg共同制成片剂
13、恩他卡朋/普伐他汀(普拉固)以1000mg/10mg共同制成片剂
14、恩他卡朋/瑞舒伐他汀(可定)以1000mg/5mg共同制成片剂
15、恩他卡朋/辛伐他汀(舒降之)以1000mg/10mg共同制成片剂
16、恩他卡朋/考来烯胺(贵舒醇)以1000mg/5000mg共同包装，粉剂
17、恩他卡朋/考来维仑(Welchol)以1000mg/625mg共同制成片剂
18、恩他卡朋/考来替泊(Colestid)以1000mg/1000mg共同制成片剂
19、恩他卡朋/依泽替米贝(Zetia)以1000mg/10mg共同制成片剂
20、恩他卡朋/依泽替米贝-辛伐他汀(Vytorin)以1000mg/10mg/10mg共同制成片剂
21、恩他卡朋/非诺贝特(Lofibra，诺贝特)以1000mg/54mg共同制成片剂
22、恩他卡朋/吉非罗齐(Lopid)以1000mg/600mg共同制成片剂
23、恩他卡朋/烟酸(NIASPAN)以1000mg/500mg共同制成片剂
24、恩他卡朋/ω-3脂肪酸(Lovaza)以1000mg/4mg共同制成片剂
与单独给药相比，通过靶向不同通路，共同服用药物可以起到互相补充或协同作用以增加效价。从而与单独使用时相比，允许使用降低剂量或另外的非优化剂量或亚治疗剂量来达到治疗效果，例如表2中所示药物剂量的50％/50％和25％/25％的共同制剂和共同包装。
术语“制药学上可接受的盐”是指包括活性化合物与相对无毒副作用的酸或碱制备的盐的形式，这些酸或碱的选择取决于本文所述化合物上特定的取代基。当本发明化合物含有相对酸性的官能团，碱式加成盐的获得，可以在不加溶剂状态或在合适的惰性溶剂中，通过这类化合物的中性形式和足量的期望的碱结合得到。制药学上可接受的碱形成盐的实例，包括钠盐，钾盐，钙盐，铵盐，有机胺或镁盐或类似的盐。当本发明化合物含有相对碱性的官能团，酸式加成盐的获得，可以在不加溶剂状态或在合适的惰性溶剂中，通过这类化合物的中性形式和足量的期望的酸结合得到。制药学上可接受的酸形成盐的实例，包括那些衍生自无机酸的盐，如盐酸，氢溴酸，硝酸，碳酸，碳氢酸，磷酸，磷酸一氢酸，磷酸二氢酸，硫酸，硫酸一氢酸，氢碘酸或亚磷酸等，以及衍生自相对无毒副作用的有机酸的盐，如乙酸，丙酸，异丁酸，草酸，马来酸，丙二酸，苯甲酸，琥珀酸，辛二酸，富马酸，苦杏仁酸，邻苯二甲酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，柠檬酸，酒石酸，甲磺酸等。还包括的是氨基酸所对应的盐，如精氨酸等，以及有机酸的盐，如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等。本发明的某些特定的化合物同时包含碱性和酸性官能团，这使得化合物可以使用碱或酸形成盐。
化合物的中性形式可以通过用加入碱或酸和以常规方式分离母体化合物的方式再生。化合物的母体形式在某些物理性质上不同于各种盐形式，如在极性溶剂中的溶解度，但在其他方面，所述盐等同于本发明中化合物的母体形式。
除了盐的形式，该化合物可以以前药形式存在。化合物的前药通过生理条件下化学变化后，生成本发明所述化合物。此外，前药可通过化学或生化方法，在体外环境中转化为本发明所述化合物。例如，前药可以和合适的酶或化学试剂放置在透皮贴剂的储藏器，从而缓慢地转化为本发明所述化合物。前体药通常很有用，因为在一些条件下，前体药比原药更容易使用。比如，口服时，前体药比原药有更好的生物利用度。在药物组合物中前药比原药可能有更好的溶解性。本领域中前药衍生物的各种变化是共知的，例如基于前药的水解或氧化。例如，但不限于此，本发明所包含的化合物的前体药可能是其酯化的形式，在体内代谢后，形成具活性的羧酸化合物。
本发明化合物可以以非溶剂化或溶剂化的形式存在，包括水合物形式。一般来说，溶剂化的形式等价于非溶剂化形式，二者都包括在本发明的范围内。本发明化合物存在多晶型或无定型。一般来说，本发明化合物各种存在的物理形态在使用时是等价的，且都包括在本发明的范围内。
本发明中特定化合物存在非对称碳原子(手性中心)或双键，对映异构体，非对映异构体，各种立体异构体，各种异构体都包括在本发明的范围内。
用于给药的组合物可以采用散装液体溶液的形式或悬浮液，或散装粉末。然而，更常见的是，组合物中提供单位剂型以便于精确的确定剂量。术语“单位剂量形式”是指，对于人类患者和其它哺乳动物适宜作为统一剂量的物理独立单元，每个单元含有预定量的活性物质，目的在于能产生期望的治疗效果，并伴有适当的药学上可接受的赋形剂。典型单位剂型包括预装填，预测量的液体组合物的安瓿或注射器或丸剂，片剂，胶囊，锭剂或类似的固体组合物的情况。
各种适宜的剂型或给药系统，包括适宜的赋形剂、载体和制备给药的组合物的准备方法，是本领域技术人员公知的，更详细的描述参见出版物Remington:The Science and Practiceof Pharmacy(Pharmaceutical Press(2012)。例如，在具体实施方案中的组合物配制在缓释或控释系统，如扩散系统(如贮存设备，矩阵设备，扩散控制植入物和经皮贴剂)和包封和矩阵溶解系统，崩解产品，渗透泵系统，离子交换树脂等。
在具体的实施方案中，给药的剂量远超过目前用于帕金森氏病患者的剂量(如至少2，2.5，5或10次的单位剂量(200mg))。该化合物的给药剂量的优选是0.5-10,0.5-5,0.5-2.5,1-10,1-5,1-2.5,2-10,or 2-5g/天,以0.25,0.5,1,1.5,2or 2.5g的单位剂量。
化合物的给药方式可以有多种方式包括，但不限于此，注射、局部注射、口服或局部给药，比如，喷雾或外敷，来达到治疗和预防的目的。对于有经验的临床医生，治疗手段(比如，药物剂量和给药次数)可以根据具体情况有所调整，如观察到的病人对所给药物的反应情况和观察到的给药后疾病程度的变化。
具体实施方式
基于结构的虚拟筛选。我们针对FTO蛋白的底物结合位点，筛选了1323个FDA已批准的药物，并根据基于物理化学定义的一些标准，比如氢键个数、包埋碳原子的个数和疏水相互作用，删去一些不合理的构象。剩余的构象经过进一步的构象优化和重新计算相对结合自由能。根据结合构象和能量，排名靠前的一个化合物是治疗帕金森氏症的儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT，Catechol-O-methyltransferase)的抑制剂恩他卡朋(图一)。
酶活抑制实验。我们通过去甲基化实验测定了恩他卡朋对于FTO蛋白的抑制活性。我们使用了100μl的反应体系，其中含有50mM HEPES buffer(pH＝7.0)，100μM a-KG，100μM(NH4)2Fe(SO4)2，1mM L-ascorbic acid，50μg/ml BSA，0.5μM ssDNA with N6-mA(5’-ATTGTCA(m6A)CAGCAGA-3’)，和0.1μM FTO蛋白。反应体系在37℃孵育2小时，95℃5分钟终止反应。ssDNA使用nuclease P1和alkaline phosphatase消化。N6-mA和A的浓度通过液质联用仪器检测。当底物浓度为0.5μM，FTO蛋白浓度为0.1μM时，恩他卡朋对FTO蛋白的半数抑制活性IC50值约为9μM((图二)。
细胞甘油三酯合成抑制实验。我们测定了恩他卡朋对于Huh-7肝细胞系甘油三酯合成的抑制活性，IC50值约为15uM(图三)。
动物模型中抑制肥胖效果。我们使用高脂饲料(45％fat,OpenSource Diets D12451)喂养23只6周龄的wistar大鼠，随机选择其中12只通过灌胃给予恩他卡朋(85.6mg/天)，其余给予vehicle。给药8周后，给药组大鼠平均体重比对照组低约11％(*p-value<0.05)(图四)。但是，两组经体重标准化的进食量没有明显区别(图五)。给药组血清中LDL-c(低密度脂蛋白-胆固醇)较对照组明显降低约40％(p-value<0.005)(图六和表一)。并且，给药组大鼠脂肪组织和肝组织相比于对照组有明显区别，脂肪细胞的尺寸减小和脂肪肝症状减轻。(图七，a，b H&E染色，10倍放大；c，d H&E染色，40倍放大)。
表一、恩他卡朋对于大鼠血生化的影响。“变化”是给药组相对于对照组变化的百分比。
指标 变化 p-值
胆固醇 -3.3％ 0.6455
高密度脂蛋白-胆固醇HDL-c -0.026％ 0.9972
低密度脂蛋白-胆固醇LDL-c -41.2％ 0.0005
甘油三酯 -3.8％ 0.8023
胆红素 -10.1％ 0.5814
白蛋白比例Albumin ratio -0.063％ 0.9473
谷丙转氨酶 -5.5％ 0.4962
肌酸激酶 -17.6％ 0.2311
根据这些及其他数据，我们可以得出结论针对病人减重的有效剂量应该远大于帕金森氏症患者所使用的200mg/day的标准单位剂量，优选0.5-10,0.5-5,0.5-2.5,0.5-1,1-10,1-5,1-2.5,2-10,或2-5克/天。
动脉粥样硬化症模型：LDLr-缺失小鼠。我们使用西式饮食饲料(20％脂肪，0.15％胆固醇)喂养的ldlr-/-小鼠模型检测了恩他卡朋治疗或缓解动脉粥样硬化的效果。恩他卡朋(300mg/day)均匀掺在饲料粉末中。8周后，给药组小鼠的主动脉弓斑块面积相对于对照组小28％(p-值为0.08)(图八)。所以，相对于对照，恩他卡朋可以减轻动脉粥样硬化的症状。
肥胖小鼠中抑制肥胖效果。我们使用高脂饲料(45％fat,OpenSource Diets D12451)喂养雄性C57BL/6小鼠八周，从中挑选体重超过正常饲料喂养小鼠体重20％的肥胖小鼠20只进行实验。恩他卡朋(300mg/kg)均匀掺在饲料粉末中，喂养随机挑选的10只肥胖小鼠。13周后，相对于对照组，给药组小鼠平均体重低约11％(p-值<0.05)(图九)。
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应当理解，本文描述的实施例和具体实施方案只是用于举例说明的目的，参照其的各种修改和变化，对于本领域的技术人员而言是具有教导性的，包括在本申请的宗旨和范畴之内，也在附属的权利要求的范围内。基于上述目的，本文提及的所有的公开出版物，专利和专利申请，包括这里引用的文献，作为参考文献整体并入作为参考。

Claims (17)

1.一种方法，该方法用于抑制体重增长，促进体重减轻，降低血清低密度脂蛋白、胆固醇、低密度脂蛋白-胆固醇、或甘油三酯，或治疗肥胖相关或代谢类疾病，或改善或减轻与肥胖相关或代谢类疾病的病理或严重性，或改善或减轻肥胖相关疾病的症状，该方法包括给予需要治疗的患者有效剂量的恩他卡朋((2E)-2-氰基-3-(3,4-二羟基-5-硝基苯基)-N,N-二乙基-2-丙烯酰胺)，英文名称(2E)-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-N,N-diethylprop-2-enamide，或其制药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述的肥胖相关疾病选自糖尿病、高血糖症、糖尿病性肾病、高血脂、冠状动脉心脏病、动脉粥样硬化、高血压、心血管或脑血管疾病，或肝、肾或甲状腺疾病。
3.根据权利要求1的方法，所述的剂量是0.5-5克/天。
4.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述患者满足以下一个或多个标准：
a)没有被诊断为帕金森氏病；
b)年龄小于50岁；
c)肥胖或体重过重；
d)患有或被诊断为患有糖尿病，高血糖症，糖尿病性肾病，高血脂症，高血压病，冠心病，动脉粥样硬化性心血管疾病，心血管或脑血管疾病，以及由此引起的肝脏、肾脏、甲状腺疾病等代谢综合征；
e)具有基因型SNP rs7202116(G)，rs1421085(C)，或rs9939609(A)等与肥胖症或病理性体重增加相关的基因型；
f)病理性表达或高表达FTO或Fto。
5.根据权利要求1的方法，其特征在于，进一步包括检测(a)患者具有rs7202116(G)基因型，或(b)高表达FTO或Fto。
6.根据权利要求1的方法，其特征在于，进一步包括给予患者有效剂量的其他第二种药物用于抑制体重增高、促进体重降低、降低血清中低密度脂蛋白、胆固醇、低密度脂蛋白-胆固醇或甘油酸三酯，或治疗动脉粥样硬化。
7.一种抑制体重增加、促进体重降低、降低血清中低密度脂蛋白、胆固醇、低密度脂蛋白-胆固醇或甘油酸三酯，或治疗动脉粥样硬化的方法，包括给予需要治疗的患者有效剂量的恩他卡朋或其制药学上可接受的盐，并同时给予患者有效剂量的其他第二种用于抑制体重增高、促进体重降低、降低血清中低密度脂蛋白、胆固醇、低密度脂蛋白-胆固醇或甘油酸三酯，或治疗动脉粥样硬化的药物。
8.根据权利要求7的方法，所述的剂量是0.5-5克/天。
9.根据权利要求7的方法，所述的恩他卡朋和其他药物是共同包装、共同制剂或共同给药。
10.根据权利要求7的方法，其特征在于，所述患者满足以下一个或多个标准：
a)没有被诊断为帕金森氏病；
b)年龄小于50岁；
c)肥胖或体重过重；
d)患有或被诊断为患有糖尿病，高血糖症，糖尿病性肾病，高血脂症，高血压病，冠心病，动脉粥样硬化性心血管疾病，心血管或脑血管疾病，以及由此引起的肝脏、肾脏、甲状腺疾病等代谢综合征；
e)具有基因型SNP rs7202116(G)，rs1421085(C)，或rs9939609(A)等与肥胖症或病理性体重增加相关的基因型；
f)病理性表达或高表达FTO或Fto。
11.根据权利要求7的方法，其特征在于，包括检测(a)患者具有rs7202116(G)基因型，或(b)高表达FTO或Fto。
12.一种组合物，包括有恩他卡朋或其制药学上可接受的盐，和其他第二种用于抑制体重增高、促进体重降低、降低血清中低密度脂蛋白、胆固醇、低密度脂蛋白-胆固醇或甘油酸三酯，或治疗动脉粥样硬化的药物共同包装或共同制剂。
13.根据权利要求12的组合物，其中恩他卡朋的剂量是0.5-5克。
14.根据权利要求12的组合物，其特征在于，所述抑制体重增高的药物是食物摄取抑制剂或食物吸收抑制剂。
15.根据权利要求12的组合物，其特征在于，所述抑制体重增高的药物选自奥利司他、西布曲明、氯卡色林、利莫那班、二甲双胍、艾塞那肽、普兰林肽、芬特明/托吡酯，或其制药学上可接受的盐。
16.根据权利要求12的组合物，其特征在于，所述降低血清中低密度脂蛋白、胆固醇、低密度脂蛋白-胆固醇或甘油酸三酯的药物选自阿托伐他汀(立普妥)、氟伐他汀(来适可)、洛伐他汀(美降脂)、普伐他汀(普拉固)、瑞舒伐他汀(可定)、辛伐他汀(舒降之)、考来烯胺(贵舒醇)、考来维仑(Welchol)、考来替泊(Colestid)、依泽替米贝(Zetia)、依泽替米贝-辛伐他汀(Vytorin)、非诺贝特(Lofibra，TriCor)、吉非罗齐(Lopid)、烟酸(Niaspan)、ω-3脂肪酸(Lovaza)；或其制药学上可接受的盐。
17.一种抑制体重增高、促进体重降低、降低血清中低密度脂蛋白、胆固醇、低密度脂蛋白-胆固醇或甘油酸三酯，或治疗动脉粥样硬化的组合物，含有0.5-2.5克恩他卡朋或其制药学上可接受的盐。
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