CN111902136A - 用于预防和/或治疗肥胖症和相关代谢性疾病的托卡朋 - Google Patents

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Abstract

本文公开了托卡朋作为FTO抑制剂，用于减少食物摄入或食欲、减少体重增加、促进体重减轻、降低血糖、降低血清LDL、胆固醇、LDL‑c或甘油三酯，用于预防或治疗肥胖症或肥胖症相关疾病(尤其是糖尿病、高血糖症、糖尿病肾病、高脂血症、冠心病、动脉粥样硬化、高血压、心脑血管疾病、肝、肾或甲状腺疾病)、或者缓解或减少肥胖症或肥胖症相关疾病的病理或严重程度或者肥胖症或肥胖症相关疾病的症状。本文还公开了一种药物组合物，所述药物组合物包含与第二种不同的药物共包装或共配制的托卡朋或其药学上可接受的盐或其前药，所述第二种不同的药物例如用于控制食欲和/或减少食物摄入、抑制体重增加、促进体重减轻、降低血糖、降低血清LDL、胆固醇、LDL‑c或甘油三酯、或者治疗动脉粥样硬化。

Description

用于预防和/或治疗肥胖症和相关代谢性疾病的托卡朋
相关申请的交叉引用
本申请要求于2017年12月28日提交的PCT申请号PCT/CN2017/119443的权益，将该申请的公开内容出于所有目的通过引用特此并入。
技术领域
本文公开了托卡朋作为FTO抑制剂，用于减少食物摄入或食欲、减少体重增加、促进体重减轻、降低血糖、降低血清LDL、胆固醇、LDL-c和/或甘油三酯，用于预防或治疗肥胖症或肥胖症相关疾病(尤其是糖尿病、高血糖症、糖尿病肾病、高脂血症、冠心病、动脉粥样硬化、高血压、心脑血管疾病、肝、肾或甲状腺疾病)、或缓解或减少肥胖症或肥胖症相关疾病的病理或严重程度或者肥胖症或肥胖症相关疾病的症状。本文还公开了一种药物组合物，其包含与第二种不同的药物共包装或共配制的托卡朋或其药学上可接受的盐或其前药，所述第二种不同的药物例如用于减少食物摄入或食欲、抑制体重增加、促进体重减轻、降低血糖、降低血清LDL、胆固醇、LDL-c或甘油三酯或治疗动脉粥样硬化。
背景技术
肥胖症是世界范围内的严重健康问题，并且许多因素导致此慢性疾病，包括环境因素和遗传因素。对患有肥胖症的患者进行调查的全基因组关联研究显示，FTO(脂肪量和肥胖)基因与肥胖症密切相关。FTO在肥胖症中的功能性作用在转基因动物模型(如FTO基因敲除小鼠、FTO过表达小鼠和FTO-I367F突变小鼠)中得到了证实。更具体地，FTO整体敲除和神经元特异性敲除导致体重减轻，而FTO基因过表达导致肥胖症。观察到一个错义突变抑制FTO酶功能并且防止小鼠患上肥胖症。然而，FTO在许多组织中表达，特别是在控制能量消耗的下丘脑诸核团中表达，这与FTO影响能量平衡的意见是一致的。
FTO蛋白是α-酮戊二酸和铁(II)依赖性核酸脱甲基酶。它优选的底物是信使RNA中的位于终止密码子附近并且影响基因翻译的N6-meA。
WO 2014082544A1披露了用作抑制体重增加的FTO抑制剂的恩他卡朋，其中所述方法也适用于促进体重减轻、降低血清LDL、胆固醇、LDL-c和/或甘油三酯和/或治疗肥胖症相关疾病或代谢性疾病。然而，恩他卡朋治疗组和对照组之间的体重归一化食物摄入量未显示出差异(参见WO 2014082544A1的图5和[0051]段)。这与Maarit Hakanen等人在J ClinEndocrinol Metab.2009；94(4):1281-7中的发现一致，其报道了FTO SNP的风险等位基因与食物摄入不直接相关。相比之下，据报道FTO的过表达导致食物摄入增加并且导致肥胖症，参见Nature Genetics,2010年11月14日在线公开，doi:10.1038/ng.713。因此，FTO功能对食物摄入的影响仍然不清楚。
另一方面，申请人在同一天提交的共同未决的PCT申请PCT/CN2017/11 9404证实了可以抑制COMT但对FTO没有抑制作用的化合物。
肥胖症最常由于热量摄入(进食)与热量消耗之间的不平衡而出现。不管肥胖症的潜在生理原因，食欲调节是控制体重增加和维持体重的关键因素。因此，在患有肥胖症或肥胖症相关疾病的患者中有必要抑制或控制食欲和/或减少食物摄入，以控制体重并且预防或治疗肥胖症或任何肥胖症相关疾病。
发明内容
托卡朋是一种有效并且可逆的COMT抑制剂，可用于治疗帕金森病(PD)。在本文公开的实施例5中再现了托卡朋对COMT的抑制活性。托卡朋的化学名称为(3,4-二羟基-5-硝基苯基)(对甲苯基)甲酮，并且化学结构如下：
Figure BDA0002558658260000021
出乎意料的是，本发明的诸位发明人发现，托卡朋作为FTO抑制剂，展示出食欲(或食物摄入，在本文中可互换公开)的显著降低，导致受试者的体重降低，以及体重增加的减少、体重减轻的促进、血糖的降低、血清LDL、胆固醇、LDL-c或甘油三酯的降低(尤其是血糖的显著降低)、或肥胖症或肥胖症相关疾病的预防或治疗。
在第一方面，本文公开了一种用于在受试者中控制食欲和/或减少食物摄入的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予药学有效量的托卡朋或其药学上可接受的盐或其前药。
在第二方面，本文公开了一种用于在受试者中减少体重增加和/或促进体重减轻的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予药学有效量的托卡朋或其药学上可接受的盐或其前药。
在第三方面，本文公开了一种用于在受试者中降低血糖、降低血清LDL、胆固醇、LDL-c或甘油三酯的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予药学有效量的托卡朋或其药学上可接受的盐或其前药。
在第四方面，本文公开了一种用于在受试者中预防或治疗肥胖症或肥胖症相关疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予药学有效量的托卡朋或其药学上可接受的盐或其前药。
在第五方面，本文公开了一种用于控制食欲和/或减少食物摄入、用于减少体重增加和/或促进体重减轻、用于降低血糖、降低血清LDL、胆固醇、LDL-c或甘油三酯或用于在受试者中预防或治疗肥胖症或肥胖症相关疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予与一种或多种不同的药物和药学上可接受的赋形剂组合的药学有效量的托卡朋或其药学上可接受的盐或其前药，所述一种或多种不同的药物例如用于减少食物摄入或食欲、抑制体重增加、促进体重减轻、降低血糖、降低血清LDL、胆固醇、LDL-c或甘油三酯或治疗动脉粥样硬化。
在第六方面，本文公开了一种药物组合物，其包含托卡朋或其药学上可接受的盐或其前药与一种或多种不同的药物组合，所述一种或多种不同的药物例如用于减少食物摄入或食欲、抑制体重增加、促进体重减轻、降低血糖、降低血清LDL、胆固醇、LDL-c或甘油三酯、或治疗动脉粥样硬化、或治疗糖尿病或低血糖症。
在上述第一至第六方面的实施方案中，将托卡朋或其药学上可接受的盐或其前药用作FTO抑制剂。
在上述第一至第五方面的实施方案中，本文公开的方法中的病症或疾病与FTO相关。例如，肥胖症或肥胖症相关疾病是FTO相关的，即FTO相关肥胖症或高血糖症、糖尿病肾病、高脂血症、冠心病、动脉粥样硬化、高血压、心脑血管疾病、肝、肾或甲状腺疾病。
在上述第一至第六方面的实施方案中，受试者是满足一种或多种标准的患者，所述标准如：(a)没被诊断为帕金森病；(b)小于50、40或30岁；(c)是肥胖或超重的；(d)患有或被诊断为肥胖症相关疾病，所述肥胖症相关疾病选自糖尿病、高血糖症、糖尿病肾病、高脂血症、冠心病、动脉粥样硬化、高血压、心脑血管疾病、或肝、肾或甲状腺疾病；(e)具有基因型：SNP rs7202116(G)、rsl421085(C)或rs9939609(A)；和/或(f)致病性表达或过表达FTO或Fto。
在另一实施方案中，本文公开的方法还包括在个人中检测一种或多种标准，特别是基因型SNP rs7202116(G)、或FTO或Fto的过表达。
在又另一个实施方案中，本文公开的方法还包括检测由此导致的食物摄入或食欲的降低、体重增加的抑制、体重减轻的促进、血糖的降低和/或一种或多种标准的改善或缓解。
在具体的实施方案中，本文公开的方法和/或药物组合物中的托卡朋以0.1-4g或0.1-4g/天或0.2-4g或0.2-4g/天的量使用。
还考虑了本文阐述的具体的实施方案的所有组合，仿佛将每个实施方案单独详尽地叙述。
附图说明
图1示出了脱甲基酶测定法中托卡朋对FTO的酶抑制作用。
图2示出了600mg/kg剂量的托卡朋仅在2天后显著抑制食物摄入(P值＝0.039)。
图3示出了600mg/kg剂量的托卡朋在两周后显著降低血糖(P值＝0.024)。
图4示出了600mg/kg剂量的托卡朋在两周的时段期间降低体重。
具体实施方式
在第一、第二、第三或第五方面的实施方案中，受试者是健康的。在第一、第二、第三或第五方面的另一个实施方案中，受试者患有糖尿病、肥胖症或肥胖症相关疾病。
在本文公开的任何方面的实施方案中，受试者是人。
在任何方面的本文公开的方法的实施方案中，肥胖症相关疾病包括但不限于糖尿病、高血糖症、糖尿病肾病、高脂血症、冠心病、动脉粥样硬化、高血压、心脑血管疾病、肝、肾或甲状腺疾病。
本文公开的方法和/或药物组合物还适用于缓解或减轻肥胖症相关疾病的病理或严重程度或肥胖症相关疾病的症状，所述肥胖症相关疾病选自糖尿病、高血糖症、糖尿病肾病、高脂血症、冠心病、动脉粥样硬化、高血压、心脑血管疾病、或肝、肾或甲状腺疾病。
在本文公开的方法和/或药物组合物中，将托卡朋与一种或多种不同的药物共包装、共配制或共给予，所述一种或多种不同的药物用于、专门用于或被指示用于这些相关适应症。本文公开的方法还可以包括在个人中检测、确定或诊断一种或多种适应症，和/或在个人中检测由此导致的相应病症或症状的改善或缓解。
在第五方面的实施方案中，将托卡朋与一种或多种不同的药物共包装、共配制或共给予。
出于此目的，优选的不同药物包括但不限于：
a.不同的抗体重增加药物，特别是食物摄入抑制剂和/或食物吸收抑制剂；特别是奥利司他、西替利司他、西布曲明、氯卡色林、利莫那班、二甲双胍、艾塞那肽、利拉鲁肽、司美鲁肽、普兰林肽、Qsymia、Contrave或其药学上可接受的盐；
b.用于降低血清LDL、胆固醇、LDL-c或甘油三酯的药物或降低胆固醇的药物，如他汀类药物(包括阿托伐他汀(Lipitor)、氟伐他汀(Lescol)、洛伐他汀(Altoprev，Mevacor)、普伐他汀(Pravachol)、瑞舒伐他汀(Crestor)、辛伐他汀(Zocor))或考来烯胺(Prevalite、Questran)、考来维仑(Welchol)、考来替泊(Colestid)、依折麦布(Zetia)、依折麦布-辛伐他汀(Vytorin)、非诺贝特(Lofibra，TriCor)、吉非贝齐(Lopid)、烟酸(Niaspan)、ω-3脂肪酸(Lovaza)、阿利库单抗、依伏库单抗或其药学上可接受的盐；以及
c.糖尿病或低血糖症药物，如胰岛素、格列本脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列齐特、格列美脲、格列波脲、瑞格列奈、那格列奈、二甲双胍、阿卡波糖、伏格列波糖、罗格列酮、吡格列酮、艾塞那肽、利拉鲁肽、利西拉肽、阿比鲁肽、度拉鲁肽、司美鲁肽、西格列汀、沙格列汀、维格列汀、阿格列汀、利格列汀、阿拉格列汀、替格列汀、吉格列汀、曲格列汀、依格列汀、奥格列汀、坎格列净、达格列净、伊格列净、鲁格列净、托格列净、依帕列净或其药学上可接受的盐。
在本文公开的第一至第五方面的一个实施方案中，受试者是满足指示所公开的非帕金森适应症的一种或多种标准的人类，并且所述方法还可以包括在个人中检测一种或多种所述标准，和/或检测由此导致的食物摄入或食欲的降低、体重增加的抑制、体重减轻的促进、血糖的降低和/或一种或多种此类标准的改善或缓解。
指示所公开的非帕金森症适应症的标准包括其中所述个人(a)不患有或没被诊断为帕金森病或其症状或托卡朋的其他先前适应症，或者不患有或没被诊断为中枢神经系统的任何退行性疾病；(b)小于50、40或30岁；(c)是超重的(例如，25-30的BMI)或肥胖的(例如，超过30的BMI)；(d)患有或被诊断为肥胖症相关疾病，所述肥胖症相关疾病选自糖尿病、高血糖症、糖尿病肾病、高脂血症、冠心病、动脉粥样硬化、高血压、心脑血管疾病、或肝、肾或甲状腺疾病；或(e)具有与肥胖症或致病的或医学上不期望的体重增加相关的基因型，如SNP rs7202116(G)、rsl421085(C)或rs9939609(A)，或与其存在连锁不平衡(关于相关的表型，参见以下参考文献)并且r2值大于0.5的替代或代理SNP；和/或(f)致病性表达或过表达FTO或Fto(例如包含并且表达多拷贝fto基因)。关于rs7202116G，参见例如Yang等人,FTOgenotype is associated with phenotypic variability of body mass index,Nature,2012年9月16日,doi:10.1038/naturel l401[epub]；关于rs9939609 A，参见例如FreathyRM,等人(2008).“Common variation in the FTO gene alters diabetes-relatedmetabolic traits to the extent expected,given its effect on BMI”.Diabetes 57(5):1419-26.doi:10.2337/db07-1466.PMC 3073395.PMID 18346983；关于rsl421085C，参见例如Dina C,等人,(2007).“Variation in FTO contributes to childhood obesityand severe adult obesity”.Nature Genetics 39(6):724-6.doi:10.1038/ng2048.PMID17496。
在本文公开的第一至第五方面的另一个实施方案中，受试者是不患有L-DOPA(L-3,4-二羟基苯丙氨酸)的致病性缺乏，不指示L-DOPA和/或不需要L-DOPA(左旋多巴)或多巴胺能药剂的人类，和/或不结合L-DOPA或多胺能药剂给予托卡朋。
在第五方面的实施方案中，所述方法还包括向个人给予有效量的一种或多种另外的、不同的药物，用于减少食物摄入或食欲、抑制体重增加、促进体重减轻、降低血糖、降低血清LDL、胆固醇、LDL-c或甘油三酯、或治疗动脉粥样硬化，特别是其中将托卡朋与一种或多种药物共包装、共配制或共给予。
在第六方面的实施方案中，将托卡朋与一种或多种不同的药物共包装、共配制或共给予。在优选的实施方案中，所述不同的药物是不同的抗体重增加药物。例如，可以将托卡朋与另外的、不同的抗体重增加药物特别是以单位剂型共配制，或者可以将每种的单位剂型共包装在适于顺序使用的合装包(multipack)中，如包含单位剂型片层的泡罩包装。示例性的共配制品和共包装示于表1中。
表1.示例性的共配制品和共包装。
1.托卡朋/奥利司他，于600mg/120mg或1200mg/120mg共配制的片剂中。
2.托卡朋/西布曲明，于600mg/10mg或1200mg/10mg共配制的片剂中。
3.托卡朋/氯卡色林，于600mg/10mg或1200mg/10mg共配制的片剂中。
4.托卡朋/利莫那班，于600mg/20mg或1200mg/20mg共配制的片剂中。
5.托卡朋/二甲双胍，于600mg/500mg或1200mg/500mg共配制的片剂中。
6.托卡朋/艾塞那肽：600mg或1200mg片剂/250mcg/mL溶液(Byetta)，共包装。
7.托卡朋/艾塞那肽：600mg或1200mg片剂/悬浮粉末，ER 2mg(Bydureon)，共包装。
8.托卡朋/普兰林肽：600mg或1200mg片剂/600mcg/mL(作为乙酸盐)，共包装。
9.托卡朋/芬特明，于600mg/10mg或1200mg/10mg共配制的片剂中。
10.托卡朋/阿托伐他汀(Lipitor)，于600mg/10mg或1200mg/10mg共配制的片剂中。
11.托卡朋/氟伐他汀(Lescol)，于600mg/80mg或1200mg/80mg共配制的片剂中。
12.托卡朋/洛伐他丁(Altoprev，Mevacor)，于600mg/10mg或1200mg/10mg共配制的片剂中。
13.托卡朋/普伐他汀(Pravachol)，于600mg/10mg或1200mg/10mg共配制的片剂中。
14.托卡朋/瑞舒伐他汀(Crestor)，于600mg/5mg或1200mg/5mg共配制的片剂中。
15.托卡朋/辛伐他汀(Zocor)，于600mg/10mg或1200mg/10mg共配制的片剂中。
16.托卡朋/考来烯胺(Prevalite，Questran)，于600mg/5000mg或1200mg/5000mg共包装的粉末中。
17.托卡朋/考来维仑(Welchol)，于600mg/625mg或1200mg/625mg共配制的片剂中。
18.托卡朋/考来替泊(Colestid)，于600mg/1000mg或1200mg/1000mg共配制的片剂中。
19.托卡朋/依折麦布(Zetia)，于600mg/10mg或1200mg/10mg共配制的片剂中。
20.托卡朋/依折麦布-辛伐他汀(Vytorin)，于600/10/10mg或1200/10/10mg共配制的片剂中。
21.托卡朋/非诺贝特(Lofibra，TriCor)，于600mg/54mg或1200mg/54mg共配制的片剂中。
22.托卡朋/吉非贝齐(Lopid)，于600mg/600mg或1200mg/600mg共配制的片剂中。
23.托卡朋/烟酸(Niaspan)，于600mg/500mg或1200mg/500mg共配制的片剂中。
24.托卡朋/ω-3脂肪酸(Lovaza)，于600mg/4mg或1200mg/4mg共配制的片剂中。
25.托卡朋/西替利司他，于600mg/120mg或1200mg/120mg共配制的片剂中。
26.托卡朋/利拉鲁肽：含有0.6mg、1.2mg、1.8mg、2.4mg或3mg的利拉鲁肽的600mg或1200mg片剂/溶液，于预装多剂量笔(Victoza或Sexenda)中，共包装。
27.托卡朋/司美鲁肽：含有0.25mg的司美鲁肽(Ozempic)的600mg或1200mg片剂/溶液，共包装。
28.托卡朋/度拉鲁肽：含有0.75mg/0.5mL或1.5mg/0.5mL的度拉鲁肽的600mg或1200mg片剂/溶液，于单剂量笔或预装注射器(Trulicity)中，共包装。
29.托卡朋/Qsymia：600mg或1200mg片剂/Qsymia(芬特明/托吡酯：3.75mg/23mg或7.5mg/46mg或11.25mg/69mg或15mg/92mg)共配制的片剂，或共包装。
30.托卡朋/Contrave：600mg或1200mg片剂/Contrave(纳曲酮/安非他酮：8mg/90mg或32mg/360mg)共配制的片剂，或共包装。
31.托卡朋/阿利库单抗：含有75mg或150mg的阿利库单抗的600mg或1200mg片剂/溶液，于单剂量预装笔或注射器(Praluent)中，共包装。
32.托卡朋/依伏库单抗：含有140mg/mL的依伏库单抗的600mg或1200mg片剂/溶液，于一次性预装注射器或SureClick自动注射器(Repatha)中，共包装。
33.托卡朋/西格列汀：600mg/100mg或1200mg/100mg共配制的片剂；600mg/50mg或1200mg/50mg共配制的片剂；600mg/25mg或1200mg/25mg共配制的片剂。
34.托卡朋/恩格列净：600mg/10mg或1200mg/10mg共配制的片剂；600mg/25mg或1200mg/25mg共配制的片剂。
35.托卡朋/吡格列酮：600mg/15mg或1200mg/15mg共配制的片剂；600mg/30mg或1200mg/30mg共配制的片剂；600mg/45mg或1200mg/45mg共配制的片剂；
36.托卡朋/格列吡嗪：600mg/10mg或1200mg/10mg共配制的片剂。
36.托卡朋/阿卡波糖：600mg/25mg或1200mg/25mg共配制的片剂。
通过靶向不同的途径，与分开给予相比，共给予的药物可以补充或协同地起作用，以增加药效，从而也允许在维持功效的同时使用降低的或原本(如果不共给予)次最佳或亚治疗的剂量，如表1中所示的那些的50％/50％和25％/25％共配制品和共包装。
在本文公开的第一至第六方面的一些实施方案中，托卡朋是其前药。
在本文公开的第一至第六方面的第一至实施方案的一些实施方案中，托卡朋或其药学上可接受的盐或前药任选地是氘化的。
术语“药学上可接受的盐”意在包括活性化合物的盐，其是用相对无毒的酸或碱制备的，取决于在本文所述化合物上发现的特定取代基。当本发明的化合物含有相对酸性的官能团时，可以通过使此类化合物的中性形式与足量的所需碱(纯净的或在合适的惰性溶剂中)接触来获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐的例子包括钠、钾、钙、铵、有机氨基或镁盐，或类似的盐。当本发明的化合物含有相对碱性的官能团时，可以通过使此类化合物的中性形式与足量的所需酸(纯净的或在合适的惰性溶剂中)接触来获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的例子包括衍生自无机酸的那些，所述无机酸像盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等，以及衍生自相对无毒的有机酸的盐，所述有机酸像乙酸、丙酸、异丁酸、草酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、丁二酸、辛二酸、反丁烯二酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等。还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐和有机酸(如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等)的盐。本发明的某些特定化合物含有碱性和酸性官能团二者，所述官能团允许所述化合物被转化为碱加成盐或酸加成盐。
所述化合物的中性形式可以通过以下方式再生：使所述盐与碱或酸接触并且以常规方式分离母体化合物。出于本发明的目的，所述化合物的母体形式在某些物理特性上与各种盐形式不同，例如在极性溶剂中的溶解度，但是在其他方面，所述盐与所述化合物的母体形式等同。
术语“前药”是指托卡朋的衍生物，其需要在体内转化以释放化合物本身。在一些实施方案中，所述转化是酶促转化。前药通常(但非必需)在药理上是无活性的，直到转化为活性药剂为止。
术语“氘化的”是指托卡朋中一个或多个碳结合的氢被一个或多个氘替代。类似地，术语“氘化的”在本文中用于修饰托卡朋分子的化学结构或有机基团或自由基，其中一个或多个碳结合的氢被一个或多个氘替代。
用于给予的组合物可以采用散装液体溶液或悬浮液或散装粉末的形式。然而，更常见的是，所述组合物以单位剂型存在，以利于精确给药。术语“单位剂型”是指适合作为人受试者和其他哺乳动物的单一剂量的物理上离散的单位，每个单位含有与合适的药物赋形剂结合的经计算可产生所需治疗效果的预定量的活性材料。典型的单位剂型包括液体组合物的预装、预测量的安瓿或注射器，或者在固体组合物的情况下的丸剂、片剂、胶囊、锭剂等。
包括用于制备可给予的组合物的合适的赋形剂或载体以及方法的多种合适的配制品和递送系统对于本领域技术人员来说是已知的或显而易见的，并且更详细地描述于诸如以下的出版物中：Remington:The Science and Practice of Pharmacy(Pharmaceutical Press(2012))。例如，在具体的实施方案中，将组合物在扩展的或受控的递送系统中配制或递送，所述递送系统如扩散系统(例如，储库装置、基质装置、扩散受控的植入物和透皮贴剂)以及包囊和基质溶解系统、侵蚀产物、渗透泵系统、离子交换树脂等。
在本文公开的方面的实施方案中，以远超过(至少1、2、3、4或6X)当前指示用于帕金森病(100mg)的量给予托卡朋，并且将优选地是0.1-8、0.1-4、0.1-2.5、0.2-8、0.2-4、0.2-2.5、0.3-8、0.3-4、0.3-2.5、0.4-8、0.4-4、0.4-2.5、0.6-8、0.6-4、0.6-2.5g/天，呈0.1、0.2、0.3、0.4、0.6g的单位剂型。
对于预防性和/或治疗性治疗，这些化合物可以通过多种方法给予，这些方法包括但不限于肠胃外、局部(topical)、口服或局部(local)给予，诸如通过气溶胶或以透皮方式给予。而且，根据熟练临床医生的知识，治疗方案(例如，剂量和给予时间)可以根据观察到的所给予治疗剂对患者的效果以及根据观察到的疾病对所给予治疗剂的反应而变化。
本文公开的方法还可以任选地包括确定个人，特别是诊断和适用的疾病或病症(本文中)的先行步骤。在本文公开的方面的实施方案中，所述方法可用于抑制FTO、减少食物摄入或食欲、抑制体重增加、促进体重减轻、降低血糖、降低血清LDL、胆固醇、LDL-c或甘油三酯、或预防或治疗肥胖症或肥胖症相关疾病。
实施例
具体的实施方案和实施例的以下描述是以说明而非限制的方式提供的。本领域技术人员将容易认识到可以被改变或修改以产生基本相似的结果的多种非关键参数。
实施例1：酶抑制作用
我们在FTO催化的脱甲基反应中测量化合物的抑制活性。在含有50mM HEPES缓冲液(pH 7.5)、100μM a-KG、100μM(NH4)2Fe(SO4)2、0.5mM L-抗坏血酸、50μg/ml BSA、0.5μM具有m6A的ssDNA(5'-ATTGTCA(m6A)CAGCAGA-3')、0.1μM FTO蛋白和不同浓度的托卡朋的100μl反应系统中测量FTO催化的脱甲基活性。将反应系统在37℃下孵育2小时，并且通过加热至95℃持续5分钟而停止。通过核酸酶P1(Sigma)和碱性磷酸酶(Takara)消化ssDNA。通过LC-MS/MS分析m6A和游离A的浓度。所测量的托卡朋针对FTO的IC50值是约2.5μM，如图1所示。
实施例2：遗传性糖尿病db/db小鼠中的体内抗糖尿病功效
通过与正常饮食共混，向8只随机选择的雄性db/db小鼠口服给予托卡朋(600mg/kg)，同时以正常饮食喂养其他8只雄性db/db小鼠作为对照组。2周后，药物治疗组的平均空腹血糖显著低于对照组的平均空腹血糖(*p值<0.05)，如图3所示。
实施例3：遗传性糖尿病db/db小鼠中的体内喂养抑制功效。
通过与正常饮食共混，向8只随机选择的雄性db/db小鼠口服给予托卡朋(600mg/kg)，同时以正常饮食喂养其他8只雄性db/db小鼠作为对照组。2天后，药物治疗组的平均食物摄入量显著低于对照组的平均食物摄入量(*p值<0.05)，如图2所示，这与关于恩他卡朋的发现相反。
实施例4：遗传性糖尿病db/db小鼠中的体内抗肥胖症功效
通过与正常饮食共混，向8只随机选择的雄性db/db小鼠口服给予托卡朋(600mg/kg)，同时以正常饮食喂养其他8只雄性db/db小鼠作为对照组。图4中的结果显示，在14天时段期间，托卡朋治疗组的平均体重增加小于对照组的平均体重增加。
实施例5：COMT抑制测定
通过反应动力学模型证实了托卡朋的COMT抑制活性。用测定缓冲液将测试化合物(即托卡朋)稀释至所需浓度。还用测定缓冲液稀释COMT酶。然后将5μL稀释的测试化合物、5μL稀释的COMT和5μL七叶亭(Esculetin)添加到板中，并且在37℃下孵育5分钟，用透明粘合剂TopSeal-A 384(PE)密封。然后将5μL AdoMet添加到板中。反应系统含有1U COMT酶、测试化合物、4μM七叶亭、0.6mM AdoMet、50mM K3PO4和10mM MgCl2。通过使用动力学模型(在360nm处激发和在460nm处发射)读取板。从斜率计算抑制作用。测定发现托卡朋的IC50值是270.3nM。
应当理解，本文所述的实施例和实施方案仅用于说明目的，并且根据它们进行的各种修改或改变将为本领域技术人员知晓，并且应包括在本申请的精神和范围内以及所附权利要求的范围内。将本文引用的所有出版物、专利、和专利申请(包括其中的引用)出于所有目的通过援引方式以其全文特此结合。

Claims (11)

1.一种用于在受试者中控制食欲和/或减少食物摄入、用于减少体重增加和/或促进体重减轻、用于降低血糖、降低血清LDL、胆固醇、LDL-c或甘油三酯、或用于预防或治疗肥胖症或肥胖症相关疾病、或缓解或减少肥胖症或肥胖症相关疾病的病理或严重程度或者肥胖症或肥胖症相关疾病的症状的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予药学有效量的托卡朋或其药学上可接受的盐或其前药。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述肥胖症相关疾病是糖尿病、高血糖症、糖尿病肾病、高脂血症、冠心病、动脉粥样硬化、高血压、心脑血管疾病、肝、肾或甲状腺疾病。
3.根据权利要求1所述的方法，其中托卡朋或其药学上可接受的盐或其前药以0.1-8、0.1-4、0.1-2.5、0.2-8、0.2-4、0.2-2.5、0.3-8、0.3-4、0.3-2.5、0.4-8、0.4-4、0.4-2.5、0.6-8、0.6-4、0.6-2.5g/天的量给予。
4.根据权利要求1所述的方法，所述方法还包括向所述受试者给予药学有效量的一种或多种不同的药物，所述一种或多种不同的药物用于控制食欲和/或减少食物摄入、抑制体重增加、促进体重减轻、降低血糖、降低血清LDL、胆固醇、LDL-c或甘油三酯、或者治疗动脉粥样硬化或治疗糖尿病或低血糖症。
5.根据权利要求4所述的方法，其中托卡朋与所述一种或多种不同的药物共包装、共配制或共给予。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述受试者是健康的或患有糖尿病、肥胖症或肥胖症相关疾病。
7.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述受试者是满足以下一种或多种标准的人类：
(a)没被诊断为帕金森病；
(b)小于50、40或30岁；
(c)是肥胖或超重的；
(d)患有或被诊断为肥胖症相关疾病，所述肥胖症相关疾病选自糖尿病、高血糖症、糖尿病肾病、高脂血症、冠心病、动脉粥样硬化、高血压、心脑血管疾病、或肝、肾或甲状腺疾病；
(e)具有基因型：SNP rs7202116(G)、rsl421085(C)或rs9939609(A)或与其存在连锁不平衡并且r2值大于0.5的替代或代理SNP；和/或
(f)致病性表达或过表达FTO或Fto。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中托卡朋用作FTO抑制剂。
9.根据权利要求2所述的方法，其中所述肥胖症相关疾病与FTO相关。
10.根据权利要求1所述的方法，所述方法还包括在个人中检测一种或多种所述标准，特别是基因型SNP rs7202116(G)、或FTO或Fto的过表达。
11.一种药物组合物，所述药物组合物包含托卡朋或其药学上可接受的盐或其前药与一种或多种不同的药物以及药学上可接受的赋形剂组合，所述一种或多种不同的药物用于控制食欲和/或减少食物摄入、用于抑制体重增加、促进体重减轻、降低血糖、降低血清LDL、胆固醇、LDL-c或甘油三酯、或者治疗动脉粥样硬化。
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