CN104926769A - 7-羟乙基白杨素的合成方法及其在制备抗缺氧药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种7-羟乙基白杨素的合成方法，该方法包括，在温度为40-65℃，白杨素与环氧乙烷由碱催化反应1-6小时得到7-羟乙基白杨素。所用原料来源丰富，合成步骤简单，反应条件温和，产率高，可达85％以上，降低了成本，适合工业化生产。且7-羟乙基白杨素具有显著的抗缺氧活性，不仅可以延长常压密闭缺氧小鼠的存活时间，同时也可以延长急性减压缺氧小鼠的存活时间，其机理可能与缓解缺氧所致的能量缺乏和代谢障碍，保护细胞膜上ATPase的功能及提高抗氧化能力有关。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，特别是涉及7-羟乙基白杨素的合成方法及其在制备抗缺氧药物中的应用。
背景技术
缺氧(hypoxia)是指因组织供氧不足或用氧障碍导致组织的代谢、功能和形态结构发生异常变化的病理过程，涉及高原环境医学、航空与航天医学、运动医学等各个学科，许多病理过程如休克、栓塞、缺血-再灌注等也与器官组织的缺血缺氧有关。高原环境医学中，缺氧是其所遇到的首要问题。我国的高原面积约有310万平方千米，占国土面积的1/3，其中，海拔3000m以上高原占国土面积的1/6，高原地区的边境线长达数千公里，与十多个国家接壤，是世界上高原面积最大、边境线最长的国家。高原地区特有的低压、低氧环境常常使初到高原的人极易出现头痛、心悸、胸闷、气短、乏力、睡眠障碍、恶心、呕吐等急性高原反应，严重时还会出现高原肺水肿、高原脑水肿等致命性疾病。随着我国西部大开发战略的实施、青藏铁路的开通，高原地区经济建设的加速发展、旅游资源的开发以及周边地区军事对峙的加剧，急性高原反应就成为制约高原地方经济、军事和社会发展的瓶颈。目前抗缺氧损伤防护药物非常缺乏，因此，研究与开发高效经济的抗缺氧损伤药物具有十分重要的意义。
发明内容
本发明的目提供了一种步骤简单，产率较高合成7-羟乙基白杨素方法，以及所述7-羟乙基白杨素在制备抗缺氧药物中的应用。
本发明实现上述目的所采用的技术方案如下：
7-羟乙基白杨素的合成方法，包括，在温度为40-65℃，白杨素与环氧乙烷由碱催化反应1-6小时得到7-羟乙基白杨素。
进一步，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺或吡啶。
进一步，所述白杨素与碱的质量比为100∶(1～4)。
进一步，所述白杨素与环氧乙烷的摩尔比1∶(1～3)。
本发明的方法所用原料来源丰富，合成步骤简单，反应条件温和，产率高，可达85％以上，成本较低，适合工业化生产。
7-羟乙基白杨素在制备抗缺氧药物中的应用。
所述抗缺氧药物可用预防和治疗各种缺氧性损伤疾病，如高原低压性缺氧导致的急性高原病、脑缺血缺氧性疾病和心肌缺血缺氧性疾病等。
一种抗缺氧损伤药物，包括作为唯一活性药物成分的7-羟乙基白杨素，以及药用辅料。
实验一：小鼠密闭缺氧耐受力实验
1、实验方法：取健康BALB/C小鼠50只，雄性，适应性饲养3d后随机分成5组：缺氧模型组、乙酰唑胺组(250mg.kg-1)、7-羟乙基白杨素低剂量组(125mg.kg-1)、7-羟乙基白杨素中剂量组(250mg.kg-1)和7-羟乙基白杨素高剂量组(500mg.kg-1)，每组10只。灌胃给药5天，给药体积为0.4mL-20g-1，缺氧模型组给等体积的生理盐水。最后一次给药后50min，将小鼠分别放入盛有5g钠石灰的250mL广口瓶内(每瓶只放1只小鼠)，用凡士林涂抹瓶口，密封，使之不漏气，立即计时，直至呼吸停止。以小鼠在密闭广口瓶内存活时间为指标，比较各药物组耐缺氧时间。结果见表1。
2、实验结果：如表1结果所示，与缺氧模型组相比，7-羟乙基白杨素低、中、高三个剂量组均能延长小鼠在常压密闭缺氧环境中的存活时间，且呈剂量依赖性，其中7-羟乙基白杨素高剂量组的存活时间延长率达到48.55％，与乙酰唑胺阳性对照组比较均具有显著性差异(P＜0.01)。
表1灌胃不同剂量7-羟乙基白杨素对密闭缺氧小鼠存活时间的影响(x±s，n＝10)
注：#P＜0.05，##P＜0.01，与缺氧模型组相比
实验二：小鼠急性减压缺氧耐受力实验
1、实验方法：取健康小鼠60只，雄性，饲养性适应3d后随机分为3组：缺氧模型组、乙酰唑胺对照组(250mg.kg-1)、7-羟乙基白杨素高剂量组(500mg.kg-1)，每组20只。灌胃给药5天，给药体积为0.4mL·20g-1，缺氧模型组给等体积的生理盐水。最后一次给药后50min，将动物放入低压舱，密闭舱门，以1000m/min的速度减压上升海拔高度至5000m和8000m时分别各停留5min，最终上升至海拔高度10000m，维持此高度1h后，调节进孔阀门，缓慢降至正常海拔高度，打开舱门，观察统计1h内动物死亡率，并对实验结果进行方差分析。
2、实验结果：如表2结果所示，与缺氧模型组和乙酰唑胺组相比，7-羟乙基白杨素高剂量组可延长小鼠减压密闭缺氧存活时间(P＜0.01)，1h内死亡率为60％，说明7-羟乙基白杨素能有效降低小鼠在急性缺氧条件下的死亡率。
表27-羟乙基白杨素对小鼠急性减压耐缺氧能力的影响
注：##P＜0.01，与缺氧模型组相比
实验三：7-羟乙基白杨素对模拟高原缺氧小鼠脑组织损伤的保护作用
1、实验方法
取健康BABL/C小鼠40只，雄性，适应性饲养3d后随机分成4组：正常对照组、缺氧模型组、乙酰唑胺组(250mg/kg)和7-羟乙基白杨素高剂量组(500mg/kg)，每组10只。灌胃给药5天，给药体积为0.4mL·20g-1，正常组和缺氧模型组给予同体积的生理盐水，正常组小鼠不缺氧，最后一次给药后50min，将其余各组小鼠放入低压低氧动物实验舱，密闭舱门，以10m/s速度减压上升海拔高度至8000m，维持此高度9h后，调节进气孔阀门，以20m/s速度降至与外界大气压相同海拔高度(相当于1450m海拔高度)，打开舱门，迅速活杀小鼠，摘取大脑，生理盐水洗三次，滤纸吸干，-80℃冰箱冷藏备用。用于测定生化指标检测，均按照试剂盒说明书操作。
2、实验结果
①7-羟乙基白杨素对模拟高原缺氧小鼠脑组织能量代谢的影响
如表3结果所示，与正常对照组相比，缺氧模型组小鼠脑组织LD含量和LDH活力显著升高(P＜0.01)；与缺氧模型组相比，预先用7-羟乙基白杨素处理的小鼠脑组织LD含量显著降低(P＜0.01)，LDH活力明显升高(P＜0.05)。
表37-羟乙基白杨素对模拟高原缺氧小鼠脑组织LD和LDH的影响(x±s，n＝10)
注：*P＜0.05，**P＜0.01，与正常组相比：
#P＜0.05，##P＜0.01，与缺氧模型组相比。
如表4结果所示，与正常对照组相比，缺氧模型组小鼠脑组织ATP含量、K+Na+-ATP和Ga2+Mg2+-ATP酶活力均有所下降，而7-羟乙基白杨素高剂量组上述指标下降幅度均明显小于缺氧模型组，与正常对照组接近(P＞0.05)。
表47-羟乙基白杨素对模拟高原缺氧小鼠脑组织ATP和ATPase的影响(x±s，n＝10)
注：*P＜0.05，**P＜0.01，与正常组相比；
#P＜0.05，##P＜0.01，与缺氧模型组相比。
实验结果显示，低压氧舱模拟高原缺氧6h后，小鼠脑组织ATP含量、K+Na+-ATP和Ga2+Mg2+-ATP酶活性明显下降，LD含量升高，LDH下降，而7-羟乙基白杨素可以逆转这些变化趋势，并在一定程度上缓解糖酵解产生大量LD所致的细胞损伤。
②7-羟乙基白杨素对模拟高原缺氧小鼠脑组织抗氧化能力的影响
如表5所示，与正常对照组相比，缺氧模型组脑组织MDA含量显著升高(P＜0.01)SOD、T-AOC活力显著降低(P＜0.01)；与缺氧模型组相比，预先用7-羟乙基白杨素给药处理后，小鼠脑组织MDA含量显著降低(P＜0.05)，SOD、T-AOC活力明显升高(P＜0.01)。
表57-羟乙基白杨素对模拟高原缺氧小鼠脑组织SOD、MDA和T-AOC的影响(x±s，n＝10)
实验结果显示，7-羟乙基白杨素可使缺氧小鼠脑组织SOD、CAT、GSH-px活力显著提高，T-AOC能力、OH清除能力显著提升，MDA、H2O2含量显著降低。表明7-羟乙基白杨素可有效清除缺氧小鼠脑组织中产生的过多的自由基，提高抗氧化能力，减轻因缺氧而导致的损伤，具有良好的抗缺氧作用。
综上所述，7-羟乙基白杨素具有显著的抗缺氧作用，而且效果有优于乙酰唑胺的趋势，以其为活性成分制备的抗缺氧药物，用于防治缺氧性损伤或治疗因外界环境氧含量降低而引起的各种缺氧病理状态，也可用于预防或治疗因疾病等导致外界正常氧量不能充分到达机体内，造成心、脑和呼吸系统等缺氧病理状态；还可以用于预防或治疗因机体活动所需氧耗量超过了生理动员能力而造成相对氧供不足的病理状态。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围不限于此。
本发明所提供的7-羟乙基白杨素合成方法，包括，在温度为40-65℃，白杨泰与环氧乙烷由碱催化反应1-6小时得到7-羟乙基白杨素。
反应如下：
优选地反应3-6小时。
优选地，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺或吡啶。
优选地，所述白杨素与碱的质量比为100∶(1～4)。
优选地，所述白杨素与环氧乙烷的摩尔比1∶(1～3)。
优选地反应3-6小时。
优选地，白杨素与环氧乙烷在水溶剂中反应。
进一步，在水溶剂中反应时，白杨素与水的质量比为1∶(8～15)。
本发明中，从反应液中将7-羟乙基白杨素分离纯化没有特别的限制，可以采用现有已知的方法进行。或者，采用如下方法进行：催化反应完毕后，将反应液冷却至室温，过滤，滤饼再依次用水、盐酸、水洗涤，干燥得到7-羟乙基白杨素。
实施例一
将100g白杨素，800mL水，1g NaOH加入到反应釜中，升温到65℃，持续缓慢通入环氧乙烷(约48g)，TLC监测反应结束后，降至室温后过滤，滤饼依次用500mL水、1000mL2M稀盐酸和1000mL水洗涤，空气干燥后得7-羟乙基白杨素，为淡黄色固体，产率93％。产物(7-羟乙基白杨素)熔点：163-164℃。IR(KBr)：3351，3077，1664，1613，1451，1381，1336，1227，1174，854，823cm-1.1H-NMR(CDCl3，400M)δ12.73(1H，s，5-OH)，7.88(2H，m，Ar-H)，7.56(3H，m，Ar-H).6.67(1H，s，C3-H)，6.52(1H，d，J＝2.2Hz，C8-H)，6.39(1H，d，J＝2.2Hz，C6-H)，4.17(2H，t，-CH2-)，4.02(2H，t，-CH2-).13C-NMR(CDCl3，100M)δ182.1，164.6，164.1，162.2，157.7，131.9，131.2，129.1，126.3，105.9，98.6，93.1，69.8，61.1.ESI-MS(m/z)298[M+1]+。
实施例二
将100g白杨素，1500mL水，1g NaOH加入到反应釜中，升温到65℃，持续缓慢通入环氧乙烷(约48g)，TLC监测反应结束后，降至室温后过滤，滤饼依次用500mL水、1000mL2M稀盐酸和1000mL水洗涤，空气干燥后得7-羟乙基白杨素，为淡黄色固体，产率90％。
实施例三
将100g白杨素，800mL水，1g KOH加入到反应釜中，升温到65℃，持续缓慢通入环氧乙烷(约48g)，TLC监测反应结束后，降至室温后过滤，滤饼依次用500mL水、1000mL2M稀盐酸和1000mL水洗涤，空气干燥后得7-羟乙基白杨素，为淡黄色固体，产率91％。
实施例四
将100g白杨素，800mL水，1g NaOH和环氧乙烷16g加入到反应釜中，升温到40℃，密封反应3h，降至室温后过滤，滤饼依次用500mL水、1000mL2M稀盐酸和1000mL水洗涤，空气干燥后得7-羟乙基白杨素，为淡黄色固体，产率95％。
实施例五
将100g白杨素，800mL水，1g KOH和环氧乙烷16g加入到反应釜中，升温到40℃，密封反应3h，降至室温后过滤，滤饼依次用500mL水、1000mL2M稀盐酸和1000mL水洗涤，空气干燥后得7-羟乙基白杨素，为淡黄色固体，产率92％。
实施例六
将100g白杨素，800mL水，4ml三乙胺和环氧乙烷32g加入到反应釜中，升温到40℃，密封反应6h，降至室温后过滤，滤饼依次用500mL水、1000mL2M稀盐酸和1000mL水洗涤，空气干燥后得7-羟乙基白杨素，为淡黄色固体，产率85％。
实施例七
将100g白杨素，800mL水，4ml吡啶和环氧乙烷32g加入到反应釜中，升温到40℃，密封反应6h，降至室温后过滤，滤饼依次用500mL水、1000mL2M稀盐酸和1000mL水洗涤，空气干燥后得7-羟乙基白杨素，为淡黄色固体，产率86％。
实施例八
以7-羟乙基白杨素为活性药物成分，按药剂学上的常规工艺制备成各种剂型的抗缺氧药物。
处方一：7-羟乙基白杨素片剂
按片剂常规方法制备，共制成1000片，每片含7-羟乙基白杨素50mg。
处方二：7-羟乙基白杨素胶囊
按胶囊剂常规方法制备，共制成1000粒，每粒胶囊含7-羟乙基白杨素50mg。
处方三：7-羟乙基白杨素分散片剂
按分散片剂常规方法制备，共制成1000片，每片含7-羟乙基白杨素50mg。
处方四：7-羟乙基白杨素颗粒剂
按颗粒剂常规方法制备，共制成1000袋，每袋含7-羟乙基白杨素50mg。
本发明的药物剂型也不完全限于此，它可以制备成更多的剂型，如滴丸、软胶囊剂、缓控释制剂、注射剂等。
以上所述是本发明优选的实施方式，但应当指出，提供这些实施例只是出于闸释性目的，并非限制本发明。对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润色，这些改进和润色也应视为本发明的保护范围。
Claims (6)
1.7-羟乙基白杨素的合成方法，其特征在于，包括，在温度为40-65℃，白杨素与环氧乙烷由碱催化反应1-6小时得到7-羟乙基白杨素。
2.根据权利要求1所述7-羟乙基白杨素的合成方法，其特征在于，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺或吡啶。
3.根据权利要求1所述7-羟乙基白杨素的合成方法，其特征在于，所述白杨素与碱的质量比为100∶(1～4)。
4.根据权利要求1所述7-羟乙基白杨素的合成方法，其特征在于，所述白杨素与环氧乙烷的摩尔比1∶(1～3)。
5.7-羟乙基白杨素在制备抗缺氧药物中的应用。
6.一种抗缺氧损伤药物，包括作为唯一活性药物成分的7-羟乙基白杨素，以及药用辅料。
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