CN104919304A - 用于检测结合亲和力的装置 - Google Patents

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Abstract

一种用于检测结合亲和力的装置，该装置包括设置在基板(3)上的平面波导(2)，以及进一步包括光耦合器(41)，光耦合器(41)具有预定长度以用于将预定波长的相干光(1)耦合进入该平面波导(2)使得相干光的平行光束传播通过该平面波导(2)，其中，相干光的消逝场(11)沿着该平面波导(2)的外表面(21)传播。该平面波导(2)的该外表面(21)包括其上的结合位点，结合位点能够结合目标样本至该结合位点使得该消逝场(11)的光由结合至该结合位点的目标样本衍射。该结合位点沿着多个预定直线(7)设置，该多个预定直线(7)在相邻直线之间以恒定距离平行于彼此延伸。该多个预定直线(7)设置为相对于该消逝场(11)的传播方向成角度使得由结合至该结合位点的该目标样本衍射的相干光(12)以相对于该预定直线的衍射角撞击到设置在该平面波导(2)的部分(10)中的另一个光耦合器(8)，该部分(10)位于传播通过该平面波导(2)的相干光的光束的外部。该另一个光耦合器(8)将衍射相干光(13)耦合到该平面波导(2)外部，从而在预定检测位置(9)处以预定波长整数倍的光学路径长度差异来干涉。

Description

用于检测结合亲和力的装置
技术领域
根据相应的独立权利要求，本发明涉及一种在检测结合亲和力中使用的装置以及一种用于检测结合亲和力的系统。
在广泛的各种应用中，这样的装置例如被用作生物传感器。一个特定应用是检测或监视的结合亲和力或进程。例如，利用这样的生物传感器的帮助，可以执行检测目标样本对结合位点的结合的各种试验。通常情况下，在被设置在生物传感器表面上二维的微阵列中的斑点处在生物传感器上执行大量此类试验。微阵列的使用提供用于同时检测结合亲和力或者高通量筛选中不同目标样本的处理的工具，其中类似分子、蛋白质或DNA的大量目标样本可以被快速地分析。为了检测目标样本对结合至特定结合位点的亲和力(例如，目标分子结合至不同捕获分子的亲和力)，在被应用的斑点处大量结合位点可以被固定在生物传感器的表面上，例如，通过喷墨点样或光刻。每个斑点形成用于预定类型的捕获分子的单独的测量区。目标样本对特定类型捕获分子的亲和力被检测并被用于提供目标样本的结合亲和力的信息。
背景技术
用于检测目标样本结合亲和力的已知技术使用能够根据激发发射荧光的标记。例如，荧光标记可被用作标记目标样本的标记。在激发时，荧光标记引起发射具有特征发射光谱的荧光。在特定斑点处该特征发射光谱的检测指示标记的目标分子已经被结合至出现在相应斑点处的特定类型结合部分。
用于检测所标记的目标样本的传感器被在以下文章中描述“Zeptosens蛋白质微阵列：对于低丰度蛋白分析的新型的高性能微阵列平台”，蛋白质组学2002，2，S.383-393，WILEY-VCH出版社有限公司，69451魏因海姆，德国。所描述的传感器包括设置在基板上的平面波导和用于耦合预定波长的相干光进入平面波导的光栅。另一个光栅设置在平面波导远离用于耦合光进入波导的光栅的端部处。已经通过平面波导传播的相干光由该另一个光栅被耦合出波导。耦合出的光被用于预定波长的相干光进入平面波导的耦合的调节。利用沿着平面波导的外表面传播的相干光的消逝场在全反射下相干光通过平面波导传播。在平面波导的外表面处消逝场穿透低折射率介质的深度是通过平面波导传播的相干光的波长几分之一的数量级。消逝场激发结合至结合位点的所标记目标样本的荧光标记，结合位点设置在平面波导的表面上。由于在平面波导的外表面处消逝场非常少的穿透光疏介质，只有结合至固定在平面波导的外表面的结合位点的所标记样本被激发。利用CCD相机的帮助这些标记发射的荧光然后被检测。
虽然原则上能够使用荧光标记探测结合亲和力，该技术的缺点在于：所检测的信号由标记而不是由结合伙伴本身产生。此外，标记目标样本需要其它工作步骤。此外，所标记目标样本是比较昂贵的。另一个缺点是：目标样本处，荧光标记的位阻导致的歪曲的结果，其可能干涉目标样本结合至捕获分子。进一步的缺点是由标记的光漂白或骤冷效果导致的结果歪曲。
发明内容
本发明的目的是提供一种在检测目标样本的结合亲和力中使用的装置以及一种能够检测这样结合亲和力的系统，其克服或者至少极大地降低以上所描述的现有传感器的缺点。
根据本发明，该目标通过一种用于检测结合亲和力的装置，该装置包括设置在基板上的平面波导，以及进一步包括光耦合器，光耦合器具有预定长度以用于将预定波长的相干光耦合进入该平面波导使得相干光的平行光束传播通过该平面波导，其中，相干光的消逝场沿着该平面波导的外表面传播，该平面波导的该外表面包括其上的结合位点，结合位点能够结合目标样本至该结合位点使得该消逝场的光由结合至该结合位点的目标样本衍射。该结合位点沿着多个预定直线设置，该多个预定直线在相邻直线之间以恒定距离平行于彼此延伸。该多个预定直线中的预定直线设置为相对于该消逝场的传播方向成角度β使得由结合至该结合位点的该目标样本衍射的相干光以相对于该预定直线的衍射角α撞击到设置在该平面波导的部分中的另一个光耦合器，该部分位于传播通过该平面波导的相干光的光束的外部。该另一个光耦合器将衍射相干光耦合到该平面波导外部，从而在预定检测位置处以预定波长整数倍的光学路径长度差异来干涉。技术上，术语“衍射”描述该消逝场的相干光的干涉，该消逝场已经与结合至该结合位点的目标样本相互作用。衍射导致该相干光传播通过在外表面处具有消逝场该平面波导从而在该平面波导内的预定方向下相长干涉。
根据本发明的结合亲和力的检测既不限制至目标样本的特定类型也不限制至结合位点的任何类型，相反，分子、蛋白质、DNA等的结合特性可以相对于平面波导的结合位点的任何类型而被分析。结合位点的检测可以以无标记的方式实现。可替换地，强烈地散射光的衍射增强体(例如，衍射标记)可以被用于增强检测灵敏性。这样的衍射增强体可以是纳米颗粒(单独或者具有粘结剂)或者在另一个实例中是胶体微粒。有利地，待被分析的结合特性可以具有静态类型(例如，可以分析目标样本是否被结合至所述结合位点)或者动态类型(例如，可以分析结合过程在时间上的动态)。根据本发明，装置包括基板上的平面波导，平面波导具有相对于形成于平面波导上侧的外表面上的介质的高折射率指数。例如，平面波导的折射率指数可以是在1.6至2.8的范围内，其中平面波导表处的介质的折射率指数通常是在1至1.6的范围内，特别是对于水或者水的缓冲液为1.33至1.4并且对于空气为1。导模的有效折射率指数N、平面波导的表面处的介质的折射率指数和光的预定波长确定消逝场进入平面波导的外表面上介质的穿透深度(平面波导的外表面和消逝场的强度降低1/e2间距离)。穿透深度为使得穿透出平面波导的外表面的消逝场在结合至设置在外表面处的结合位点的目标样本处衍射。在使用中，预定波长的相干光(优选为单色)经由光耦合器耦合进入平面波导使得相干光的平行光束通过平面波导传播，消逝场沿着外表面传播。平行光束具有与光耦合器的预定长度对应的宽度，在光栅耦合相干光进入平面波导情况中是用于限定光栅的线的长度。预定波长不限制至特定值，但是优选地是在可见光的范围内。平面波导的外表面包括其上的结合位点。结合位点是目标样本可以结合至的平面波导的外表面上的位置。例如，结合位点可以包括可以被固定至平面波导的外表面的捕获分子，或者结合位点可以简单地包括平面波导的外表面上的激活位置，平面波导能够将目标样本结合至激活位置，或者结合位点可以以任何其它合适的方式体现以在平面波导的外表面上的希望位置处结合目标样本。原则上，结合位点能够结合目标样本使得消逝场的光由结合至结合位点的目标样本衍射。根据本发明，结合位点沿着多个预定直线设置。“沿着预定直线”的结合位点的设置表示最佳情况，其中所有结合位点精确地设置在预定直线上。结合位点的这样最佳设置导致检测位置处的最大信号。对于本领域技术人员显而易见的是：实际上，结合位点的设置可以偏离这样的最佳设置一定程度而不损失检测位置中的可检测信号。例如，由以下将详细描述的，将结合位点设置在平面波导的外表面上的相应方法导致偏离。直线为使得其衍射的光在平面波导内的最大高强度中相长干涉。预定直线以相邻直线之间的恒定距离彼此平行地延伸。相邻预定直线之间的优选恒定距离是大于100纳米的级别。对于相邻预定直线间距离，优选为约100纳米至约1000纳米的范围，具体是介于300纳米至600纳米。所提及的范围允许波长范围为从350纳米至1500纳米的可见光、近红外光和软紫外光使用使得衍射光可以由标准光学装置检测。预定直线相对于消逝场的传播方向以10°至70°的范围内的β角设置。传播方向限定为从光耦合器开始并且在相干光耦合进入平面波导的方向中延伸，平面波导通常大致垂直于形成光耦合器的光学光栅的线。由结合至目标部位的目标样本衍射的相干光以相对于直线的衍射角α下撞击至另一个光耦合器上。光由预定波长的整数倍在衍射角下相长衍射，考虑到预定波长和基板的折射率、平面波导和在此波长下波导的外表面处的介质，衍射角取决于相邻预定直线之间的恒定距离。由于沿着平面波导的外表面传播的消逝场的光如同通过平面波导传播的光一样是相干的，因此消逝场的相干光由衍射中心相干地衍射，衍射中心由结合至沿着不同预定直线设置的结合位点的目标样本形成。在任何位置的衍射光可以通过增加来自每个单独衍射中心的贡献而被确定。有利地，与出自平面波导的被引导光的衍射相比，通过平面波导传播的光的内部衍射具有较高效率。由于结合至结合位点的目标样本处的衍射通常比较弱，平面波导的平面内的衍射提供改进的检测灵敏度，其甚至允许检测相当小数量的衍射中心。衍射光撞击至其上的另一个光耦合器可以是适于将光耦合出平面波导的物理光栅。本发明的另一个关键点是另一个光耦合器设置在平面波导的部分中，平面波导位于通过平面波导传播的相干光的光束的外部。这允许检测来自衍射光的信号，所述衍射光没有来自通过平面波导传播的相干光的背景。因此，在检测位置中所检测的信号具有背景信号，可以实现较好的检测灵敏度，其允许检测由较少衍射中心导致的信号。因为另一个光耦合器形成为光栅，使得在预定检测位置处，由光栅的不同线衍射的光的光学路径长度以光的波长的整数倍存在不同，因此，衍射光的最大值定位在预定检测位置处。对于检测位置的最大信号，从光耦合器至预定直线，从光耦合器至另一个光耦合器并且从光耦合器至预定检测位置的光也是预定波长的整数倍。因此，由结合至结合位点的目标样本衍射的光在预定检测位置处相长干涉。相长干涉的需要由增加至检测位置中的可检测信号的衍射光满足。
根据本发明的有利方面，相邻直线之间的恒定距离d选择为例如满足布拉格条件2Ndsin(α)＝kλ，其中N是平面波导的导模的有效折射率指数，d是相邻预定直线间距离，α是衍射角，k是强度最大值的数量以及λ是传播光的真空波长。重要的是注意，预定检测位置处的相长干涉发生处的相邻预定直线之间距离d取决于有效折射率指数N，有效折射率指数N反过来取决于波导外表面处介质的折射率指数。有利地，相邻预定直线间距离d选择为是应用至外表面的不同样本的折射率指数中改变的因素。相邻线之间的恒定距离d明确包括相邻线间距离中的小改变。多个预定直线上相邻线间距离中的这种梯度允许仅在多个预定线的小部分中满足布拉格条件。
根据本发明的另一个有利方面，预定直线相对于消逝场的传播方向以在10°至70°的范围内的角度β设置。由结合至结合位点的目标样本衍射的相干光以相对于直线的衍射角α(其等同于β)撞击至另一个光耦合器上。将预定直线和另一个光耦合器以固定角度设置对于制备装置外表面上预定直线是有利的，在其上具有固定定向。
根据本发明的另一个有利方面，另一个光耦合器包括多个光栅线。多个光栅线中的每个具有相应的曲率和相邻光栅线间距离使得另一个光耦合器能够将衍射的相干光耦合出平面波导，以致利用预定波长整数倍的光学路径长度差异在预定检测位置干涉。多个光栅线可以具有对称轴，其在以相对于预定直线的衍射角α延伸。该对称适用于另一个光耦合器中的多个光栅线，相邻光栅线之间对称弯曲的光栅一样的结构具有减小的距离，使得耦合出平面波导的单个预定波长的光满足光学路径长度差异是检测位置中单个预定波长的整数倍的条件。在衍射角下设置对称轴允许检测位置包括形成光栅的圆周的中心轴。
根据本发明的又另一个有利的方面，多个预定直线设置在平面波导上的有效区域中。有效区域具有与光耦合器的长度相等的宽度使得整个有效区域被由光耦合器耦合进入平面波导的相干光的消逝场照亮。在波导中传播的光束具有小的发散角使得与装置的其它尺寸相比光束宽度的增加是可以忽略的。因此，有效区域的宽度通常可以选择为与用于照明整个有效区域的光耦合器的长度一致。在实际中，然而，有效区域的宽度与光耦合器的长度相比是较小的。作为一个实例，有效区域的宽度是310微米而光耦合器的长度是400微米。
根据本发明的另一个有利的方面，至少两个多个预定直线在消逝场的传播方向中相继设置在平面波导上。相应的另一个光耦合器相对于每组预定直线设置使得由目标样本衍射的相干光在衍射角α下撞击至相应的另一个光耦合器上，所述目标样本衍射结合至沿着相应组直线的直线设置的结合位点。通过将预定直线组相继设置在消逝场的传播方向中，光束的消逝场撞击至所有多个预定直线(或者在所有组预定直线处衍射)从而允许多个样本中结合亲和力的同时检测。
根据本发明的优选可替换方面，至少两个多个预定直线中的每个多个均具有相同的恒定相邻直线间距离d。每个多个预定直线的相邻直线之间的相同恒定距离d允许多个样本中结合亲和力的冗余检测。
在本发明的另一个优选可替代方面，至少两个多个预定直线中的每个多个均具有不同恒定相邻直线间距离d1…n。不同恒定距离d1…n可以覆盖一个恒定距离范围，其与波导外表面处介质中可检测折射率的范围对应。可检测折射率的范围允许检测对具有不同或者不知折射率的介质中样本的结合亲和力。由于不同组成，与传感器表面接触的样本中的折射率指数可以在几个百分比的范围内改变。在本发明的优选其它方面中，预定直线的相邻个多个的相邻直线之间的恒定距离d1…n以0.5至3纳米的步阶改变。以相等步阶改变的具有不同恒定距离d1…n的预定直线组允许方便地量化已知可检测折射率范围中不同或者未知折射率的样本的结合亲和力。当多个预定直线的距离d对于所应用的样本的折射率匹配布拉格条件时，在预定检测位置处发生相长干涉。
在本发明的又另一个优选可替代方面，至少两个多个预定直线包括多组多个预定直线，每个组具有相邻直线之间的相等恒定距离d。多个预定直线的不同组具有不同的恒定相邻直线间距离d1…n。多组具有相等恒定相邻直线间距离d合对于其它可替代所讨论的优点，从而允许结合亲和力的冗余检测以及检测对样本的结合亲和力，所述样本在已知可检测折射率范围中具有不同或者不知折射率的介质中。
在本发明的又另一个优选方面，光耦合器包括至少两个独立部分以用于将预定波长的相干光耦合进入平面波导。每个独立部分具有预定长度并且以预定间隔与其它独立部分被分开使得至少两个平行光束相干光通过由预定间隔分开的平面波导传播。光耦合器的独立部分允许将一个或者多个组预定直线设置在经由相应独立部分耦合进入平面波导的每个光束的传播方向中。通过将耦合至平面波导的平行光束之间分离预定间隔，导致部分平面波导位于相干光平行光束的外部。设置在所述部分中的另一个光耦合器通过降低检测位置中的背景光，改善被检测信号。在实例中，另一个光耦合器具有400微米的尺寸，预定间隔选择为600微米。
根据本发明的有利方面，结合位点包括仅沿着预定直线附接至平面波导的外表面的捕获分子。捕获分子能够结合目标样本。特别设想了结合位点如何沿着预定直线组设置的两个实施例。根据第一实施例，结合位点包括仅沿着预定直线附接至平面波导的表面的捕获分子。这些捕获分子能够结合目标样本并且被固定在平面波导的外表面(尽管，如以上所提及的，结合位点可以由平面波导自身的激活表面形成)。沿着预定线将捕获分子固定在平面波导的外表面通常可以由任何合适的方法执行，例如，使用具有直线的光刻掩模使用光刻方法执行。不言而喻，沿着预定直线设置结合位点在本发明的任何实施例中被理解为：结合位点的大多数—在本实施例中捕获分子—沿着预定直线设置并且精确地包括一些结合位点设置在与其不同位置处。
根据第二实施例，结合位点包括能够结合目标样本的捕获分子，捕获分子能够通过固定能够结合目标样本的捕获分子至平面波导的外表面并且通过解活没有沿着预定直线设置的这些捕获分子，结合沿着预定直线设置的目标样本。术语“解活”在此方面是指用于改变在其被固定至平面波导外表面上之前或者之后的捕获分子的结合能力的任何合适方法。为了实现它们不再能够结合目标样本，例如通过将捕获分子曝光至UV光，可以实现解活。例如通过捕获分子的结合区域的替代，可以实现固定在预定直线之间的捕获分子的解活。根据本发明的该实施例，捕获分子可以均匀地或者统计上均匀地应用至平面波导的外表面。仅设置在预定直线之间的捕获分子的解活之后，沿着预定直线设置的捕获分子(这些还没有解活的)能够结合目标样本。然而，解活的捕获分子保持固定在平面波导的外表面上。
该实施例具有的其它优点是增加由结合至捕获分子的目标样本衍射的光生成的信号对检测位置处总信号的贡献。通常地，与由捕获分子单独衍射的光相比，由结合至捕获分子的小目标分子衍射的光和由没有任何目标分子结合至其的捕获分子衍射的光的信号之间的差异是小的。假设沿着预定直线设置的捕获分子(其还未被解活)和设置在预定直线之间的解活的捕获分子的衍射性质是几乎一样，并且进一步假设捕获分子均匀地分布在平面波导的外表面上，则在捕获分子已经固定在平面波导的外表面上之后和设置在预定直线之间的捕获分子已经解活之后，理想地没有信号在检测位置产生。然而，实际上，捕获分子的解活轻微改变了捕获分子的衍射性质，使得其并不理想地解活设置在预定直线之间的所有的捕获分子。相反，只有设置在预定直线之间的绝大多数捕获分子可以被解活。执行捕获分子的解活至这样一种程度，使得由沿着预定直线设置的这些捕获分子产生的和由设置在预定直线之间的这些解活和非解活捕获分子在检测位置处产生的整个信号是最小的，并且优选地是零。假设在检测位置处得到的信号可以降低至零，这意味着，在增加目标样本后，在检测位置产生的信号仅是由结合至捕获分子的目标样本导致。如果没有目标样本结合至捕获分子，检测位置处的信号保持零。这增加用于由目标分子衍射的光所生成的信号的检测器的灵敏度，所述目标分子结合至检测位置处的捕获分子。
本发明的另一方面涉及一种用于检测结合亲和力的系统，其包括根据前述权利要求中任何一个所述的装置，并且进一步包括用于发射预定波长的相干光的光源。光源和装置相对于彼此设置为使得由光源发射的相干光经由光耦合器耦合进入平面波导。
根据本发明的其它方面，光源和装置设置为相对于彼此可调节以改变耦合角，在该耦合角下由光源发射的相干光经由光耦合器耦合进入平面波导。光源发射预定波长的相干光，优选地，具有从350纳米至1500纳米范围中(可调)波长的光谱范围的可见光、近红外光或者软UV。
根据本发明的另一个方面，光源是可调谐的以发射具有约1纳米至5纳米调谐范围的预定波长的相干光。光源的调谐范围允许以固定的入耦合角设置光源和装置。当可调范围中的发射光的波长匹配在固定的入耦合角下发生耦合的波长时，由可调谐光源发射的光经由光耦合器(例如光栅)耦合进入平面波导。
可调谐光源可以用于一种用于检测结合亲和力的系统中装置操作的第二有利模式。描述相长干涉的最大强度的布拉格条件涉及：相邻预定直线间距离；结合至沿预定直线设置的结合位点的消逝场的目标样本处衍射的角度；通过平面波导传播的光的波长；以及导模的有效折射率指数N。考虑到不确切知道样本的折射率指数的实例，可调光源允许改变发生耦合的波长使得满足对于相长干涉的最大强度的布拉格条件(即使对于相邻直线之间的固定距离和与预定线相关的固定衍射角)。可调光源的波长和(光在其下经由光耦合器耦合进入波导的)入耦合角的改变允许将发生耦合进入波导的波长调整到达满足对于相邻预定直线之间固定距离的布拉格条件的波长。
附图说明
参考附图从装置的实施例的接下来描述中本发明的其它有利方面变得明显，其中：
图1示出了根据本发明的装置的第一实施例的透视图。
图2示出了根据本发明的示出不同角度的图1的装置的平面波导的平面图。
图3示出了示出结合位点设置的图1的装置的平面波导的平面图。
图4示出了示出有效区域的图1的装置的平面波导的平面图。
图5示出了示出不同光学路径的图1的装置的平面波导的平面图。
图6示出了具有两个多个预定直线的图1的装置的平面波导的平面图。
图7示出了相邻预定直线之间的恒定距离d具有差异的三个多个预定直线。
图8示出了一种用于制备根据本发明的第二实施例的装置的掩模的平面图，其上具有24个多个预定直线的图案。
图9示出了利用图8中的掩模制备的根据本发明的第二实施例的非制备的装置的平面图。
图10示出了根据本发明的第二实施例的制备的装置的平面图，其为准备好在结合亲和力检测中使用的图9装置。
图11示出了可视化用于结合至沿着多个预定直线设置的结合位点的目标样本上消逝场的光的衍射的光学路径长度差的示意图。
图12示出了图11的示意图，其中，结合位点包括沿着多个预定直线并且在其之间用于实现最小背景信号的解活分子。
图13示出了图12的示意图，其中，应用至能够结合的捕获分子的目标样本。
具体实施方式
图1示出了在检测结合亲和力中使用的装置的实施例的透视图。在结构上，该装置包括基板3、设置在平面波导2外表面21上的在多个预定的直线7(每个示出的线代表多个的线)、光耦合器41、检测位置和另一个光耦合器8。进一步示出的是：根据装置的工作原理，相干光1耦合进入平面波导2以使得随着消逝场11(由平行箭头表示)传播，消逝场11被衍射使得衍射的相干光12(由平行箭头表示)在相对于被耦合出平行波导2的预定线7的角度下传播使得耦合出平面波导2的耦合光13在检测位置9干涉。
在示出实例中，平面波导2设置在基板3上，基板3允许可视相干光传播通过其。由于平面波导2的厚度在约10纳米到约几百纳米的范围内，其与来自基板3的上表面的线画在一起。由光源(未示出)提供的相干光1具有预定波长。在实践中，预定的波长并不限定于对于该波长的特定值，而是根据导模的有效折射率指数以及光耦合器41、预定线7和进一步光耦合器8的大小、位置和几何形状特别选择。为了耦合预定波长的相干光1进入平面波导2，在示出的实例中光耦合器41采用具有预定长度的直线的光栅，进而允许相干光1在预定耦合角度下相干耦合进入平面波导2。由于耦合器41的预定长度，具有根据光耦合器41的长度的宽度的相干光的平行光束通过平面波导2传播。相干光的平行光束具有特征穿透深度的消逝场11。消逝场11进入平面波导2(平面波导2的外表面21间距离和消逝场11的强度下降1/e2)的外表面21上介质的穿透深度取决于导模的有效折射率指数N，取决于平面波导的表面处的介质的折射率指数，以及取决于光的波长λ。消逝场11的光由结合至结合位点(图1中没有示出)的目标样本(图1中没有示出)衍射。原则上，结合位点沿着在相邻直线之间以恒定距离彼此平行延伸的多个预定直线7设置。预定直线7以相对于消逝场11的传播方向成一角度地设置在平面波导2的外表面21上。消逝场11的光被衍射以在相对于直线的衍射角下撞击至形成在平面波导2中的另一个光耦合器8上。衍射光在另一个光耦合器8中以预定波长的整数倍的光学路径长度差异干涉。有利地，通过平面波导2的光传播的内部衍射是相比于平面光导2引导光的衍射具有较高的效率。这提供足够的检测灵敏度，其允许检测相对少量的衍射中心。在理论上，可能存在相对于具有所述衍射光的最大强度的直线的其它衍射角，使得另一个光耦合器8也可以以其它衍射角设置。相对于另一个光耦合器8设置的本发明的进一步的优点可以从图1中看出。另一个光耦合器8并且因此检测位置9设置在平面波导2上并且相对于彼此定向使得没有通过平面波导2传播的光光束被检测到。因此，另一个光耦合器8设置在平面波导2的部分10中，部分10位于从光耦合器41开始的传播通过平面波导2的相干光的光束的外部。这允许检测来自所述衍射光的信号而无须来自传播通过平面波导的相干光的光束的背景。因为另一个光耦合器8在部分10中的位置，再一个进一步的优点涉及在检测位置9中检测出的信号具有较少背景信号。因此，实现更好的检测灵敏性，其允许检测由较少衍射中心导致的信号。另一个光耦合器8示出为在衍射角的方向中关于对称轴定向的相位光栅透镜。相位光栅透镜放大任何光学装置以将衍射相干光12耦合出平面波导2同时以足够的强度聚焦其在检测位置9中以便结合亲和力检测。
图2-6分别是图1的平面波导2的外表面21的平面图，图1已经描述了平面波导2、光耦合器41、另一个光耦合器8和设置在平面波导2的外表面21上的多个预定直线7。
在图2中，示出了相对于预定直线7的角度α和相对于消逝场11的传播方向的角度β。在本实施例中，角度β是22.5°并且角度α是22.5°。固定的角度明显有利于装置的制备。沿着平面波导2的外表面21传播的消逝场11(由从光耦合器41开始并且在预定直线7的中心中结光束的箭头表示)在结合至结合位点(未示出)的目标样本(未示出)上衍射。衍射的相干光12(由从预定直线7的中心开始并且沿着另一个光耦合器8的对称轴传播的箭头表示)相长干涉以致在22.5°的角度α下撞击至另一个光耦合器8。角度α是根据布拉格条件2Ndsin(α)＝kλ，取决于相邻预定直线7间距离并且取决于预定波长λ并且可以变化以满足布拉格条件。N是平面波导中导模的有效折射率指数并且λ是通过平面波导2传播的光的真空波长。
图3中提供了图1的装置的平面波导2的平面图，图1是沿着预定直线7设置的结合位点5的放大示意图。在放大示意图中，消逝场11的光由接近预定以已知的角度β设置的直线7的平行箭头表示。预定直线7以恒定距离d彼此平行地设置。在结合至沿着预定直线7设置的结合位点5的目标样本6上衍射的衍射相干光12对于预定角度具有是波长的整数倍的光学路径长度差。所描述的衍射角是第一角度，在该第一角度下发生强度最大值。实际上这是描绘布拉格衍射原理的公知的图片，其中光在“晶体结构”处衍射以在特定方向中相长干涉。该说明没有校正至结合位点5的程度，并且在方式中，结合至结合位点5的目标样本6没有以示出的规则顺序沿着预定直线7设置。这些设置在一定程度上在沿着这些线和垂直于这些线中偏离，而没有损失衍射相干光12的最大强度。
在图4中，示例性地描述平面波导2上有效区域71中的预定直线7的设置。相对于通过平面波导2传播的相干光显示的有效区域71的构造。假设有效区域71的衍射中心的密度均匀，原则上，有效区域71的面积越大，越多衍射中心将有助于衍射相干光12。主要地根据适于检测结合亲和力的所检测信号的强度，选择有效区域71的面积。由于光耦合器41的长度是固定的，因此有效区域71的宽度被固定至与其等同。这允许由消逝场11示出整个有效区域71，消逝场11如由侧向地限制有效区域71的宽度的平行箭头示出的。有效区域71的宽度为使得一方面衍射相干光12完全撞击在另一个光耦合器8上同时另一方面另一个光耦合器8仅由来自有效区域11的衍射中心的衍射相干光12照明。来自消逝场11的衍射相干光12的横向间隔限制撞击在另一个光耦合器8上的光成为来自有效区域71中延伸中心的衍射相干光12并且避免区域10中的其它背景光，除了衍射光12没有其它光传播通过区域10。
在图5中，由消逝场11箭头即对于衍射相干光12以及在检测位置9中干涉的光的箭头示出不同光学路径的光的两个实例。原则上，多个平行光光束在光耦合器41处开始以在设置有预定直线7的有效区域71的整个面积上衍射。衍射相干光12以预定波长的整数倍的光学路径差异，朝向另一个光耦合器8传播。衍射相干光12撞击在另一个光耦合器8上使得其被耦合出平面波导2。另一个光耦合器8描绘为具有多个光栅线81的光栅。光栅线81形成为使得撞击在其上的衍射相干光12耦合出平面波导2并且聚集进入检测位置9，多个光栅线81的每个具有相应的曲率，并且以在衍射相干光12传播方向中相邻光栅线81之间距离降低的方式设置。这允许预定波长的光的衍射通过为预定波长整数倍的光学路径长度差异的方式“理想地”进入单个聚焦点。空白部分82形成在另一个光耦合器8中以避免2阶布拉格衍射或者相似的光学效果，其可能会减少所检测信号的整体强度。
本发明的一个有利方面在图6中示出，其中图1的装置的平面波导2包括两个多个预定直线7。两个多个预定直线7具有不同的相邻预定直线7间距离。通常，不同的相邻预定直线7间距离允许检测对于样本的结合亲和力，在相同“固定”衍射角下样本具有不同的折射率指数。样本的每个不同衍射指数导致对于传播通过平面波导2的光具有不同的有效折射率指数。通常，平面波导2中导模的有效折射率指数取决于平面波导2的厚度和折射率指数、基板的折射率指数、平面波导2的外表面21上介质的折射率指数和导模的偏振。因此，传播通过平面波导2的光的消逝场11对于波导上不同样本具有相邻线之间的不同特定光学路径长度。实际上，在平面波导2的外表面21上的介质的折射率指数不完全是已知的。有利的是，具有不同距离的多个预定直线7允许在已知可检测折射率指数范围内检测对于未知折射率指数的信号，已知可检测折射率指数对于不同的样本可以在折射率指数的第二或者第三小数点中变化。对于结合亲和力的检测，单个多个预定直线7示出可检测信号。如所示出的，至少两个多个预定直线7在消逝场11的传播方向中设置在平面波导2上。耦合进入平面波导2的相干光12由结合至每组预定直线7的结合位点5的目标样本6衍射。另一个光耦合器8设置在每个多个预定直线7处，以便光在相干光的光束的外部区域10中以相对于直线的衍射角下撞击。
图7再次涉及在平面波导2处设置至少两个多个预定直线7的设计。这由三个多个预定线7的设置示出，在左侧的多个预定线7标记为具有出自24个恒定距离中的第一恒定相邻直线7间距离d1…24。这是涉及24个多个预定直线7被设置为每个多个具有不同的恒定相邻直线间距离的设计。作为一个实例，相邻预定线间距离d1是446纳米并且相邻预定线间距离d2是447纳米。24个多个预定直线是任意选择数量，在本实例中所述任意选择数量在以步阶为1纳米的446纳米至469纳米之间的24个不同距离范围内提供。所提及的步骤提供足够的范围以覆盖在第二或者第三小数中的有效折射率指数的预期变化(对应在百分数至千分数范围中的有效折射率指数变化)。
在图9和图10示出的装置中提供本发明的第二实施例，其描制备前和当已经准备使用时的装置。所述装置利用图8中示出的掩模14制备。
图8示出了在光刻法中使用的掩模14以用于沿着预定直线7设置结合位点5至平面波导2的外表面21。这样的掩模14包括其上的图案，其适于传递外表面21上的预定直线7。图案在光刻步骤中用以附接平面波导2的外表面21上的预定直线7中的结合位点。图9中示出的是还没有制备的装置。光刻方法示例用于将预定直线7设置在平面波导2的外表面21处的任何合适方法。通常，在纳米至微米级别上适于结构结合位点的本领域中已知的每个方法可以被用于设置其上的结合位点。在图10中，所制备的装置示出为具有24个多个预定直线7。24个多个预定直线7相对于三个独立部分411、412、413设置成列，使得经由每个所述独立部分耦合的相干光在相继设置的8个多个预定直线7上衍射。24个多个预定直线7设置在三个平行行中，三个平行行之间具有距离，该距离形成传播通过平面波导的相干光的平行光束外部的平面波导2的部分10。光耦合器41包括三个独立部分411、412、413以用于耦合三个平行光束相干光进入平面波导2。形成光耦合器的三个独立部分411、412、413设置成行并且与相邻独立部分以预定距离横向地间隔。因此，相干光的平行光束传播通过以该预定距离分开的平面波导2。每个独立部分411、412、413具有预定长度，预定长度等于设置成单行的多个中的多个预定直线的宽度。每个独立部分411、412、413耦合相干光光束进入平面波导。其之间是平面波导2的外表面2上的三个部分10，其位于相干光光束的外部。部分10用于将另一个光耦合器8分别设置给每个多个预定直线7。未由结合至沿着预定直线7设置的结合位点的目标样本衍射的相干光传播通过平面波导至另一个光耦合器42，其用于耦合出传播通过平面波导2的光，其未在结合至沿着预定直线7设置的结合位点的目标样本处衍射。
图11、图12和图13示出了用于衍射消逝场11的光的实例。在结合至沿着距离为d的预定直线7设置的结合位点5的目标样本6处衍射光11，从而在预定检测位置中贡献最大值。示出的示意图是从对“晶体结构”中的布拉格衍射的描述公知的。原则上，布拉格条件2Ndsin(α)＝kλ描述了可以检测到衍射光的最大强度的角度。由于在相邻线之间为恒定距离d的预定直线7的平行设置，在后续线上衍射的消逝场11的光在预定衍射角下干涉，从而具有传播通过平面波导2的光的预定波长的整数倍的光学路径长度差异。因此，衍射光的示出的平行光束12在那些衍射角处干涉从而具有为传播光的预定波长的整数倍的光学路径长度差异。示出的实例示例了结合至结合位点的目标样本6而无须对结合位点的类型以及目标样本6的类型有任何预定条件。对于相长干涉，至关重要的是将目标样本可能或者不会结合至的结合位点沿着预定直线7设置以使得光在规定条件下相长干涉。
在图11中，结合位点包括单个类型的捕获分子。通过实际观察目标样本6结合至捕获分子，结合亲和力的检测测试捕获分子是否结合目标样本6的能力。捕获分子在该第一实例中附接至平面波导的外表面，以被仅沿着预定直线7设置。
根据图12和图13示出的另一个实例，通过设置能够结合目标样本6的捕获分子5至平面波导的整个外表面上以及通过将未沿着预定直线7设置的这些捕获分子51解活，捕获分子5能够结合被沿着预定直线7设置的目标样本6。
这可以通过将捕获分子固定在平面波导的(整个)外表面上而实现，使得不存在捕获分子仅沿着多个预定线7的设置。因此，由捕获分子5和捕获分子51衍射的消逝场11的光不以以上对衍射相干光12所描述的方式在另一个光耦合器处干涉。
随后，设置在预定线7之间的捕获分子51被解活使得没有样本6可以再结合至这些解活的捕获分子51。如图12中所示出的，执行解活，使得解活之后在另一个光耦合器处(已经不再增加目标样本6)由解活的捕获分子51和能够结合目标样本的捕获分子5产生的全部信号被设置或者调整为在检测位置处的调谐最小信号(从而相消干涉)，理想地为零。在解活的捕获分子51以及捕获分子51处衍射的光121在光学路径长度中具有差异，从而增加至预定检测位置中的最小值。所显示的解活捕获分子5以及捕获分子51的线是“理想”线但是提供充分近似，因为从与多个预定“理想”直线7不同地设置(或者在其附近)的捕获分子5和解活捕获分子51衍射的光原则上自我消除。
可替换地，在应用目标样本之前的最小信号可通过随后应用捕获分子5和解活的捕获分子51使得在第一步骤中沿着多个预定直线7(类似于图11)将捕获分子5应用至平面波导的外表面而实现。在随后步骤中，解活捕获分子51在多个预定直线7的线之间应用。
在最后的步骤中，目标样本被增加至平面波导的外表面。由于仅有沿着预定直线7设置的捕获分子能够结合目标样本6，因此目标样本6沿着预定线7结合至这些捕获分子，这如在图13中所示出的。由于检测位置处由解活捕获分子51和捕获分子导致的信号之前已经被设置或者调节至最小值，因此在检测位置的信号然后主要由(或者如果由解活捕获分子51和捕获分子产生的信号之前已经降低至零则完全由)已经被目标样本6衍射的光12导致，目标样本6结合至沿着预定线7设置的捕获分子。
然而本发明的实施例已经利用附图的帮助而被描述，对所描述实施例的各种改进和改变是可能的而不偏离本发明潜在的一般教导。因此，本发明不被理解为被限制至所描述的实施例，而是保护范围由权利要求书限定。

Claims (15)

1.一种用于检测结合亲和力的装置，所述装置包括设置在基板(3)上的平面波导(2)，以及进一步包括光耦合器(41)，光耦合器(41)具有预定长度以用于将预定波长的相干光(1)耦合进入所述平面波导(2)使得相干光的平行光束传播通过所述平面波导(2)，其中，相干光的消逝场(11)沿着所述平面波导(2)的外表面(21)传播，所述平面波导(2)的所述外表面(21)包括其上的结合位点(5)，结合位点(5)能够结合目标样本(6)至所述结合位点(5)使得所述消逝场(11)的光由结合至所述结合位点(5)的目标样本(6)衍射，其中所述结合位点(5)沿着多个预定直线(7)设置，所述多个预定直线(7)以恒定的相邻直线间距离平行于彼此延伸，所述多个预定直线(7)中的预定直线设置为相对于所述消逝场(11)的传播方向成角度(β)，使得由结合至所述结合位点(5)的所述目标样本衍射的相干光(12)在相对于所述预定直线的衍射角(α)之下撞击到设置在位于传播通过所述平面波导(2)的相干光的光束的外部的平面波导(2)部分(10)中的另一个光耦合器(8)上，所述另一个光耦合器(8)将衍射相干光(12)耦合到所述平面波导(2)外部，从而在预定检测位置(9)处以预定波长整数倍的光学路径长度差异来干涉。
2.根据权利要求1所述的装置，其中，选择所述相邻直线(7)之间的恒定距离(d)从而实现布拉格条件2Ndsin(α)＝kλ
其中：
N是所述平面波导中的导模的有效折射率指数；
d是相邻预定直线间距离；
α是衍射角；
k是强度最大值的数量；以及
λ是传播光的真空波长。
3.根据权利要求2所述的装置，其中，所述预定直线(7)设置为相对于所述消逝场(11)的传播方向成22.5°的角度(β)，并且其中由结合至所述结合位点(5)的所述目标样本(6)衍射的相干光(12)在相对于所述预定直线(7)成22.5°的衍射角(α)之下撞击到所述另一个光耦合器(8)。
4.根据权利要求1至3中的任何一个所述的装置，其中，所述另一个光耦合器(8)包括多个光栅线(81)，所述多个光栅线(81)中的每个具有相应的曲率和相邻光栅线(81)间距离，使得所述另一个光耦合器(8)能够将衍射相干光(12)耦合到所述平面波导(2)外，从而在预定检测位置(9)处以预定波长整数倍的光学路径长度差异来干涉，并且其中所述多个光栅线(81)具有相对于所述预定直线(7)在衍射角(α)之下延伸的对称轴。
5.根据前述权利要求中的任何一个所述的装置，其中，所述多个预定直线(7)设置在所述平面波导(2)上的有效区域(71)中，所述有效区域(71)具有与所述光耦合器(41)的长度相等的宽度，使得所述整个有效区域(71)被由所述光耦合器(41)耦合进入所述平面波导(2)的相干光的消逝场(11)照亮。
6.根据前述权利要求中的任何一个所述的装置，其中，至少两个多个预定直线(7)在所述消逝场(11)的传播方向中相继地设置在所述平面波导(2)上，相应的另一个光耦合器(8)相对于每个多个预定直线(7)设置为使得由结合至沿着相应的多个直线(7)中的直线设置的结合位点(5)的目标样本(6)衍射的相干光(12)在衍射角(α)之下撞击到相应的另一个光耦合器(8)上。
7.根据权利要求6所述的装置，其中，所述至少两个多个预定直线(7)中的每个多个预定直线(7)的相邻直线之间具有相同恒定距离d。
8.根据权利要求6所述的装置，其中，所述至少两个多个预定直线(7)中的每个多个预定直线(7)的相邻直线之间具有不同恒定距离d1…n。
9.根据权利要求8所述的装置，其中，相邻多个预定直线(7)的相邻直线之间的恒定距离d1…n相差范围在0.5纳米至10纳米的内的相等步阶。
10.根据权利要求6所述的装置，其中，所述至少两个多个预定直线(7)包括多组多个预定直线(7)，每组的相邻直线之间具有相等恒定距离d，并且其中不同组的多个预定直线(7)的相邻直线之间具有不同恒定距离d1…n。
11.根据前述权利要求中的任何一个所述的装置，其中，所述光耦合器(41)包括用于将预定波长相干光(1)的平行光束耦合进入所述平面波导(2)的至少两个独立部分(411、412、413)，每个独立部分(411、412)具有预定长度并且以预定距离与所述光耦合器(41)的相邻独立部分(411、412、413)横向间隔，使得相干光的平行光束传播经过以所述预定距离间隔的平面波导(2)。
12.根据前述权利要求中的任何一个所述的装置，其中，所述结合位点(5)包括仅沿着所述预定直线(7)附接至所述平面波导(2)的外表面(21)的捕获分子，所述捕获分子能够结合所述目标样本(7)。
13.根据权利要求1至11中的任何一个所述的装置，其中，所述结合位点(5)包括能够结合所述目标样本(6)的捕获分子，所述捕获分子能够通过将能够结合目标样本的捕获分子(6)固定至所述平面波导(2)的所述外表面(21)以及通过解活那些没有沿着所述预定直线(7)设置的捕获分子，结合沿着所述预定直线(7)设置的目标样本(6)。
14.一种用于检测结合亲和力的系统，其包括根据前述权利要求中任意一个的装置，并且进一步包括用于发射预定波长的相干光(1)的光源，所述光源和所述装置相对于彼此设置为使得由所述光源发射的所述相干光(1)经由所述光耦合器(41)被耦合进入所述平面波导(2)。
15.根据权利要求14所述的系统，其中，所述光源和所述装置设置为相对于彼此可调整以改变入耦合角，由所述光源发射的所述相干光(1)在所述入耦合角之下经由所述光耦合器(41)耦合进入所述平面波导(2)，并且其中所述光源可调谐以发射在预定范围内的预定波长的光。
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