CN104910080A - 一种新的厄洛替尼相关物质及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物化学领域，公开了一种新的厄洛替尼相关物质及其制备方法，该相关物质的结构如式I所示，其制备方法为由6,7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮与4-氯-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉在强碱存在下经缩合反应得到，也可从6,7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮氯化制备的4-氯-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉粗品中分离得到。本发明为厄洛替尼原料药及制剂中杂质的定性及定量分析提供重要指导，对该药质量标准的完善和提高具有重要意义。

Description

一种新的厄洛替尼相关物质及其制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及一种新的厄洛替尼相关物质及其制备方法。
背景技术
厄洛替尼(Erlotinib)，商品名特罗凯，是由罗氏公司开发的一种小分子靶向抗肿瘤药物，它是一种选择性表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，该药于2004年首先被美国FDA批准上市，用于治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌。厄洛替尼化学结构如下式所示：
药品中相关物质的种类和含量，会直接影响到上市药品的质量和安全性。因此，对药品中的相关物质进行研究具有十分重要的意义。厄洛替尼相关物质可用于厄洛替尼原料药及制剂生产过程中产品的质量控制，为厄洛替尼质量标准的完善及人民群众安全用药提供重要的指导。专利CN104003946报道了一种如下式所示的厄洛替尼相关物质的制备方法，但是目前未见厄洛替尼其他相关物质的报道。
本发明公开了一种新的厄洛替尼相关物质6,6',7,7'-四(2-甲氧基乙氧基)-4H-(3,4'-连二喹唑啉)-4-酮(式I)，并提供了该厄洛替尼相关物质6,6',7,7'-四(2-甲氧基乙氧基)-4H-(3,4'-连二喹唑啉)-4-酮的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于公开一种新的厄洛替尼相关物质6,6',7,7'-四(2-甲氧基乙氧基)-4H-(3,4'-连二喹唑啉)-4-酮，结构如式I所示：
所述的厄洛替尼相关物质6,6',7,7'-四(2-甲氧基乙氧基)-4H-(3,4'-连二喹唑啉)-4-酮，其理化性质为：白色或类白色固体，熔点为246～249，分子式为C28H34N4O9，分子量为570.60。
所述的厄洛替尼相关物质6,6',7,7'-四(2-甲氧基乙氧基)-4H-(3,4'-连二喹唑啉)-4-酮，其ESI-MS数据为：m/z 571.2379[M+H]+，593.2194[M+Na]+，1141.4712[2M+H]+，1163.4507[2M+Na]+。
所述的厄洛替尼相关物质6,6',7,7'-四(2-甲氧基乙氧基)-4H-(3,4'-连二喹唑啉)-4-酮，其1H NMR数据为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:9.17(s,1H,H-Ar),8.19(s,1H,H-Ar),7.71(s,1H,H-Ar),7.53(s,1H,H-Ar),7.27(s,1H,H-Ar),6.95(s,1H,H-Ar),4.39(t,J＝4.7Hz,2H,CH2O),4.36–4.31(m,2H,CH2O),4.29(d,J＝5.0Hz,2H,CH2O),4.16(s,2H,CH2O),3.91–3.88(m,4H,2CH2O),3.85(t,J＝4.7Hz,2H,CH2O),3.78(t,J＝4.7Hz,2H,CH2O),3.50(s,3H,CH3O),3.49(d,J＝0.9Hz,6H,2CH3O),3.40(s,3H,CH3O)。
所述的厄洛替尼相关物质6,6',7,7'-四(2-甲氧基乙氧基)-4H-(3,4'-连二喹唑啉)-4-酮，其13C NMR数据为：13C NMR(126MHz,CDCl3)δ:159.36,156.83, 155.32,155.26,153.11,151.15,150.58,149.48,144.07,143.61,117.34,115.24,109.71,108.12,107.59,103.36,77.28,77.03,76.77,70.72,70.58,70.50,70.33,69.04,68.93,68.90,68.76,59.41,59.34,59.31。
所述的厄洛替尼相关物质6,6',7,7'-四(2-甲氧基乙氧基)-4H-(3,4'-连二喹唑啉)-4-酮，其HSQC数据为：9.17–153.11,8.19–143.61,7.71–108.12,7.53–107.59,7.27–109.71,6.95–103.36,4.39–68.93,4.34–68.76,4.30–68.90,4.16–69.04,3.89–70.58,3.89–70.33,3.85–70.72,3.78–70.50,3.50–59.41,3.49–59.41,3.49–59.34,3.40–59.31。
本发明的另一目的在于公开一种厄洛替尼相关物质6,6',7,7'-四(2-甲氧基乙氧基)-4H-(3,4'-连二喹唑啉)-4-酮的制备方法：化合物II 6,7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮与化合物III 4-氯-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉在强碱存在下，在有机溶剂中加热反应，反应结束后蒸干溶剂，所得粗产品用硅胶柱色谱纯化可得6,6',7,7'-四(2-甲氧基乙氧基)-4H-(3,4'-连二喹唑啉)-4-酮。
其中，6,7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮、4-氯-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉、强碱的摩尔比为1:1～3:1～5；反应温度为50～170℃；
所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氧六环、四氢呋喃、丙酮等的一种或两种以上混合；所述的强碱为氢化钾、氢化钠、氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠中的一种或两种以上混合；所述的硅胶柱色谱的流动相为二氯甲烷-甲醇、氯仿-甲醇、二氯甲烷-氯仿-甲醇中的一种或两种以上混合；
反应方程式如下：
发明人还发现，该厄洛替尼相关物质6,6',7,7'-四(2-甲氧基乙氧基)-4H-(3,4'-连二喹唑啉)-4-酮为下述由6,7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮制备4-氯-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉反应的副产物，其中，氯化试剂为三氯氧磷、氯化亚砜、草酰氯等的一种或两种以上混合。
因此，该厄洛替尼相关物质6,6',7,7'-四(2-甲氧基乙氧基)-4H-(3,4'-连二喹唑啉)-4-酮还可通过如下方法制备：由上述制备的4-氯-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉粗品中经硅胶柱色谱或制备型液相分离得到该厄洛替尼相关物质6,6',7,7'-四(2-甲氧基乙氧基)-4H-(3,4'-连二喹唑啉)-4-酮。其中，所述的硅胶柱色谱的流动相为二氯甲烷-甲醇、氯仿-甲醇、二氯甲烷-氯仿-甲醇中的一种或两种以上混合；制备型液相的流动相为乙腈-水、甲醇-水、乙腈-甲醇-水中的一种或两种以上混合。
本发明报道的该厄洛替尼相关物质6,6',7,7'-四(2-甲氧基乙氧基)-4H-(3,4'-连二喹唑啉)-4-酮可以用作标准品或对照品对厄洛替尼原料药及制剂进行质量控制和研究。
本发明的有益效果是：本发明公开了一种新的厄洛替尼相关物质6,6',7,7'-四(2-甲氧基乙氧基)-4H-(3,4'-连二喹唑啉)-4-酮，并且介绍了该厄洛替尼相关物质6,6',7,7'-四(2-甲氧基乙氧基)-4H-(3,4'-连二喹唑啉)-4-酮的制备方法。本发明为厄洛替尼原料药及制剂生产过程中产品的质量控制提供了条件，以期进一步为 厄洛替尼质量标准的完善和提高提供一定的指导。
附图说明
图1为厄洛替尼相关物质6,6',7,7'-四(2-甲氧基乙氧基)-4H-(3,4'-连二喹唑啉)-4-酮的ESI-MS图。
图2为厄洛替尼相关物质6,6',7,7'-四(2-甲氧基乙氧基)-4H-(3,4'-连二喹唑啉)-4-酮的1H NMR图。
图3为厄洛替尼相关物质6,6',7,7'-四(2-甲氧基乙氧基)-4H-(3,4'-连二喹唑啉)-4-酮的13C NMR图。
图4为厄洛替尼相关物质6,6',7,7'-四(2-甲氧基乙氧基)-4H-(3,4'-连二喹唑啉)-4-酮的HSQC图。
图5为厄洛替尼相关物质6,6',7,7'-四(2-甲氧基乙氧基)-4H-(3,4'-连二喹唑啉)-4-酮的HPLC图。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明作进一步阐述。应当理解的是，本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，并不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
实施例1 厄洛替尼相关物质6,6',7,7'-四(2-甲氧基乙氧基)-4H-(3,4'-连二喹唑啉)-4-酮的制备
将0.3g(12.5mmol)氢化钠、20ml N,N-二甲基甲酰胺加入100ml反应瓶中，将1.4g(4.5mmol)4-氯-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉、1.2g(4.0mmol)6,7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮溶于40ml N,N-二甲基甲酰胺中，滴加入体系中，150℃加热反应5小时。反应结束后，将体系倒入160ml水中，氯仿萃取(200ml×2)，合并有机相，水洗(450ml×2)、饱和食盐水洗(450ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，粗产品经硅胶柱色谱纯化(氯仿-甲醇为流 动相)得6,6',7,7'-四(2-甲氧基乙氧基)-4H-(3,4'-连二喹唑啉)-4-酮1.79g，收率78.5％，纯度99.7％(HPLC)。
实施例2 厄洛替尼相关物质6,6',7,7'-四(2-甲氧基乙氧基)-4H-(3,4'-连二喹唑啉)-4-酮的制备
将1.1g(19.6mmol)氢氧化钾、30ml二氧六环加入100ml反应瓶中，将1.8g(5.8mmol)4-氯-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉、1.2g(4.0mmol)6,7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮溶于40ml四氢呋喃中，滴加入体系中，85℃加热回流反应9小时。反应结束后，将体系倒入160ml水中，氯仿萃取(200ml×2)，合并有机相，水洗(450ml×2)、饱和食盐水洗(450ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，粗产品经硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷-氯仿-甲醇为流动相)得6,6',7,7'-四(2-甲氧基乙氧基)-4H-(3,4'-连二喹唑啉)-4-酮1.31g，收率57.5％，纯度99.5％(HPLC)。
实施例3 厄洛替尼相关物质6,6',7,7'-四(2-甲氧基乙氧基)-4H-(3,4'-连二喹唑啉)-4-酮的制备
将0.3g(7.5mmol)氢化钾、25ml N,N-二甲基乙酰胺加入100ml反应瓶中，将3.7g(11.9mmol)4-氯-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉、1.2g(4.0mmol)6,7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮溶于45mlN,N-二甲基乙酰胺中，滴加入体系中，170℃加热回流反应4小时。反应结束后，将体系倒入150ml水中，氯仿萃取(200ml×2)，合并有机相，水洗(450ml×2)、饱和食盐水洗(450ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，粗产品经硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷-甲醇为流动相)得6,6',7,7'-四(2-甲氧基乙氧基)-4H-(3,4'-连二喹唑啉)-4-酮1.72g，收率75.4％，纯度99.6％(HPLC)。
实施例4 厄洛替尼相关物质6,6',7,7'-四(2-甲氧基乙氧基)-4H-(3,4'-连二喹唑 啉)-4-酮的制备
将0.2g(8.3mmol)氢化钠、0.2g(5.0mmol)氢化钾、25ml N,N-二甲基甲酰胺加入100ml反应瓶中，将1.3g(4.2mmol)4-氯-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉、1.2g(4.0mmol)6,7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮溶于40ml丙酮中，滴加入体系中，50℃加热反应10小时。反应结束后，将体系倒入160ml水中，氯仿萃取(200ml×2)，合并有机相，水洗(450ml×2)、饱和食盐水洗(450ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，粗产品经硅胶柱色谱纯化(氯仿-甲醇为流动相)得6,6',7,7'-四(2-甲氧基乙氧基)-4H-(3,4'-连二喹唑啉)-4-酮1.02g，收率44.8％，纯度99.7％(HPLC)。
实施例5 厄洛替尼相关物质6,6',7,7'-四(2-甲氧基乙氧基)-4H-(3,4'-连二喹唑啉)-4-酮的制备
将14.7g(0.05mol)6,7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮、150ml氯仿、12.2g(0.08mol)三氯氧磷加入250ml反应瓶中，65℃反应5小时。冷却后将体系倒入150ml水中，分液，水相用100ml氯仿萃取，合并有机相，水洗(200ml×2)、饱和食盐水洗(200ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂得4-氯-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉粗品14.4g，从上述粗品中用硅胶柱色谱分离(二氯甲烷-甲醇为流动相)得到6,6',7,7'-四(2-甲氧基乙氧基)-4H-(3,4'-连二喹唑啉)-4-酮0.3g，纯度99.7％(HPLC)。
实施例6 厄洛替尼相关物质6,6',7,7'-四(2-甲氧基乙氧基)-4H-(3,4'-连二喹唑啉)-4-酮的制备
将1.7g(5.7mmol)6,7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮、20ml氯仿、1.2g(10.1mmol)氯化亚砜加入50ml反应瓶中，60℃反应7小时。冷却后将体系倒入25ml水中，分液，水相用20ml氯仿萃取，合并有机相，水洗(40ml×2)、 饱和食盐水洗(40ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂得4-氯-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉粗品1.6g，从上述粗品中用制备型液相分离(乙腈-水为流动相)得到6,6',7,7'-四(2-甲氧基乙氧基)-4H-(3,4'-连二喹唑啉)-4-酮0.05g，纯度99.8％(HPLC)。

Claims (5)

1.一种新的厄洛替尼相关物质，其特征在于，该厄洛替尼相关物质为6,6',7,7'-四(2-甲氧基乙氧基)-4H-(3,4'-连二喹唑啉)-4-酮，其为白色或类白色固体，熔点为246～249，分子式为C28H34N4O9，分子量为570.60，结构如式I所示：
2.权利要求1所述的新的厄洛替尼相关物质的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：化合物II 6,7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮与化合物III 4-氯-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉在强碱存在下，在有机溶剂中加热反应，反应结束后蒸干溶剂，所得粗产品用硅胶柱色谱纯化既得新的厄洛替尼相关物质；
其中，6,7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮、4-氯-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉、强碱的摩尔比为1:1～3:1～5；反应温度为50～170℃；
所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氧六环、四氢呋喃、丙酮等的一种或两种以上混合；所述的强碱为氢化钾、氢化钠、氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠中的一种或两种以上混合；所述的硅胶柱色谱的流动相为二氯甲烷-甲醇、氯仿-甲醇、二氯甲烷-氯仿-甲醇中的一种或两种以上混合；
反应方程式如下：
3.权利要求1所述的新的厄洛替尼相关物质的制备方法，其特征在于，经下述反应过程制备得到的4-氯-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉粗品经硅胶柱色谱或制备型液相分离得到厄洛替尼相关物质；其中，氯化试剂为三氯氧磷、氯化亚砜、草酰氯中的一种或两种以上混合，反应方程式如下：
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的硅胶柱色谱的流动相为二氯甲烷-甲醇、氯仿-甲醇、二氯甲烷-氯仿-甲醇中的一种或两种以上混合；制备型液相的流动相为乙腈-水、甲醇-水、乙腈-甲醇-水中的一种或两种以上混合。
5.权利要求1所述的厄洛替尼相关物质用作标准品或对照品对厄洛替尼原料药及制剂进行质量控制和研究。
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