CN104892709A - 一种合成奈拉滨的新方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了奈拉滨的新合成方法。该方法以阿糖腺苷为原料，经过乙酰化、甲氧基化、硝基化和还原反应等4步反应，以52％的总收率得到目标产物奈拉滨。该方法最大的优点是所制备的奈拉滨全部是β构型，避免了传统方法当中异构体分离的繁琐步骤。且原料均为常见的化工原料，来源广泛。操作简便，全程不需要柱层析分离，易于工业化和扩大生产。

Description

一种合成奈拉滨的新方法
技术领域
本发明属于化学与医药化学领域，更具体涉及一种合成奈拉滨的新方法。
技术背景
奈拉滨，英文名nelarabine，化学名2-氨基-9-β-D-阿糖呋喃糖腺嘌呤-6-甲氧基-9H-嘌呤。2005年10月获得美国FDA的批准，2006年在美国正式上市。是治疗血液系统肿瘤的核苷类似物，用于治疗对至少两种化疗方案无反应或治疗后又复发的急性T细胞淋巴母细胞性白血病。
奈拉滨的结构式如式(I)：
奈拉滨合成文献报道较少，欧洲专利EP0294114、文献Tetrahedron Letters 46(2005)2961～2964及中国专利CN88103820.2公开的方法为：以2-氨基-6-甲氧基嘌呤和D-阿拉伯呋喃糖基嘧啶为原料，使用生物方法，通过缩合反应得到目标产物奈拉滨。该方案的难点在于菌种较难得到，反应时间较长，在缩合步骤中会产生异构体，不利于工业化生产。反应式表示如下：
而中国专利CN200710119140.0公开的一种奈拉滨的合成方法，是以6-氯鸟苷为原料，经化学合成将呋喃核糖构型转换为呋喃阿拉伯糖制得奈拉滨。该方法合成路线长，反应过程中需经选择性脱保护、构型转换等反应要求高的操作，产物中产生的异构体含量较高，纯度均难以受控。
中国专利CN101402662B公开的以2-氨基-6-甲氧基-9-β-D-(2，3，5-三-O-苄基-阿拉伯呋喃糖基)-9H-嘌呤为原料，与钯催化剂和甲酸铵反应制得奈拉滨。该方法用到重金属催化剂 钯，成本高，污染环境，产物中容易有重金属残留。且脱除三个苄基，使得整个路线的原子经济性很低，产生的副产物多。
由以上可知，文献报道的奈拉滨的合成方法存在的问题为：(1)缩合法会生成不需要的α异构体，分离困难，收率降低；(2)路线长，原料价格高，用到金属钯，污染环境，产品中易残留。因此如何提供一种采用廉价原料和易操作的路线合成奈拉滨，是本领域技术人员亟待解决的技术难点。
发明内容
本发明所解决的技术问题之一是提供一种不产生α异构体、原料价格低廉、工艺可控性强、收率高的奈拉滨的制备工艺。
为解决上述技术问题，本发明采取了以下技术方案：
本发明提供了一种奈拉滨的制备方法，其特征在于经过以下步骤：
步骤1：阿糖腺苷在醋酸酐中加热反应，实现乙酰基保护，得到中间体3。
优选地，以醋酸酐为溶剂，加入阿糖腺苷，加热到60℃反应2小时，反应完毕后，真空蒸发除去溶剂，用乙醇共沸除去残留的溶剂，在乙醇中重结晶，得到中间产物3。
步骤2：中间体3和亚硝酸酯和甲醇反应，得到中间体4。
在步骤2中，亚硝酸酯为亚硝酸甲酯、亚硝酸丁酯、亚硝酸叔丁酯，优选为亚硝酸叔丁酯。优选地，将原料2加入到甲醇中，加热到回流状态，缓慢滴加亚硝酸叔丁酯，并在回流条件下继续反应10小时。中间体2和亚硝酸叔丁酯的物质的量比为1:1～20。反应结束，降至室温，真空浓缩除去溶剂，加入氯仿溶解，氯仿溶液用水洗涤，分离有机相，真空浓缩，得到中间体4。
步骤3：中间体4和三氟甲磺酸酐与硝酸铵反应，生成中间体5。
优选地，在0℃的冷却条件下，将中间体4加入到二氯甲烷中，加入硝酸铵，缓慢滴加三氟甲磺酸酐。中间体4：硝酸铵：三氟甲磺酸酐＝1:2:1.5。滴加完毕，升至室温，并在室温条件下继续搅拌反应8小时，反应结束，真空浓缩除去溶剂，加入氯仿溶解，氯仿溶液用水洗涤，分离有机相，真空浓缩，得到中间体5。
步骤4：中间体5在酸性溶液中还原，硝基转化为氨基，同时脱除保护基团，得到目标产物1。在步骤4中，在醋酸溶液中，加入铁粉，回流反应2小时，硝基转化为氨基，同时，脱除糖环上的三个乙酰基。过滤，真空除去醋酸，用水重结晶，即可以得到目标产物1。
其合成路线为下式：
本发明与现有技术相比，其优点在于：
(1)因为原料阿糖腺苷的构型是纯β构型，而在后续反应中无构型转化步骤，所以目标产物奈拉滨全部是β构型，避免了传统方法当中异构体分离的繁琐步骤；
(2)原料阿糖腺苷价格低廉，其他原料均为常见的化工原料，来源广泛，使该方法生产出的奈拉滨成本降低；
(3)本发明方法仅4步反应，操作简便，全程不需要柱层析分离，易于工业化和扩大生产。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例中的方法仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
实施例1：
将阿糖腺苷(54g，0.2mol)加入到醋酸酐(200mL)中，加热到60℃反应2小时，薄层板跟踪反应进程，显示原料反应完全。降至室温，将反应液转移到茄形瓶中，真空浓缩回收醋酸酐，加入乙醇(10mL)，再真空浓缩，加入乙醇(50mL)，室温搅拌1小时，有白色固体析出，过滤，滤饼用乙醇(10mL)洗涤，滤饼烘干得73g，收率92％，即为中间体3。白色固体，m.p.150-152℃.1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.07(s,1H),7.97(s,1H),6.96(brs,2H),6.16(d,J＝5.6Hz,1H),5.78(t,J＝5.6Hz,1H),5.59-5.57(m,1H),4.42-4.37(m,3H),2.13(s,3H),2.10(s,3H),2.06(s,3H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ170.5,169.7,169.6,156.4,154.4,150.6,138.8,118.5,85.8,80.4,73.2,70.6,63.1,20.8,20.6,20.5；HRMS calcd for C10H14N5O4[M+H+]268.1040,found 268.1042. 
实施例2：
中间体3(0.393g，1mmol)，加入到甲醇(5mL)中，加热回流，滴加亚硝酸叔丁酯(0.29mL，1.5mmol)，继续反应10小时，冷至室温，薄层板跟踪反应进程，显示原料反应完全。将反应液转移到茄形瓶中，在旋转薄膜蒸发器上除去溶剂，柱层析纯化得到油状物中 间体4，0.35g，收率85％。
无色油状物,1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.33(s,1H),7.95(s,1H),6.18(d,J＝5.2Hz,1H),5.92(t,J＝5.2Hz,1H),5.66(t,J＝4.4Hz,1H),4.45-4.42(m,2H),4.38-4.33(m,1H),3.85(s,3H),2.12(s,3H),2.09(s,3H),2.01(s,3H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:170.2,169.6,169.4,155.6,153.0,149.7,138.9,120.1,86.3,80.3,73.2,70.7,63.1,46.5,20.8,20.7,20.5；HRMS calcd for C17H21N4O8[M+H+]409.1354,found 409.1354. 
实施例3：
中间体4(0.408g，1mmol)溶解到二氯甲烷(5mL)中，冷却至0℃以下，加入硝酸铵(0.16g，2mmol)，缓慢滴加三氟甲磺酸酐(0.13mL，1.5mmol)，继续反应10小时，薄层板显示原料反应完全。升至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液(5mL)，分出有机相，转移到茄形瓶中，在旋转薄膜蒸发器上除去溶剂，柱层析分离，得到中间体5，0.35g，收率78％。
无色油状物,1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.26(s,1H),8.05-7.87(m,6H),6.21(d,J＝5.6Hz,1H),5.78(t,J＝5.6Hz,1H),5.56(t,J＝4.8Hz,1H),4.44-4.35(m,3H),3.51(s,3H),2.11(s,3H),2.08(s,3H),2.03(s,3H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ170.3,169.6,169.4,154.7,152.7,150.6,144.2,133.6,86.1,80.6,73.1,70.5,62.9,48.2,20.8,20.5,20.4；HRMS calcd for C17H19N5NaO10[M+Na+]476.1024,found 476.1020. 
实施例4：
中间体5(5g，11mmol)，铁粉(1.85g，33mmol)加入到水(50mL)中，快速搅拌，用盐酸调pH值到4-5，加热升温至100度，反应6小时，反应结束，过滤，母液真空浓缩，加入乙醇(20mL)，加热搅拌，过滤，母液真空浓缩，乙醇重结晶，得到目标产物1，2.8g，收率86％。
白色固体,m.p.234-236℃.1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.34(s,1H),7.35(s,2H),5.88(d,J＝6.4Hz,1H),5.47-5.44(m,2H),5.21(d,J＝4.4Hz,1H),4.62-4.58(m,1H),4.15-4.12(m,1H),3.97-3.95(m,1H),3.75(s,2H),3.69-3.64(m,1H),3.57-3.52(m,1H)；13C NMR(DMSO-d6,100MHz)δ156.6,152.9,149.5,140.4,119.8,88.4,86.4,73.9,71.2,62.2,47.8；HRMS calcd for C11H15N5NaO5[M+Na+]320.0965,found 320.0965. 
实施例5：
中间体3(10g，25.4mmol)，加入到甲醇(100mL)中，加热回流，滴加亚硝酸叔丁酯(7.4mL，38mmol)，继续反应10小时，冷至室温，薄层板跟踪反应进程，显示原料反应完全。将反应液转移到茄形瓶中，在旋转薄膜蒸发器上除去溶剂，加入氯仿(20mL)，水洗， 分出有机相，转移到茄形瓶中，真空浓缩，得到油状物中间体4，油泵抽至无气泡产生，8.7g，收率83％。
实施例6：
中间体4(10g，24.5mmol)溶解到二氯甲烷(50mL)中，冷却至0℃以下，加入硝酸铵(3.9g，49mmol)，缓慢滴加三氟甲磺酸酐(3.2mL，36.8mL)，继续反应10小时，薄层板显示原料反应完全。升至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，分出有机相，水洗，转移到茄形瓶中，在旋转薄膜蒸发器上除去溶剂，得到中间体5，8.6g，收率78％。
实施例7：
中间体4(50g，122.5mmol)溶解到二氯甲烷(300mL)中，冷却至0℃以下，加入硝酸铵(19.5g，245mmol)，缓慢滴加三氟甲磺酸酐(16mL，184mL)，继续反应10小时，薄层板显示原料反应完全。升至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液(100mL)，分出有机相，水洗，转移到茄形瓶中，在旋转薄膜蒸发器上除去溶剂，得到中间体5，41.3g，收率75％。
实施例8：
中间体5(50g，110mmol)，铁粉(18.5g，330mmol)加入到水(500mL)中，快速搅拌，用盐酸调pH值到4-5，加热升温至100度，反应8小时，反应结束，过滤，母液真空浓缩，加入乙醇(200mL)，加热搅拌，过滤，母液真空浓缩，乙醇重结晶，得到目标产物1，28g，收率86％。
以上所述实施例是本发明的优选实施例，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明所述原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (6)

1.一种奈拉滨的制备方法，其特征在于,合成路线如下：
具体步骤是：步骤1：阿糖腺苷在醋酸酐中加热反应，实现乙酰基保护，得到中间体3；步骤2：中间体3和亚硝酸酯和甲醇反应，得到中间体4；步骤3：中间体4和三氟甲磺酸酐与硝酸铵反应，生成中间体5；步骤4：中间体5在酸性溶液中还原，硝基转化为氨基，同时脱除保护基团，得到目标产物1。
2.根据权利要求1所述的一种奈拉滨的制备方法，其特征在于,在步骤4中，在醋酸溶液中，加入铁粉，回流反应2小时，硝基转化为氨基，同时，脱除糖环上的三个乙酰基；过滤，真空除去醋酸，用水重结晶，即可以得到目标产物1。
3.根据权利要求1所述的一种奈拉滨的制备方法，其特征在于,以醋酸酐为溶剂，加入阿糖腺苷，加热到60℃反应2小时，反应完毕后，真空蒸发除去溶剂，用乙醇共沸除去残留的溶剂，在乙醇中重结晶，得到中间产物3。
4.根据权利要求1所述的一种奈拉滨的制备方法，其特征在于,在步骤2中，亚硝酸酯为亚硝酸甲酯、亚硝酸丁酯或亚硝酸叔丁酯。
5.根据权利要求1所述的一种奈拉滨的制备方法，其特征在于,所述步骤1中将原料2加入到甲醇中，加热到回流状态，缓慢滴加亚硝酸叔丁酯，并在回流条件下继续反应10小时；中间体2和亚硝酸叔丁酯的物质的量比为1:1～20；反应结束，降至室温，真空浓缩除去溶剂，加入氯仿溶解，氯仿溶液用水洗涤，分离有机相，真空浓缩，得到中间体4。
6.根据权利要求1所述的一种奈拉滨的制备方法，其特征在于,在0℃的冷却条件下，将中间体4加入到二氯甲烷中，加入硝酸铵，缓慢滴加三氟甲磺酸酐，其各物质之间物质的量比为：中间体4：硝酸铵：三氟甲磺酸酐＝1:2:1.5；滴加完毕，升至室温，并在室温条件下继续搅拌反应8小时，反应结束，真空浓缩除去溶剂，加入氯仿溶解，氯仿溶液用水洗涤，分离有机相，真空浓缩，得到中间体5。
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