CN104887632A

CN104887632A - 一种地西他滨冻干制剂的制备方法及其产品

Info

Publication number: CN104887632A
Application number: CN201510269470.2A
Authority: CN
Inventors: 张传力; 于淑香; 温树启; 尹璐; 欧仁珊; 董玉萍; 李东洋
Original assignee: LIANYUNGANG JARI PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: LIANYUNGANG JARI PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2015-05-25
Filing date: 2015-05-25
Publication date: 2015-09-09
Anticipated expiration: 2035-05-25
Also published as: CN104887632B

Abstract

本发明提供了一种地西他滨冻干制剂的制备方法，所述方法大大缩短了难溶性地西他滨在水中的溶解分散时间，并显著提高了制剂的稳定性，所述方法工艺简单、更有利于工业化大生产。此外，本发明还提供了由本发明的制备方法制备得到的地西他滨冻干制剂产品，所述产品在制备过程中未引入有机溶剂等其它添加剂，从而具有更高的安全性和稳定性。

Description

一种地西他滨冻干制剂的制备方法及其产品

技术领域

发明属于医药技术领域，具体涉及地西他滨冻干制剂的制备方法、以及由所述方法制得的产品。

背景技术

地西他滨为天然核苷2’-脱氧胞苷类似物，其化学名称为：1-(β-D-2-脱氧核糖)-4-氨基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮。地西他滨是一种化疗药物，临床报告显示其对血液性恶性癌变及实体瘤具有广谱抗肿瘤活性。具体而言，地西他滨是一类低甲基化试剂，其具有独特的作用机制：地西他滨经磷酸化后，直接掺入至DNA甲基转移酶中，使DNA甲基化，导致细胞分化或凋亡，从而发挥抗肿瘤作用；它在体外不能抑制DNA的合成，而在肿瘤细胞内能引发低甲基化，且具有维持基因的相关细胞分化和增殖控制的功能；相对而言，非增殖细胞对地西他滨不敏感。

地西他滨首次合成于1964年，由SuperGen公司研发并由MGI PHARMA公司上市，商品名Dacogen，为注射剂。2006年4月和5月由欧洲EMEA和美国FDA批准上市，2008年获得国家食品药品监管局（CFDA）批准，免临床试验直接上市，主要用于治疗原发性和继发性骨髓增生异常综合症（MDS）的罕见病。

地西他滨略溶于水，在水中的溶解度较低。此外，地西他滨在水溶液中稳定性很差，极易发生降解，转化为无活性的同分异构体形式。地西他滨水溶液在室温条件下放置时，有关物质激增。上述这些问题大大限制了地西他滨制剂车间生产的扩大化。

为了提高地西他滨在水中的溶解度及地西他滨水溶液的稳定性，现有技术提出了多种技术方案，然而，现有技术方案（例如，在中国专利申请CN 102688199B、CN 102319222B和CN 101361718A等中所公开的技术方案）在制剂过程中大多使用了有机溶剂。本领域技术人员已知的是，由于含有有机溶剂，使得在预冻过程中、甚至在-45℃以下也很难冻实，并且抽真空时易出现喷瓶现象；有机溶剂对冻干机也有一定的损坏作用；另一方面，有机溶剂可能对人体产生副作用、甚至毒害，不适宜于临床安全使用。美国专利US 2006128653公开了将地西他滨和环糊精结合成包合物的技术方案，环糊精把药物包在里面，从而避免地西他滨与水接触发生降解。但大量的研究证明，环糊精具有一定的肾毒性，在制剂过程中也应当尽量避免使用。

发明内容

为解决上述问题，本发明提供了一种地西他滨冻干制剂的制备方法，所述方法包括以下步骤：

a）将处方量的注射用水置于配料罐中，向其中加入处方量的pH调节剂，搅拌溶解后开启冷冻机，使得到的pH缓冲液保持在0~8℃；

b）转移出50%的上述pH缓冲液，在搅拌的条件下，向上述配料罐中加入处方量的地西他滨，保持罐内温度为0~8℃，使用高速乳匀机、在搅拌速率大于或等于10000rpm条件下，将其搅拌分散均匀；

c）将转移出的pH缓冲液重新转移回配料罐，继续搅拌至完全溶解，得到药液；

d）所述药液经过滤、灌装半加塞、冷冻干燥、真空压塞、出箱、轧盖、全检、合格后包装，得到产品。

另一方面，本发明还提供了由上述方法制备得到的产品。

本发明的地西他滨冻干制剂的制备方法工艺简单，有效地缩短了地西他滨的溶解时间，解决了大生产过程中批量扩大溶解时间过长的问题，并且大大提高了地西他滨冻干制剂的稳定性，更适合于工业化大生产。此外，由本发明的制备方法得到的地西他滨冻干制剂产品不含有机溶剂等其它添加剂，更具安全性；相对于传统制剂，本发明的地西他滨冻干制剂在制备过程中更加稳定，有关物质含量更低，质量更高，并且避免了由药物降解造成的疗效降低的缺陷，从而避免了由降解产生的有关物质给患者用药安全带来的隐患。

具体实施方式

在本发明的实施方式中，本发明涉及一种地西他滨冻干制剂的制备方法，所述方法包括以下步骤：

在上述制备方法中，所述地西他滨可以为过60目筛、100目筛、或经微粉化处理的细粉，优选为微粉化的地西他滨，其中，微粉化的地西他滨的平均粒径为2~10μm。所述pH调节剂为磷酸二氢钾和氢氧化钠。并且，各组分的重量比为：地西他滨:磷酸二氢钾:氢氧化钠=25:34:5.8。

在上述步骤a）中，所述pH缓冲液的温度优选保持在1~4℃。

在上述步骤b）中，所述高速乳匀机的转速优选大于或等于20000rpm、更优选大于或等于25000rpm。并且所述配料罐内的温度优选保持在1~4℃。

在上述步骤c）中，优选对药液的pH值进行监测，如有必要，可使用0.1mol/L盐酸溶液或0.1mol/L氢氧化钠溶液将其pH值调节至6.8~7.0。

在上述步骤d）中，优选使用经0.22μm滤芯过滤的压缩空气，使所述药液通过0.45μm预过滤滤芯、0.22μm除菌过滤滤芯，并在无菌区收料间通过0.22μm终端滤芯过滤进行过滤。所述药液在进行冷冻干燥前，其温度优选保持在1~4℃。优选在整个冷冻干燥过程中充入氮气、更优选在冷冻干燥结束前5分钟充入氮气。

另一方面，本发明还涉及由上述方法制备得到的地西他滨冻干制剂。

所述地西他滨冻干制剂由地西他滨和pH缓冲剂组成。所述地西他滨可以为过60目筛、100目筛、或经微粉化处理的细粉，优选为微粉化的地西他滨。所述pH调节剂为磷酸二氢钾和氢氧化钠。并且，各组分的重量比为：地西他滨:磷酸二氢钾:氢氧化钠=25:34:5.8。

下面将通过实施例，对本发明优选的实施方式进行详细描述。本领域技术人员可以理解的是，以下实施例仅仅是为了对本发明进行说明而提出，并不旨在对本发明的保护范围进行限制，在未背离如所附权利要求书中公开的本发明范围和精神的情况下，可进行各种修改、变型或等同调整，并且任何以及所有修改、变型或等同调整均应被认为处于本发明的范围之内。

实施例

实施例1

地西他滨冻干制剂的处方：

地西他滨 25g

磷酸二氢钾 34g

氢氧化钠 5.8g

注射用水 5L

共制成1000瓶

地西他滨冻干制剂的制备工艺：

a）将处方量的磷酸二氢钾、氢氧化钠加入至处方量的注射用水中，搅拌至完全溶解，开启冷冻机，使得到的pH缓冲液保持在1~4℃；

b）转移出50%的上述pH缓冲液，在搅拌的条件下，向上述配料罐中加入处方量的微粉化地西他滨（平均粒径为2~10μm），保持罐内温度为1~4℃，使用高速乳匀机、在10000rpm的搅拌速率下搅拌分散均匀；

c）将转移出的pH缓冲液重新转移回配料罐，继续搅拌至完全溶解，得到药液，所述药液的pH值为7.0；

d）所述药液经过滤、灌装半加塞、冷冻干燥（在冷冻干燥结束前5分钟充入氮气）、真空压塞、出箱、轧盖、全检、合格后包装，得到产品。

实施例2

处方同实施例1，将处方量的磷酸二氢钾、氢氧化钠加入至处方量的注射用水中，搅拌至完全溶解，开启冷冻机，使得到的pH缓冲液保持在1~4℃；转移出50%的上述pH缓冲液，在搅拌的条件下，向上述配料罐中加入处方量的过60目筛的地西他滨细粉，保持罐内温度为1~4℃，使用高速乳匀机、在25000rpm的搅拌速率下搅拌分散均匀；将转移出的pH缓冲液重新转移回配料罐，继续搅拌至完全溶解，得到药液，所述药液的pH值为6.8；所述药液经过滤、灌装半加塞、冷冻干燥（在冷冻干燥结束前5分钟充入氮气）、真空压塞、出箱、轧盖、全检、合格后包装，得到产品。

实施例3

处方同实施例1，将处方量的磷酸二氢钾、氢氧化钠加入至处方量的注射用水中，搅拌至完全溶解，开启冷冻机，使得到的pH缓冲液保持在1~4℃；转移出50%的上述pH缓冲液，在搅拌的条件下，向上述配料罐中加入处方量的微粉化地西他滨（平均粒径为2~10μm），保持罐内温度为1~4℃，使用高速乳匀机、在20000rpm的搅拌速率下搅拌分散均匀；将转移出的pH缓冲液重新转移回配料罐，继续搅拌至完全溶解，得到药液，所述药液的pH值为7.0；所述药液经过滤、灌装半加塞、冷冻干燥（冷冻干燥的全过程均充氮气）、真空压塞、出箱、轧盖、全检、合格后包装，得到产品。

对比实施例1

处方同实施例1，将处方量的磷酸二氢钾、氢氧化钠加入至处方量的注射用水中，搅拌至完全溶解，开启冷冻机，使得到的pH缓冲液保持在1~4℃；转移出50%的上述pH缓冲液，在搅拌的条件下，向上述配料罐中加入处方量的微粉化地西他滨（平均粒径为2~10μm），保持罐内温度为1~4℃，使用恒速搅拌机、在60rpm的搅拌速率下搅拌分散均匀；将转移出的pH缓冲液重新转移回配料罐，继续搅拌至完全溶解，得到药液，使用0.1mol/L盐酸溶液或0.1mol/L氢氧化钠溶液将其pH值调节至7.0；所述药液经过滤、灌装半加塞、冷冻干燥（在冷冻干燥结束前5分钟充入氮气）、真空压塞、出箱、轧盖、全检、合格后包装，得到产品。

对比实施例2

处方同实施例1，将处方量的磷酸二氢钾、氢氧化钠加入至处方量的注射用水中，搅拌至完全溶解，开启冷冻机，使得到的pH缓冲液保持在1~4℃；转移出50%的上述pH缓冲液，在搅拌的条件下，向上述配料罐中加入处方量的微粉化地西他滨（平均粒径为2~10μm），保持罐内温度为1~4℃，使用高速乳匀机、在20000rpm的搅拌速率下搅拌分散均匀；将转移出的pH缓冲液重新转移回配料罐，继续搅拌至完全溶解，得到药液，所述药液的pH值为7.0；所述药液经过滤、灌装半加塞、冷冻干燥（冷冻干燥的全过程均未充入氮气）、真空压塞、出箱、轧盖、全检、合格后包装，得到产品。

对比实施例3

处方同实施例1，将处方量的磷酸二氢钾、氢氧化钠加入至80%处方量的注射用水中，搅拌溶解得到辅料溶液；将辅料溶液降温至2~8℃，量取1.5L的辅料溶液，加入处方量的微粉化粒径为10μm地西他滨原料，2~8℃条件下低温水浴超声；将主药乳状溶液加至辅料溶液中，搅拌至主药完全溶解，补注射用水至全量，搅拌均匀，得冻干前制剂溶液；灌装、冻干、真空压塞、出箱、轧盖、全检、合格后包装，得到产品。

对比实施例4

地西他滨冻干制剂的处方：

地西他滨 25g

磷酸二氢钾 34g

氢氧化钠 5.8g

无水乙醇 100ml

注射用水 4.9L

共制成1000瓶

将处方量的微粉化地西他滨（平均粒径为2~10μm）缓慢加入无水乙醇，搅拌至分散均匀，转移至由处方量的磷酸二氢钾和氢氧化钠以及水配制的pH缓冲液中，开启冷冻机，使药液保持在1~4℃，搅拌至完全溶解，使用0.1mol/L盐酸溶液或0.1mol/L氢氧化钠溶液将其pH值调节至7.0；所述药液经过滤、灌装半加塞、冷冻干燥（在冷冻干燥结束前5分钟充入氮气）、真空压塞、出箱、轧盖、全检、合格后包装，得到产品。

实验实施例1

根据进口注册标准JX20080043规定的方法，对实施例1-3以及对比实施例1-4所得到的最终产品的有关物质、含量、水分以及有机残留等指标进行考察，并观察各个样品的溶解现象和冻干现象，结果如下表1所示：

表1

由表1可以看出，本发明的产品总杂均控制在0.35%以下，溶解迅速，并且产品呈疏松块状，冻干过程无异常，安全性和稳定性更高；尤其与对比实施例4的样品相比，不存在有机残留问题，并且在冷冻干燥过程中避免了预冻过程耗时长的缺点及喷瓶现象；工艺简单，更有利于工业化大批量生产。

实验实施例2

在40±2℃、RH75±5%条件下，对本发明实施例1和3、以及对比实施例2中所得到的产品的稳定性进行考察，结果如下表2所示：

表2

由表2可以看出，本发明的产品即使存放6个月，仍能在35秒内复溶，并且总杂控制在0.61%以下，稳定性良好；而对比实施例2由于在冷冻干燥过程中未充入氮气，所得产品在存放6个月后需67秒才能完全溶解，并且总杂高达2.36%，较不稳定。此外，本发明人还特别发现，仅仅在冷冻干燥结束前5分钟充入氮气，即可达到增加产品稳定性的目的，从而避免了全程充入氮气造成的资源浪费。

Claims

1. 一种地西他滨冻干制剂的制备方法，所述方法包括以下步骤：

2. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤b）中，所述高速乳匀机的转速大于或等于20000rpm。

3. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在步骤b）中，所述高速乳匀机的转速大于或等于25000rpm。

4. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述地西他滨为过60目筛、100目筛、或经微粉化处理的细粉。

5. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述pH调节剂为磷酸二氢钾和氢氧化钠。

6. 如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，地西他滨、磷酸二氢钾和氢氧化钠的重量比为25:34:5.8。

7. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述药液进行冷冻干燥前，所述配料罐内的物料保持在1~4℃。

8. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤c）中，所述药液的pH值为6.8~7.0。

9. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤d）中，在整个冷冻干燥过程中充入氮气，优选在冷冻干燥结束前5分钟充入氮气。

10. 由权利要求1-9中任一项所述的制备方法所制备得到的产品。