CN104884044A - 含羧酸混合物的杀菌组合物以及作为局部消毒剂的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了杀菌组合物以及利用该杀菌组合物在预防和治疗各种蹄病中的方法。所述杀菌组合物通常包含甲酸、至少一种C2-C10羧酸和一种或多种阴离子表面活性剂，诸如α-烯烃磺酸盐。所述杀菌组合物可通过包括采用足浴在内的各种方法局部施用于动物的蹄子。

Description

含羧酸混合物的杀菌组合物以及作为局部消毒剂的应用
发明背景
技术领域
本发明涉及组合物以及利用该组合物作为局部消毒剂特别是控制蹄病的应用。具体而言，公开了有效治疗或预防乳头瘤状蹄炎、指(趾)间蜂窝织炎、指(趾)间皮炎、蹄叶炎、白线病、腐蹄和其他蹄病。
背景技术
传染性蹄病，诸如多毛蹄疣(乳头瘤状蹄炎或“PDD”)、烂蹄症(指(趾)间蜂窝织炎)、马厩烂蹄症(指(趾)间皮炎)、蹄叶炎、白线病和腐蹄常见于诸如绵羊、山羊、马、奶牛和菜牛的农场动物中。这些疾病是跛行的显著根源并对农业生产产生较大的经济和人道影响。
PDD是一种动物足趾的表皮传染病，据认为是由密螺旋体属生物体引起的，该生物体在低氧、30℃-37℃之间的温度下及pH范围7.2-7.4的条件下存活于皮肤之下。PDD传染病涉及痛苦的潮湿的损伤到凸起的毛疣状损伤，如果未进行适当治疗的话，这可引起严重的跛行，甚至死亡。对于奶牛，蹄疣还与牛奶产量、繁殖率以及体重上的损失相关。烂蹄症或指(趾)间蜂窝织炎是足部爪子之间的软组织的传染病，其中细菌侵袭受伤或受损皮肤区域的足部皮肤。最初，感染在爪子之间的皮肤引发疼痛的肿胀。然后沿着肿胀区域在部分或全长的指(趾)间空间发展了裂缝或破裂。如果不进行治疗，烂蹄症可波及足部的关节、骨头和/或肌腱，使得从感染中恢复是不可能的。患有烂蹄症的动物可具有轻微发热、食欲不振以及伴随的体重减轻，并发展成轻微至严重的跛行。指(趾)间皮炎或马厩烂蹄症通常为指叉中的皮肤的慢性炎症。该病症可引发跛行或足裂/足跟腐烂。这三种蹄病-乳头瘤状蹄炎、指(趾)间蜂窝织炎、指(趾)间皮炎-由细菌感染引起，并且它们可能伴随着或导致诸如蹄叶炎、白线病和腐蹄的其他蹄病的并发症。
蹄病的治疗或预防通常包括向受影响区域局部施用抗生素。然而，抗生素价格昂贵，特别是当治疗牛时，牛肉和牛奶中存在抗生素担忧开始凸显。此外，熟知超期使用抗生素导致抗生素抗性并发展出更具侵略性的菌株。
利用化学杀菌剂治疗或预防蹄病也是常见的。例如，含有硫酸铜、硫酸锌、磺胺甲嘧啶、季铵化合物、过氧化氢和/或过乙酸的杀菌组合物是已知的。
施用抗生素或杀菌组合物通常通过使动物经过足浴来进行。然而，一些动物经过足浴之后，溶液被粪肥污染。目前用于足浴溶液的很多配方在粪肥存在时失去了其活性。结果是，这些洗浴能变成细菌繁殖地，而且能加速传染性蹄病的蔓延而不是阻止它们。传染性蹄病还能通过局部喷洒或者施用泡沫或凝胶或者施用局部抗菌液、膏、凝胶或喷液然后覆盖保护性足贴(footwrap)来治疗。然而，蹄在施用之间和/或刚刚施用后可能被粪肥、污垢或其他污物高度污染。
其他杀菌剂，特别是氧化杀菌剂，诸如碘、氯、二氧化氯、过氧化氢或过乙酸，是用于其他目的极其有效的消毒剂，但是其不用于足浴溶液，原因在于它们与粪肥迅速反应，这降低了活性成分的功效。诸如水杨酸的杀菌剂由于溶度有限，因此对足浴溶液也是无效的。
发明内容
根据本发明的一个实施方式，提供了包含甲酸、一种或多种C2-C10羧酸和一种或多种阴离子表面活性剂的水性杀菌组合物。具体而言，该杀菌组合物包含约0.05wt％至约35wt％之间的甲酸和约0.05wt％至约35wt％之间的一种或多种C2-C10羧酸。用于本发明的示例性羧酸包括乙酸、乳酸和柠檬酸。特别适合用于本发明的示例性阴离子表面活性剂包括α-烯烃磺酸盐表面活性剂，特别是C8-C18烯烃磺酸钠。
所述杀菌组合物制备成适合在使用前立刻用水稀释的浓缩液，或者它们可制备成即用型制剂。在某些实施方式中，杀菌组合物以浓缩液提供并用1-100重量份水稀释形成使用溶液。
在根据本发明的另一实施方式中，提供了治疗或预防传染性蹄病的方法，包括向动物蹄子局部施用治疗有效量的如本文所述的杀菌组合物。因为根据本发明的某些杀菌组合物甚至在相对高的污物载荷下保持高度功效，可减少或避免对动物蹄子的预清洗以去除这类污物(例如，粪肥)。在某些实施方式中，杀菌组合物可作为足浴施用，尽管任何数目的可选施用工具是可接受的，包括通过局部喷洒的施用、液体溶液的直接施用、施用凝胶、糊或膏。
附图简述
图1是卡普兰-迈耶生存率曲线图，其描述了登记后不同时间在奶牛水平在蹄炎(DD)概率方面的蹄炎研究结果。
图2是描述了登记后在不同时间在奶牛水平的DD流行程度的图表；
图3是卡普兰-迈耶生存率曲线图，其描述了登记后不同时间在奶牛水平在腐蹄(HE)概率方面的腐蹄研究结果；和
图4是描述了登记后在不同时间在奶牛水平的HE流行的图表。
具体实施方式
尽管在各种皮肤病症和疾病的治疗中利用局部杀菌组合物已充分确定，但是诸如牛的农业动物的治疗呈现一些独特的挑战。在蹄病的情况下，很多常规杀菌组合物当在其天然状态施用于动物蹄子时完全无效。“天然状态”意指动物的蹄子未被清洗或预处理以去除可能通过动物的自然或常规活动而堆积在蹄子上的诸如粪肥的有机污物。此类堆积在蹄子外表面上的有机污物能使很多常规抗菌剂失效。因此，抗菌剂可能没有充分接触动物的受侵袭部分而提供必要的预防或治疗效果。为了解决该问题，必须进行另外的努力来尽可能多得从蹄子除去有机污物。然而，在这方面甚至最好的努力可能功亏一篑，导致大量未被保护的动物并将整个畜群的健康置于风险之中。
很多杀菌剂作为潜在的环境危险物也已处于法规机构的更密切监视下。例如，硫酸铜受到特别的关注，因为其已被U.S.EPA划分为I类毒性–高毒性–并且已经被暗指为某些类型的水污染的贡献者。因此，在蹄浴中使用硫酸铜作为抗菌剂(当动物吃力地通过时经常易于从蹄浴中溢出并进入环境中)变得非常不利。
本发明提供了杀菌组合物以及利用该杀菌组合物预防和治疗蹄病同时降低与常规治疗有关的风险的方法。在某些实施方式中，所述杀菌组合物包含甲酸、至少一种C2-C10羧酸以及一种或多种阴离子表面活性剂。该杀菌组合物可作为浓缩液提供，其在施用于动物蹄子之前用水稀释而形成使用溶液，或者作为即用型制剂提供，用于直接施用于动物。该即用型制剂可以是低或高粘度液体、膏或凝胶。
甲酸可占杀菌组合物的约0.05wt％至约35wt％、约0.1wt％至约30wt％或约0.2wt％至约25wt％之间。在某些实施方式中，在组合物以浓缩液提供的情况中，甲酸可以约2wt％至约35wt％、约4wt％至约30wt％或约6wt％至约25wt％的水平存在。在某些实施方式中，在组合物以即用型形式提供或以从浓缩液稀释形成的使用溶液提供的情况中，甲酸可以以约0.05wt％至约5wt％、约0.1wt％至约2.5wt％或约0.2wt％至约1.25wt％的水平存在。
根据本发明的组合物还包含一种或多种C2-C10羧酸。在某些优选实施方式中，所述一种或多种羧酸包含C2-C6羧酸。所述羧酸可以是饱和的或不饱和的，而且含有单羧酸官能团或多个羧酸官能团，诸如两个或三个。在具体实施方式中，所述一种或多种羧酸选自乙酸、乳酸、柠檬酸、丙酸、丁酸、乙醇酸、葡糖酸、戊二酸、己二酸、天冬氨酸、谷氨酸、酒石酸、丙酮酸、富马酸、山梨酸、苹果酸和苹果酸。如果需要较长的烷基链，则可用于本发明的示例性C8-C10羧酸包括辛酸、壬酸和癸酸。一般而言，所述一种或多种C2-C10羧酸以约0.05wt％至约35wt％、约0.1wt％至约30wt％或约0.2至约25wt％的水平存在于杀菌组合物。在某些实施方式中，在组合物以浓缩液提供的情况中，所述一种或多种C2-C10羧酸可以约2wt％至约35wt％、约4wt％至约30wt％或约6wt％至约25wt％的水平存在。在某些实施方式中，在组合物以即用型形式提供或以从浓缩液稀释形成的使用溶液提供的情况中，所述一种或多种C2-C10羧酸以约0.05wt％至约5wt％、约0.1wt％至约2.5wt％或约0.2wt％至约1.25wt％的水平存在。
羧酸占根据本发明的杀菌组合物的显著部分。一般而言，包括甲酸和任何其他C2-C10羧酸在内的总羧酸浓度在约0.1至约70wt％、约0.2wt％至约60wt％或约0.45wt％至约50wt％之间。在某些实施方式中，在组合物以浓缩液提供的情况中，总羧酸浓度在约4wt％至约70wt％、约8wt％至约60wt％或约12至约50wt％之间。在某些实施方式中，在组合物以即用型形式提供或以从浓缩液稀释形成的使用溶液提供的情况中，总羧酸浓度在约0.1wt％至约10％、约0.2％to 5％或约0.45wt％至约2.5％之间。
根据本发明的组合物还包含一种或多种阴离子表面活性剂。在某些实施方式中，所述一种或多种阴离子表面活性剂可选自烷基硫酸盐，诸如十二烷基硫酸钠；烯基硫酸盐；烷基或烯基芳基硫酸盐；烷基磺酸盐，诸如辛烷磺酸钠；和烯基磺酸盐。仍在其他实施方式中，所述一种或多种阴离子表面活性剂可选自烷基磺酸、烷基磺酸盐、直链烷基苯磺酸、直链烷基苯磺酸盐、烷基α-磺基甲酯、α-烯烃磺酸盐、醇醚硫酸盐、磺基磺基琥珀酸盐、二烷基磺基琥珀酸盐，或者其碱金属、碱土金属、胺和铵盐。适合用于本发明的阴离子表面活性剂的具体实例包括直链C10-C16烷基苯磺酸、直链C10-C16烷基苯磺酸盐，或其碱金属、碱土金属、胺和铵盐，例如十二烷基苯磺酸钠、C8-C18α-烯烃磺酸(例如，C12-C18α-烯烃磺酸钠和C14-C16α-烯烃磺酸钠)、甲基α-磺基甲酯钠(sodium methylα-sulfomethyl ester)、甲基α-磺基脂肪酸二钠盐、十二烷基醚硫酸钠和磺基琥珀酸二辛酯钠盐(dioctyl sodiumsulfosuccinate)。在本发明的组合物中，阴离子表面活性剂可以作为盐或酸形式存在，这取决于该组合物的pH。一般而言，所述一种或多种阴离子表面活性剂以约0.1wt％至约60wt％、约0.25wt％至约55％或约0.5至约50wt％之间的水平存在于所述杀菌组合物中。在某些实施方式中，在组合物以浓缩液提供的情况中，所述一种或多种阴离子表面活性剂可以以约3wt％至约60wt％、约5wt％至约55wt％或约20wt％至约50wt％之间的水平存在。在某些实施方式中，在组合物以即用型形式提供或以从浓缩液稀释形成的使用溶液提供的情况中，所述一种或多种阴离子表面活性剂可以以约0.1wt％至约5wt％、约0.25wt％至约2.5wt％或约0.5wt％至约1wt％之间的水平存在。
在本发明的某些实施方式中，采用阴离子表面活性剂掺合物(例如，两种或更多种前述阴离子表面活性剂)能提高浓缩液的低温性能以及提高低有机污物(3g/L牛白蛋白)存在时使用溶液制剂的稳定性。例如，以此种方式在零度或零度以下能实现提高制剂的物理稳定性，即，不存在沉淀形成。在具体实施方式中，α-烯烃磺酸盐构成掺合物中存在的主要阴离子表面活性剂。更具体而言，α-烯烃磺酸盐占制剂中存在的总阴离子表面活性剂的至少50wt％、至少60wt％或至少70wt％，掺合物的余量由一种或多种其他阴离子表面活性剂组成。
根据本发明的某些实施方式还可包含独立于上述一种或多种阴离子表面活性剂的其他表面活性剂。在具体实施方式中，该进一步的表面活性剂包含非离子表面活性剂。示例性的非离子表面活性剂包括烷基多聚葡萄糖苷、烷基乙氧基化醇、烷基丙氧基化醇、乙氧基化-丙氧基化醇、脱水山梨醇、脱水山梨醇酯和烷醇酰胺。其他具体示例性非离子表面活性剂包括聚合度在1-3范围内的C8-C16烷基多聚葡萄糖苷，例如，聚合度为1.5的C8-C10烷基多聚葡萄糖苷(200)、聚合度为1.45的C8-C16烷基多聚葡萄糖苷(425)、聚合度为1.6的C12-C16烷基多聚葡萄糖苷(625)，以及聚乙氧基化聚氧丙烯嵌段共聚物(poloxamers)，举例来说，包括由BASF ChemicalCo.商品化的poloxamers。在具体实施方式中，非离子表面活性剂包含伯醇乙氧基化物，诸如91-6，其基于C9-C11醇，每摩尔醇具有平均约6摩尔环氧乙烷，或C9-C11 pareth-8，其每摩尔醇具有平均约8摩尔环氧乙烷。一般而言，其他表面活性剂可以约0.01wt％至约20wt％、约0.05wt％至约15wt％或约0.1wt％至约10wt％之间的水平存在于根据本发明的组合物。在某些实施方式中，在组合物以浓缩液提供的情况中，其他表面活性剂可以以约0.5wt％至约20wt％、约1wt％至约15wt％或约2wt％至约10wt％之间的水平存在。在某些实施方式中，在组合物以即用型形式提供或以从浓缩液稀释形成的使用溶液提供的情况中，其他表面活性剂可以以约0.01wt％至约5wt％、约0.05wt％至约2.5wt％或约0.1wt％至约1wt％之间的水平存在。
在某些实施方式中，根据本发明的组合物可包含含量可达约25wt％的不同于上述组分的其他杀菌剂。示例性的合适的杀菌剂包括N,N-双(3-氨丙基)C6-C18烷基胺(诸如N,N-双(3-氨丙基)十二烷胺)、溴硝丙二醇(2-溴-2-硝基-1,3-丙二醇)、双氯苯双胍己烷、三氯生(2,4,4'-三氯-2'-羟基二苯醚，以IRGASAN和IRGASAN DP 300来自CibaSpecialty Chemicals)、乙醇酸、苄醇、苯甲酸、聚六甲基双胍(CAS32289-58-0)、胍盐，诸如聚六亚甲基胍盐酸盐(CAS 57028-96-3)、聚六亚甲基胍磷酸氢盐(89697-78-9)和聚[2-(2-乙氧基)-乙氧乙基]-盐酸胍(CAS 374572-91-5)、含碘化合物及其混合物。
在其他实施方式中，该组合物可包括各种传统杀菌剂，诸如硫酸铜、硫酸锌、磺胺甲嘧啶、季铵化合物、过氧化氢和/或过乙酸。然而，避免使用某些传统杀菌剂也在本发明的范围内。因此，在某些实施方式中，所述组合物不包含任何上述其他杀菌剂，而且特别是，不包含碘、双氯苯双胍己烷(chlorhexidene)或硫酸铜。在其他实施方式中，对于所述组合物而言可能优选的是避免使用传统脂肪酸杀菌剂，诸如C8-C14脂肪酸杀菌剂。
除了上面讨论的羧酸之外，可将具有抗微生物特别是细菌功效且最低限度刺激皮肤的无机酸引入本组合物或者。合适的无机酸的实例包括硫酸、亚硫酸、氨基磺酸、盐酸、磷酸和亚磷酸。还可使用诸如甲磺酸的酸。
根据本发明的组合物可任选包含一种或多种选自下述的成员：pH调节剂、湿润剂、发泡剂、染料、粘度控制剂、防腐剂、皮肤护理剂、偶联剂和溶剂。
pH调节剂
应理解，根据本发明的组合物包含至少两种羧酸，一种是甲酸。这些酸的存在将影响组合物的pH。然而，组合物的pH可通过添加酸性试剂、碱性试剂或缓冲剂调节。用作pH调节剂的合适的酸可包括例如硫酸、亚硫酸、氨基磺酸、盐酸、磷酸、亚磷酸、乙醇酸、苯甲酸、苹果酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、戊二酸、戊酸等。通过添加诸如下述的碱性试剂pH可升高或或成为碱性更强的：氢氧化钠、氢氧化铵、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、二磷酸钠(monosodium acid diphosphonate)或其组合。
湿润剂
湿润剂可包括在所公开的配方中。典型的湿润剂用于湿润施用表面，从而减小表面张力，使得产品能容易地接触表面。所述制剂的湿润剂增加配方的总洗净力、使否则不溶解或乳化的有机成分溶解或乳化，以及促进有效成分深层渗入表面凹陷处，例如可以是动物蹄。
适合有效的湿润剂可包括阴离子、非离子、两性离子和两性表面活性剂。适用于所公开制剂中的湿润剂和表面活性剂可以是高度发泡的、低度发泡的以及不发泡的。合适的阴离子表面活性剂包括烷基磺酸、烷基磺酸盐、线型烷基苯磺酸、直链烷基苯磺酸盐、烷基α-磺基甲酯、α-烯烃磺酸盐、醇醚硫酸盐、烷基硫酸盐、烷基磺基琥珀酸盐、二烷基磺基琥珀酸盐，或其碱金属、碱土金属、胺和铵盐。具体实例为直链C10-C16烷基苯磺酸、直链C10-C16烷基苯磺酸盐，或其碱金属、碱土金属、胺和铵盐，例如，十二烷基苯磺酸钠、C14-C16α-烯烃磺酸钠、甲基α-磺基甲酯钠和甲基α-磺基脂肪酸二钠盐。合适的非离子表面活性剂包括烷基多聚葡萄糖苷、烷基乙氧基化醇、烷基丙氧基化醇、乙氧基化-丙氧基化醇、脱水山梨醇、脱水山梨醇酯和烷醇酰胺。具体实例包括聚合度在1-3范围内的C8-C16烷基多聚葡萄糖苷，例如，聚合度为1.5的C8-C10烷基多聚葡萄糖苷(200)、聚合度为1.45的C8-C16烷基多聚葡萄糖苷(425)、聚合度为1.6的C12-C16烷基多聚葡萄糖苷(625)，以及聚乙氧基化聚氧丙烯嵌段共聚物(poloxamers)，举例来说，包括由BASF Chemical Co.商品化的poloxamers。示例性的两性表面活性剂包括烷基甜菜碱和烷基两性乙酸盐(alkyl amphoacetates)。合适的甜菜碱包括椰油酰胺丙基甜菜碱，而合适的两性乙酸盐包括椰油基两性乙酸钠、月桂基两性乙酸钠和椰油基两性二乙酸钠。
发泡剂
所述杀菌组合物还可包含发泡剂。发泡剂为液体组合物充气而产生可增加组合物的表面积并改进与待处理表面(例如，动物蹄)粘附的泡沫。通常，诸如下述的高发泡组合物可用于产生稳定的泡沫：十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸、烷基芳基聚醚硫酸钠、十二烷基醚硫酸钠、癸基硫酸钠、α-组丝古柯碱氧化物、C12-C14全椰子酰胺甜菜碱。通过将气体鼓泡到溶液中或经喷洒装置喷洒溶液或溶液-气体混合物，使压缩气体形式与溶液混合，当搅动使产生泡沫。合适的气体包括但不限于氮气、空气、二氧化碳及其混合物。泡沫还可通过动物行走经过组合物的机械作用产生或者通过使大气与组合物混合的其他机械手段产生。通过使动物行走经过含泡沫的区域或者通过使动物行走经过溶液上面漂浮着泡沫的足浴溶液，可施加组合物。
染料
一种或多种染料可包括在组合物中。动物蹄子或多个蹄子上的颜色可用作已经进行处理的具体动物的视觉指示器。为排除可能污染牛奶的任何问题(例如，在染料接触动物乳头或进入动物的循环系统的情况下)，应当仅使用FD&C认证(食品级)染料。有很多FD&C染料可用，诸如FD&C Red#40、FD&C Yellow#6、FD&C Yellow#5、FD&C Green#3、FD&C Blue#1、FD&C Orange#4及其组合。
粘度改性剂
通过添加水或共溶剂可使溶液粘度变稀薄；然而，组合物特别是凝胶形式，可受益于含量通常在组合物的0.1wt％至约10wt％范围内的粘度改性剂的使用。组合物的粘度优选在环境温度下在1cPs-10000cPs范围。遍及本申请所提到的粘度为通过Brookfield LV粘度计在环境温度(25℃)利用#2锭子在3-30rpm下以cPs测量的布鲁克菲尔德粘度。在各种实施方式中，可添加增稠剂，以获得50cPs-10000cPs或1000cPs-4000cPs范围内的粘度。
粘度改进剂包括植物胶材料，诸如瓜尔胶；淀粉和淀粉衍生物，例如羟乙基淀粉或交联淀粉；微生物多糖，例如，黄原胶或海藻多糖，诸如藻酸钠、角叉菜胶、凝胶多糖、支链淀粉或右旋糖苷；乳清；明胶；壳聚糖；壳聚糖衍生物；聚磺酸及其盐；聚丙烯酰胺；和甘油。可使用纤维素增稠剂，包括半纤维素，例如阿糖基木聚糖(arabinoxylanes)和葡甘露聚糖；纤维素及其衍生物，例如，甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素或羧甲基纤维素。
防腐剂
还可将防腐剂添加至组合物中。例如，乙二胺四乙酸(EDTA)及其碱金属盐充当结合另外促进产生用于细菌细胞复制的金属酶反应的金属离子的螯合剂。可使用其他传统防腐剂，例如对羟基苯甲酸酯(paraban)、羟苯甲酸甲酯(methyl paraban)、羟苯甲酸乙酯(ethyl paraban)、戊二醛等。还可添加诸如醇的防腐剂。在某些实施方式中，醇可以是苄醇、碳数少于5的低分子量醇及其组合。
皮肤护理剂
根据本发明的组合物还任选包含皮肤护理剂。皮肤护理剂可在暴露于不利条件之前或之后对人或动物皮肤提供额外的保护。例如，皮肤护理剂可包括保湿剂，诸如甘油、山梨醇、丙二醇、Laneth-5至100、羊毛脂醇、D-泛醇、聚乙二醇(PEG)200-10,000、聚乙二醇酯、酰基乳酸酯(acyl lactylates)、聚季铵盐-7、甘油基椰油酸酯/月桂酸酯、PEG-7甘油基椰油酸酯、硬脂酸、水解丝肽、丝蛋白、瓜尔羟丙基三甲基氯化铵、烷基多聚葡萄糖苷/甘油月桂酸酯、乳木果和可可脂；遮光剂，诸如二氧化钛、氧化锌、甲氧基肉桂酸辛酯(OMC)、4-甲基亚苄基樟脑(4-MBC)、阿伏苯宗、氧苯酮和胡莫柳酯；及瘙痒减轻或麻木剂，诸如芦荟汁、炉甘石、薄荷、薄荷醇、樟脑、抗组胺、类固醇、苯佐卡因和paroxamine HCl。
偶联剂
在一些实施方式中，杀菌组合物可含有促进一种或多种组分溶解的偶联剂，例如，另外将不溶或仅微溶于溶剂中的表面活性剂或脂肪酸。偶联剂通常含有连接至大的亲水基团诸如羟基和/或磺酸酯基的短链(C2-C6)部分。示例性偶联剂包括芳基磺酸盐，诸如萘磺酸钠、辛烷磺酸钠、二甲苯磺酸钠和辛烷磺酸铵以及一些磷酸盐酯。
溶剂
用于本组合物的优选溶剂是水。然而，本领域技术人员将理解，除水之外的溶剂或共溶剂可用于作为相同目的。在一些实施方式中，组合物可含有基于组合物的总重至少约5wt％水以及优选至少约10wt％的水。丙二醇、乙二醇、丙三醇和醇类还可单独或与水组合用作溶剂。
根据本发明的组合物通常是酸性的，而且在某些实施方式中，具有小于约4、小于约3.5或小于约3的pH。在组合物被配制成浓缩液的某些实施方式中，pH可在约0.1至约5、约1至约4、约1.25至约3.5或约1.5至约3之间。在组合物可配制成即用型制剂或从浓缩液稀释而形成使用溶液的某些实施方式中，pH可在约1至约5、约1.5至约4、约1.5至约3.5或约2至约3的范围内。然而，一般而言，通过添加酸、碱或缓冲剂，可将pH调节成预期使用环境所述的任何值。
在某些实施方式中，根据本发明的组合物在制备时、在延长的贮存期之后、在低温暴露之后和/或有机污物存在时展示出优良的物理稳定性。“物理稳定性”意指组合物保持基本均匀的溶液并且不会相分离。例如产生沉淀或单独的有机液体层。在具体实施方式中，组合物在25℃下保持物理稳定至少3个月、至少6个月、或至少一年。某些实施方式当在10℃贮存这些时间时也展示出这些稳定性特征。在某些其他实施方式中，特别是当杀菌组合物作为即用型溶液或使用溶剂配制时，该组合物在暴露于10℃的温度达24小时时或者存在3g/L牛白蛋白溶液时保持物理稳定。仍在其他实施方式中，组合物特别是浓缩液制剂，被配制成甚至经过多次冻融循环都展示出优良的冻融稳定性。在具体实施方式中，该组合物能够被冰冻(优选地，以冷冻固体保持至少24小时)然后融化成液态并保持基本均匀(即，无可辨识的相分离)。甚至在总计2、3、4或更多此类冻融循环之后，融化组合物可包含基本均匀的溶液。
如上所述，根据本发明的组合物最初可配制成浓缩液并用水稀释而形成使用溶液。在某些实施方式中，通过使1份按照本发明制备的浓缩液制剂与约1至约100份水、约20至约75份水或约30至约60份水混合可配置使用溶液。因此，在某些实施方式中，使用溶液主要是水性的，其包含大于90wt％水、大于95wt％水或大于98wt％水。
本发明还提供用于治疗或预防传染性蹄病的方法，包括向动物的蹄子局部施用治疗有效量的按照本文所述的本发明方法制备的组合物。短语"治疗有效量"意图限定局部组合物的量将实现减少微生物浓度的目标。"治疗有效"还可指相比未治疗而言疾病严重度或发病率上的改进。
有利的是，所产生的本文所述的杀菌组合物，可用于治疗以天然状态呈现的动物蹄子。天然状态的蹄子可被诸如污垢和粪肥的微粒物质和/或诸如细菌的微观病原体污染。例如，本组合物在大于10％粪肥或大于20％粪肥存在时保持抗菌有效性，如通过利用修改EN 1040显微检验程序进行的体外测试所测定的。根据该修改的程序，将从奶牛场收集的粪肥分配到锥形烧瓶中、均化并在121℃热压处理30分钟。然后将粪肥样品贮存于冰箱中，直至需要时。为进行测试，将粪肥样品解冻至室温，并分配到测试试管中进行针对诸如大肠杆菌和金黄色酿脓葡萄球菌的细菌种的所需挑战。测试在10℃进行。因此，在某些实施方式中，按照本发明的方法消除了对蹄子预处理或预清洗步骤以便在杀菌组合物施用之前除去显著大部分有机污物的需求。该步骤的取消提供了相比已知的组合物和蹄处理方法而言显著的成本及时间节约。在奶牛场蹄清洗方法的正常条件下，如果从蹄子上去除污物，采用的蹄子清洁方法的效率低于100％。当仅对蹄子进行部分清洁时，本发明的组合物显示出改进的效力。
杀菌组合物可作为液体、喷剂、泡沫、凝胶、软膏、霜剂、足浴、涂覆有所述组合物的足贴(footwrap)或任何其他可接受的局部形式施用于动物。
在治疗和预防诸如乳头瘤状蹄炎、指(趾)间蜂窝织炎、指(趾)间皮炎、蹄叶炎、白线病和腐蹄的蹄病时所述杀菌组合物特别有效。因为很对蹄病高度传染而且能够传遍整个兽群，因此该杀菌组合物甚至在具有健康蹄子的动物上的预防用途在保持兽群健康方面能够是重要的实践。然而，如果发现了传染的情况，该杀菌组合物在受影响动物中治疗现有的损失和传染也是有效的。
根据本发明的某些杀菌组合物能够提供革兰氏阳性和革兰氏阴性细胞种群的显著降低。在此类实施方式中，细菌种群的降低大于99％、大于99.9％、大于99.99％或大于99.999％。贡献于蹄感染且可用根据本发明的组合物治疗的示例性细菌包括类杆菌属(Bacteroides spp)、产黑素类杆菌(Bacteriodes melaningenicus)、粪弯曲杆菌(Campylobacterfaecalis)、梭菌属(Clostridium spp)、梭杆菌属(Fusobacterium spp)、非糖解消化球菌(Peptococcus asaccharolyticus)、消化链球菌属(Peptostreptococcus spp)、蛇形菌属(Serpens spp)、密螺旋体属(Treponema spp)、Bacteroides thetaictaomicron、坏死梭杆菌(Fusobacterium necrophorum)、产黑普氏菌(Prevotellamelaminogenicus)、不解糖卟啉单胞菌(Porphyromonas asaccharolytica)、利氏卟啉单胞菌(Porphyromonas levii)、Porphyromonasmelaminogenicus、脆弱偶蹄形菌(Dichelobacter fragilis)、生脓隐秘杆菌(Arcanobacterium pyogenes)、节瘤偶蹄形菌(Dichelobacter nodosus)和坏死卟啉单胞菌(Porphyromonas necrophorum)。实现细菌种群的显著降低的组合物的量被认为是治疗或预防传染性蹄病的组合物的有效量。本发明的组合物还将有助于控制可能存在于PDD损伤中的诸如大肠杆菌的其他环境细菌以及诸如金黄色酿脓葡萄球菌的驻留皮肤的细菌。一旦形成PDD损伤，这种细菌能引发继发感染。
本发明所公开的手段的更宽泛的目的是提供可用于需要抗菌或杀菌性能的任何应用的杀菌组合物。在特定实施方式中，该组合物被配制成用作用于处理动物蹄子的足浴。在其他实施方式中，该组合物可被配制成用作洗手液、皮肤清洗剂、擦洗剂伤口护理剂、消毒剂、沐浴/淋浴凝胶、硬表面消毒剂等。然而，应理解，不同用途可提示不同的pH靶标。例如，适用于硬表面的组合物可显示诸如1.0或0.5的低pH值。
实施例
下述实施例阐述了根据本发明的组合物以及关于所述组合物的抗菌效力的数据。然而，应理解，这些实施例通过示例的方式提供，其中无一被认为是显著本发明的总体范围。
实施例1
在该试验中，研究了三种试验蹄浴产品在预防蹄炎(DD)和腐蹄(HE)时相对于5％硫酸铜(正对照；CTL)的效力。在该研究中，使用含有约450头奶牛的8个哺乳畜栏，各畜栏来自于数量达10,000奶牛的牛奶场，且每个处理组分配两个畜栏。在该研究中登记了来自所有哺乳期的总计4,961头奶牛。试验持续总计3个月。每周5天使用蹄浴(周一到周五)，一天一次。相隔三周对研究中所登记的奶牛后蹄进行六次挤奶厅评估。前两次评估在开始实施蹄浴处理之前进行，另外四次评估在研究期间进行。在挤奶厅进行评估，并且用水管清洗之后立刻对奶牛的后足进行DD和HE评分。5M-段评分系统用于DD，并记录各足中HE存在与否。所评价的结果包括研究期间的DD和HE发病率、在四次评估视察的每一次中DD和HE的全部病例(旧病例和新病例)的流行程度和发病率。结论是，试验处理在降低DD和HE发病率和流行程度方面与CTL一样有效或更有效(这取决于所评价的参数)。
表1：测试配方
*WITCONATE AOS，C14-16烯烃磺酸钠
**得自Shell Chemicals的伯醇乙氧基化物
蹄炎
DD侵袭流行程度的结果示于表2中。“相对风险”是对于两个不同组别而言发展疾病的概率之比。值小于1表明测试组对对照组织疾病发病率风险较小。在奶牛水平，DD的研究发病率风险(未显示)和侵袭流行程度对于处理A而言低于CTL(P<0.05)。对比试验产品，处理A优于处理B，且不次于处理C(即，至少表现一样好)。处理C不次于处理B。
表2：不同处理的蹄炎(DD)侵袭流行程度–奶牛水平
1S＝显著性在P<0.05水平；NI＝不次于，加两个处理直接的百分比变化
图1是卡普兰-迈耶生存率曲线图，其描述了登记后不同时间在奶牛水平的DD概率的研究结果。对于各时间间隔，处理A都展示出优于对照的明显优势。
图2是描述登记后不同时间在奶牛水平的DD流行程度。在开始试验前(时间零)所收集的数据显示出研究组中DD流行程度上升。在处理开始后，DD流行程度显著降低，且用A、B和C处理的奶牛中的DD流行程度与对照非常接近。
腐蹄
HE侵袭流行程度的结果示于表3中。在奶牛水平，DD的发病率(未显示)、所有病例和新病例以及流行程度对于处理A和C而言都低于CTL(P<0.05)。配方B不次于CTL。
表3：不同处理的腐蹄(HE)流行程度
1S＝显著性在P<0.05水平；NI＝不次于，加两个处理直接的百分比变化
图3是卡普兰-迈耶生存率曲线图，其描述了登记后不同时间在奶牛水平的HE概率的研究结果。对于所示的时间期间，处理A和C都展示出优于对照的显著优势。与对照相比，处理B确定为不次于其。因此，试验处理证明了在质量HE方面与对照一样有效，而且在一些情况中比对照显著更有效。
图4描述了登记后不同时间在奶牛水平的HE流行程度。在处理开始后，用A、B和C处理的奶牛中的DD流行程度显著降低且非常接近于对照。
体外微效力
对密螺旋体细胞、大肠杆菌、金黄色酿脓葡萄球菌、绿脓假单胞菌和希氏肠球菌测试各试验配方的体外效力。
测定对密螺旋体细胞的最低抑制浓度(MIC)。将密螺旋体细胞生长于37℃的厌氧培养室中至少5-7天，直到～90％的培养物处于螺旋体形式。96-孔微量滴定板(12列x 8行)用于该研究。将该板的第一列填充100mL杀菌制剂，第二列到第12列填充100mL盐水或OTEB(OralTreponeme Media)。随后，2-11列用于制备在OTEB培养基中的抗微生物剂1/2稀释系列，而12列指定为生长对照。向各孔添加密螺旋体细胞的悬液。使细胞与抗微生物剂接触5分钟接触时间，然后将3mL转移到苛养厌氧菌琼脂平板上。将该板于37℃温育5-7天，直到12列出现可见的生长。此时，收集MIC(和MBC)分数。
改良的EN1040和EN1656测试
利用改良EN 1040微测试方法测定粪肥存在时的杀菌效力。根据该实验，从奶牛场收集粪肥、分发到锥形瓶中、均化并在热压处理30分钟。然后将粪肥样品贮存于冰箱中，直至需要时。为进行测试，将粪肥样品解冻至室温，并分配到测试试管中用于所需的挑战。测试在10℃进行，且细菌种属为大肠杆菌和金黄色酿脓葡萄球菌。
EN1656标准化实验方法还用于下述四种选定测试微生物在模拟的低污物(3g/L牛白蛋白溶液)条件下在10℃进行的效力测试：大肠杆菌、金黄色酿脓葡萄球菌、绿脓假单胞菌和希氏肠球菌。除了所需的30分钟接触时间外，还测试了较短的接触时间。报告在表4中的结果为仅30秒的接触时间。
表4：体外微效力结果
*表示完全杀死
实施例2
在该实施例中，描述了按照本发明的另外的示例性浓缩液和使用溶液组合物，以及报告了这些使用溶液的体外效力。
表5公开了各种使用溶液1-6及其在EN1656下对金黄色酿脓葡萄球菌、绿脓假单胞菌、希氏肠球菌和豪氏变形杆菌的体外效力(对数杀死)测试。还报告了AOAC消毒剂实验下对大肠杆菌和金黄色酿脓葡萄球菌的效力测试(Association of Official Analytical Chemists.1990.Official Methods of Analysis,Pages 138-140 in Germicidal and DetergentSanitizing Action of Disinfectants 960.09,Vol.I.15th ed.AOAC,Arlington,Va.)。可见，对于所测试的所有生物体而言，所有制剂显示出大于5对数降低。
表5
表6公开了按照本发明的各浓缩制剂及其相应的即用型(RTU)溶液。在括号中给出了稀释比(浓缩液份数+水份数)。通过在EN1656下对金黄色酿脓葡萄球菌、绿脓假单胞菌、希氏肠球菌和豪氏变形杆菌进行测试，测定使用溶液的体外效力。此外，报告了在AOAC消毒剂试验下对大肠杆菌和金黄色酿脓葡萄球菌的效力测试。如所见，对于所测试的全部有机体，所有制剂展示出大于5对数降低。
发现通过使用各种表面活性剂掺合物，浓缩液和使用溶液的某些物理特性(诸如物理稳定性和凝固点)可被提高。表7和8还公开了按照本发明的各种浓缩制剂及其相应的其相应的即用型(RTU)溶液。在括号中给出了稀释比(浓缩液份数+水份数)。在AOAC消毒剂试验下通过对大肠杆菌和金黄色酿脓葡萄球菌进行测试，测定了使用稀释制剂的体外效力。
在表7中，显示了添加作为另外的次要阴离子表面活性剂的月桂基硫酸钠(其中α-烯烃磺酸钠为多数的或主要的阴离子表面活性剂，而辛烷磺酸钠为另一种次要表面活性剂)不会不利地影响杀菌效力，同时改进了制剂的稳定性(观察到的)。此外，在少量有机污物存在下(3g/L牛白蛋白)，添加丙二醇代替所添加的水具有降低制剂凝固点的作用(观察到的)，同时提高对大肠杆菌杀菌功效。另外，表7显示了用AEROSOL OT 75(丁二酸二辛酯磺酸钠)代替月桂基硫酸钠，对杀菌效力无不利影响。而且，还可添加少量NEODOL 91-8醇乙氧基化物，对杀菌效力无不利影响。醇乙氧基化物还具有低温下改进其他表面活性剂溶度的益处(观察到的)。
在表8中，月桂基硫酸钠(2和3摩尔环氧乙烷)和丁二酸二辛酯磺酸钠用作次要阴离子表面活性剂。同样，也添加了一定量的醇乙氧基化物表面活性剂，其不会不利地影响杀菌效力，同时改进低温溶度。
表9-11阐述了按照本发明的其他示例性组合物，提供了各组合物在各种条件下的物理稳定性信息。组合物制剂以所述组分的真实水平表达，且已经考虑了原材料的组成或纯度。具体而言，表9公开了包含月桂基硫酸钠(SLS)、乳酸和甲酸的使用稀释组合物。表10公开了包含α-烯烃磺酸钠(SAOS)、乳酸和甲酸的使用稀释组合物。表11公开了包含SLS和SAOS以及乳酸和甲酸的使用稀释组合物。所有制剂展示出至少一些物理稳定性(即，无可识别的沉淀)。某些特定制剂在制备之后甚至在有机污物存在(3g/L牛白蛋白)情况下以及低温(约10℃)下展示出增强的稳定性达24小时。
实施例3
在该实施例中，制备按照本发明的浓缩液，其包含各种表面活性剂，并测定那些表面活性剂对样品的冻融稳定性的影响。制备浓缩物，用于1份浓缩物比39份水的预期稀释比。所测试的各制剂包含9.2wt.％甲酸、9.4wt.％乳酸、23.2wt.％α-烯烃磺酸钠(SAOS)和21wt.％所示表面活性剂，且水为平衡量。
将各制剂的样品从瓶的顶部置于瓶中填充至1.5英寸。将含样品的瓶置于冰箱中一天，随后从冰箱中移出并解冻。记录解冻后各样品的均匀性。如果解冻后观察到均匀的溶液，则认为制剂是可接受的。结果在下表12中给出。
表12
添加剂 冻融循环之后的物理稳定性
对照(无添加剂) 非均质
TWEEN 80(聚山梨醇酯80) 均质
二甲苯磺酸钠(40％) 非均质
NEODOL 91-8(醇乙氧基化物) 非均质
NEODOL 91-6(醇乙氧基化物) 均质
NEODOL 91-2.5(醇乙氧基化物) 均质
SLS(30％) 均质
椰油酰胺甜菜碱 非均质
Glucopon 600UP(50％) 均质
辛烷磺酸钠 非均质
注意，含SLS的样品被返回至冰箱并重复该步骤至完成四个冻融循环。四次循环后样品保持均质。
表13总结了按照本发明的某些示例性杀菌浓缩物和即用型制剂或使用稀释液中的某些组分的宽、中间及窄含量(wt.％)范围。应理解，这些组合物仅仅是示例性的，不应被认为是限制本发明的总体范围。
表13

Claims (31)

1.水性杀菌组合物，其包含：
约0.05wt％至约35wt％的甲酸；
一种或多种C2-C10羧酸；和
一种或多种阴离子表面活性剂。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含约0.05wt％至约35wt％的所述C2-C10羧酸。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述一种或多种C2-C10所述选自乙酸、乳酸、柠檬酸、丙酸、丁酸、乙醇酸、葡糖酸、戊二酸、己二酸、天冬氨酸、谷氨酸、酒石酸、丙酮酸、富马酸、山梨酸、马来酸、苹果酸、辛酸、壬酸和癸酸。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述一种或多种阴离子表面活性剂是α-烯烃磺酸盐。
5.根据权利要求4所述的组合物，其中所述α-烯烃磺酸盐表面活性剂是C8-C18α-烯烃磺酸钠。
6.根据权利要求1所述的组合物，其中所述一种或多种阴离子表面活性剂以约0.1wt％至约60wt％的之间的水平存在于所述组合物中。
7.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物具有小于5的pH。
8.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物还包含非离子表面活性剂。
9.根据权利要求7所述的组合物，其中所述非离子表面活性剂包含醇乙氧基化物。
10.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物还包含一种或多种选自下述的成分：pH调节剂、湿润剂、发泡剂、染料、粘度控制剂、防腐剂、皮肤护理剂、偶联剂和溶剂。
11.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物还包含一种或多种选自下述的杀菌剂：N,N-双(3-氨丙基)C6-C18烷基胺、溴硝丙二醇、双氯苯双胍己烷盐、三氯生、乙醇酸、聚六甲基双胍、聚六亚甲基胍盐酸盐、聚六亚甲基胍磷酸氢盐、聚[2-(2-乙氧基)-乙氧乙基]-盐酸胍、苄醇和苯甲酸。
12.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含在25℃下至少3个月的长期贮存期间保持物理稳定的均质溶液。
13.根据权利要求1所述的组合物，其中所述一种或多种阴离子表面活性剂包含至少两种阴离子表面活性剂。
14.根据权利要求13所述的组合物，其中所述阴离子表面活性剂中的至少一种包含α-烯烃磺酸盐，所述α-烯烃磺酸盐占所述阴离子表面活性剂总重的至少50wt％。
15.水性杀菌组合物，其包含：
约0.05wt％至约35wt％的甲酸；
约0.05wt％至约35wt％的一种或多种选自乙酸、乳酸和柠檬酸的羧酸；和
α-烯烃磺酸盐表面活性剂。
16.根据权利要求15所述的组合物，其中所述组合物具有小于5的pH。
17.根据权利要求15所述的组合物，其中所述组合物还包含非离子表面活性剂。
18.根据权利要求17所述的组合物，其中所述非离子表面活性剂包含醇乙氧基化物。
19.根据权利要求15所述的组合物，其中所述组合物还包含一种或多种选自下述的成分：pH调节剂、湿润剂、发泡剂、染料、粘度控制剂、防腐剂、皮肤护理剂、偶联剂和溶剂。
20.根据权利要求15所述的组合物，其中所述组合物还包含一种或多种选自下述的杀菌剂：N,N-双(3-氨丙基)C6-C18烷基胺、溴硝丙二醇、双氯苯双胍己烷盐、三氯生、乙醇酸、聚六甲基双胍、聚六亚甲基胍盐酸盐、聚六亚甲基胍磷酸氢盐、聚[2-(2-乙氧基)-乙氧乙基]-盐酸胍、苄醇和苯甲酸。
21.根据权利要求15所述的组合物，其中所述组合物包含在25℃下至少3个月的长期贮存期间保持物理稳定的均质溶液。
22.根据权利要求15所述的组合物，其中所述组合物包含至少一种其他阴离子表面活性剂。
23.用于治疗或预防蹄病的杀菌使用溶液，其包含用约1至约100重量份水稀释的1重量份根据权利要求1-22任一项所述的水性组合物。
24.根据权利要求23所述的使用溶液，其中所述使用溶液在暴露于10℃的温度时保持物理稳定达24小时，或者在3g/L牛白蛋白溶液存在下保持物理稳定。
25.一种治疗或预防传染性蹄病的方法，包括向动物的蹄子局部施用有效量的根据权利要求1-22任一项所述的组合物。
26.根据权利要求25所述的方法，其中在向所述动物蹄子施用所述组合物之前所述动物蹄子不经过预清洗步骤。
27.根据权利要求25所述的方法，其中在向所述动物蹄子施用所述组合物之前所述动物蹄子包括位于其上的有机污物。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述有机污物包含粪肥。
29.根据权利要求25所述的方法，其中所述组合物在施用于所述动物蹄子之前用水稀释形成使用溶液。
30.根据权利要求25所述的方法，其中所述蹄病选自：乳头瘤状蹄炎、指(趾)间蜂窝织炎、指(趾)间皮炎、蹄叶炎、白线病和腐蹄。
31.根据权利要求25所述的方法，其中所述组合物作为下述之一施用：喷雾剂、泡沫、凝胶、软膏、乳膏、足浴或足贴。
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