CN104854447A - 通过质谱流式细胞术的样品分析 - Google Patents

通过质谱流式细胞术的样品分析 Download PDF

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Abstract

在质谱流式细胞仪系统中，以多重金属标签标记的组织样品被支持于编码的基底上，用于通过激光消融的分布特征绘制。来自由每一束激光脉冲产生的每一羽流的元素离子的组通过质谱流式细胞仪被检测，并且数据根据编码的基底被绘制。此配置允许产生组织样品中多重金属标签的3-维分布特征。

Description

通过质谱流式细胞术的样品分析
领域
本发明涉及用于通过质谱流式细胞术(mass cytometry)的样品分析的设备和方法。
引言
使用激光消融电感耦合等离子体(ICP)质谱法(LA-ICP-MS)的分析技术可以被应用于在生物组织中金属离子分布的成像。典型地，激光消融-ICP-质谱法可被用以询问组织样品以检测和绘制微量元素分布。但是，此技术受限于并入有薄组织样品的2-维成像的表面分析。
概述
鉴于前述和根据本发明教导，由每一束激光脉冲产生的每一个羽流可以被离子化，并且通过质谱流式细胞仪被特有地检测为样品深度的函数，同时支持样品的编码的基底(样品支持体)可以具有基底编码，所述基底编码被配置以在编码的基底上编码所述基底编码的位置，并且被配置以表明激光脉冲何时消融穿过样品。此系统和此技术允许穿过样品的厚度产生定量的分布特征和样品的3-维图像绘制。
本发明教导的另一方面是用于通过质谱细胞流式术的样品分析的方法。该方法包括提供以多于一种元素标签(Tn)标记的样品。以编码的基底支持标记的样品，其中编码的基底被配置带有基底编码。至少一束激光脉冲被导引至样品的位置上以产生与至少一束激光脉冲的每一束对应的离散羽流。每一个离散羽流包括多于一种元素标签和基底编码的至少之一。离散羽流被引导进入电感耦合等离子体(ICP)，在那里产生元素离子的组，使得所述元素离子组的每一个与多于一种元素标签的每一种和基底编码的至少之一对应。该方法还包括对离散羽流的每一个同时地检测所述元素离子组的每一种，并且然后通过，例如，将多于一种元素标签的位置标识为基底编码的函数，将检测的元素离子组与基底编码关联。
本发明教导的另一方面是用于样品分析的质谱流式细胞仪系统。该系统具有用于支持样品的编码的基底，并且编码的基底被配置带有基底编码，所述基底编码包含编码的金属组合物(Xn)的阵列。该系统还具有激光消融系统，所述激光消融系统被配置以从样品和从基底编码产生羽流。包括离子源和离子检测器的质谱流式细胞仪通过界定的总路径与编码的基底耦合。
本发明教导的又另一方面是用于激光消融质谱流式细胞仪的样品支持体。该支持体具有带有用于支持样品的表面的编码的基底。编码的基底具有基底编码，例如，编码的过渡金属同位素组合物的阵列，所述基底编码被布置以编码编码的基底。
附图简述
本领域中的技术人员将理解，下面描述的附图是仅为了阐明的目的。附图不预期以任何方式限制申请人的教导的范围。在随附的附图中，其中同样的标号表明同样的部分：
图1是根据本发明教导的一个实施方案的系统和过程的图形表示；
图2是根据图1的实施方案的编码的基底的展开图；
图3和图4是根据本发明教导的多种实施方案的编码的基底的图形表示；
图5是带有根据本发明教导的基底编码的多种实施方案的编码的基底的图形表示；和
图6是根据本发明教导的ICP离子源的实施方案的示意图。
多种实施方案的描述
应该理解的是，提及多种元素与本发明的教导联合使用的短语“一个(a)”或“一个(an)”包含“一个或更多”或“至少一个”，除非上下文另外清楚地表明。首先对图1进行参考，其显示了样品分析系统的图形表示，通常由标号10指示。样品分析系统10包括编码的基底12，所述编码的基底12与质谱流式细胞仪16的电感耦合等离子体(ICP)离子源14耦合。通常，ICP离子源14可被认为是质谱流式细胞仪16的整体构件，但是为清楚起见，ICP离子源14被与质谱流式细胞仪16分离地展示。质谱流式细胞仪16可以包括用于产生对应的元素标签数据30的计算系统(未显示)。编码的基底12提供了用于支持感兴趣的样品18的表面，同时还被配置为带有基底编码20结构。基底编码20可以提供用于分析期间展示或绘制样品18上位置22的空间布置或空间分布的工具，如将会在下面被描述。样品分析系统10还包括激光消融系统(未显示)，用于供应导向样品18上位置22的至少一束激光脉冲24。
在使用中，至少一束激光脉冲24，在被导引至样品18的表面上后，可以以离散羽流26的形式移出一些样品材料。通常，每一激光脉冲可以产生离散羽流26，使得一系列激光脉冲可以产生一系列对应的离散羽流26。在多种实施方案中，感兴趣的样品18可以以多于一种元素标签Tn被标记，所述多于一种元素标签Tn典型地选自包括过渡金属的组，如作为US2010/0144056公布的，被转让给本发明的教导的受让人的共同未决的美国专利申请号12/513,011中描述的。为方便起见，Tn中的符号“n”可以是可变的以表示不同元素或金属同位素标签Tn。例如，包含感兴趣的细胞的组织样品可以以多于一种类型的金属缀合的抗体标记。缀合至每一类型抗体的金属或元素标签Tn可以是，仅举几个例子，Gd、Nd、Tb、Eu、Gd、Dy、Ho、Sm、Er、Yb中的任何一种或其组合的有区别的金属同位素。因此，从每一离散羽流26的样品18的位置22移出的材料可以包含多于一种的元素标签Tn-例如用于元素标签“T1”的Nd和Sm的组合以及用于元素标签“T2”的Gd、Tb和Er的组合为例。
维持每一个连续的羽流26的空间分离的同时，每一羽流26可以作为离散的和单独的实体被运输和被引导进入ICP离子源14。当每一个离散的羽流26进入ICP离子源14时，每一元素标签Tn可以被离子化成与每一元素标签Tn定量地相关的对应的元素离子。因为，在标记的样品18中，可以存在多于一种的元素标签Tn，ICP离子源14可以对每一元素标签Tn产生元素离子的有区别的组。因此，对于每一离散羽流26，ICP离子源14可以产生元素离子28的组，通常如在图1中以(M+)表示的。元素离子28的组的每一个可以根据离子的质量与电荷比(m/z)，通过质谱流式细胞仪16被检测。根据本发明的教导，质谱流式细胞仪16可以同时地检测每一元素离子，并且质谱流式细胞仪16可以其有利的快速飞越时间(fast transittime)区分源自连续的激光脉冲的元素离子组。元素标签数据30，在图1中显示为一系列单一数据档案，代表了从同时检测每一羽流26的系列的元素离子28的组获得的数据。因此，对于每一激光脉冲24样品分析系统10可以同时地检测并且鉴定多于一种的元素标签Tn的每一种。尽管单一激光脉冲可以产生包含多于一种的元素标签Tn的羽流，在样品18上可以存在一些位置22，在那里一系列激光脉冲24可以被获得以在遭遇多于一种元素标签Tn存在之前需要到达某一样品深度。此外，可以存在其中在样品18上的位置22可以不存在任何元素标签Tn的情形，并且因此，离散羽流26的所述系列不包含元素标签Tn。在此情况下，任何元素标签Tn的不存在可以被解释以提供关于其他潜在的感兴趣的特征的信息的来源。相应地，申请人认识到，来自每一离散羽流的信息可以有利地被用于与基底编码20组合以产生贯穿样品18的厚度的元素标签特征以及以鉴定其关于样品18的区域的位置22，如将在以下被描述的。
为了帮助理解编码的基底12可以如何被构造用于鉴定和绘制出样品18上的每一位置22，现在对图2进行参考。为视觉清楚起见，样品18和编码的基底12被分离以显示基底编码20的细节。基底编码20可以具有包括区分性金属组合物或合金的阵列布置，所述区分性金属组合物或合金通常表示为Xn，在跨编码的基底12的位置编码。为方便起见，在Xn中符号“n”可以是可变的以表示有区别的和可区别的组合物Xn。因此，在编码的基底12上的每一位置可以通过其特定的金属组合物Xn被代表和被鉴定。为简便起见，被布置用于组成编码的术语基底编码20和对应的金属组合物Xn，可互换地被用于本发明的教导。在多种实施方案中，例如，基底编码20可以是以预先确定的排列和浓度集合聚集的过渡金属同位素(如以上显示的)的聚集体以实现独特标识符(identifier)的阵列。为有区别起见，用于金属组合物Xn的每一种的过渡金属同位素的选择可以被选择以与用于标记的样品的元素标签Tn充分地区别和可区别。因此，编码的基底12上每一个独特标识符的位置坐标可以被记录用于将来交叉参考以及按要求解码。
用于检测或鉴定唯一标识符的解码过程可以遵循如上描述的用于从标记的样品18释放并检测元素标签Tn的相同的技术。因此，当至少一束激光脉冲24被导向编码的基底12时，基底编码20的一些可以被移出并且可以被形成到羽流26中。包括释放的组合物Xn的羽流26，可以被导向于ICP离子源14用于离子化。随后，通过ICP离子源14产生的所述元素离子28的组，可以通过质谱流式细胞仪10被鉴定为具有其来自编码的基底12的来源，并且相应地，通过交叉参考与基底编码20相关的坐标信息确定其位置。
当在使用中时，感兴趣的样品18可以被编码的基底12支持，并且样品18的区域或布局可以被潜在的基底编码20阵列代表。在某些情况下，位置22可以通过执行标识表示某种感兴趣的特性的位置22的标记的样品18的预先视觉分析(例如荧光、磷光、反射、吸收、形状识别或物理特征)被预先确定或被选择。但是，根据本发明的教导，感兴趣的位置22可以被选择而没有预先分析标记的样品18。在多种实施方案中，例如，感兴趣的位置22可以基于光栅模式、例如使用蒙特卡罗方法的结构化的抽样技术或基本随机选择方法。在分析期间，当每一激光脉冲24从感兴趣的位置22移出标记的样品18的连续层时，与多于一种元素标签Tn对应的元素离子28的组可以同时地通过质谱流式细胞仪16被检测。检测的元素离子28的组的组的每一种可以代表在样品18的每一层移出的材料。如以上注解的，离散羽流26的一些可以不包含元素标签或离散羽流26的一些可以包括一个层次的元素标签。此外，在多种实施方案中，离散羽流26的一些可以包括来自多于一种元素标签Tn的每一种的重叠的信息。因此，对于通过质谱流式细胞仪16执行的同时检测的每一个，数据30可以包含基于一种或更多种元素标签Tn的存在以及一些情况下的不存在的定性的和定量的信息。获得的数据30的每一个可以提供关于标记的样品18的横截面或厚度特征的一条信息。
当分析过程和连续的激光脉冲24穿透样品18的厚度时，至少一种激光脉冲24可以移出或开始移出基底编码20的一些。相应地，当通过质谱流式细胞仪16检测的所述元素离子28的组包括来自金属组合物Xn的元素离子时，系统10可以确定激光已经完成激光穿过标记的样品18的消融。因此，之前激光消融的每一个导致的元素标签数据30可以集合在一起为数据的集合32，所述数据的集合32被指定以代表在位置22获得的信息，并且数据的集合32与编码的基底12上特定的金属组合物Xn对应。系统10然后可以编码标记的样品18上的位置22以与检测的基底编码20的位置对应。通过交叉参考具有元素标签Tn的检测的元素离子28的组以及与基底编码20关联，元素标签Tn的每一种和样品18上其位置22可以被标识为基底编码20的函数。结果，获得的元素标签数据30的集合32可以被用于产生分布特征34，所述分布特征34在其标识的位置22与标记的样品18的厚度对应。对于标记的样品18上每一随后的位置22，此过程可以按需要重复。相应地，以及在合适的算法的帮助下，分布特征34可以被显现为代表标记的样品18的元素标签特征的3-维图像。
尽管本发明的教导结合多种实施方案被描述，不预期本发明的教导被限制为这样的实施方案。相反地，本发明的教导包含多种可选物、修改和等同物，如将被本领域中那些技术人员理解的。例如，申请人认识到，编码的金属组合物Xn可以位于编码的基底12的表面，包埋入编码的基底12的亚层中或整合在编码的基底12的厚度中，如一般可使用方法诸如分子束外延或利用光刻法或类似技术的微型制造制造的。编码的基底12上的凹陷36或蚀刻槽38(例如100μm深的孔)可以被用于提供有区别的金属组合物Xn的每一种的接纳区域，如在图3和图4中分别显示的。用于构建编码的基底12的材料可以选自，仅举几个例子，不锈钢、玻璃、石英、陶瓷、聚四氟乙烯(PTFE)和聚醚醚酮(PEEK)的任何一种或组合。尽管每一金属组合物Xn可以通常描述为彼此分开或分离的离散的物质，本发明的申请人已经预期，以连续的沉淀或涂层的形式的微量或痕量的编码的金属组合物Xn可以被用于提供唯一的标识符。在多种实施方案中，例如，连续的沉淀可以提供不同浓度梯度的多于一种的过渡金属的方式被应用于编码的基底12。解码过程可以基于在沉淀的给定的位置检测金属浓度的比例。相应地，分析系统10可以以沉淀的模式以及用于每一编码的基底12的对应的金属浓度比例编程。编码的信息和解码的信息可以能够实现标记的样品18和基底编码20之间的关联，以用于鉴定多于一种元素标签Tn关于如以上描述的标记的样品18的区域的位置。
在多种实施方案中，金属编码的组合物Xn可以进一步以具有发光性质为特征。例如，编码的基底12可以由例如玻璃的透明材料制成，并且金属编码的组合物Xn可以是金属的或非金属的荧光材料(例如，比如，分别地铕络合物或荧光团)，所述金属的或非金属的荧光材料在表面上被编码、被包埋入在亚层中或被整合在编码的基底12的厚度。在使用中，当激光脉冲24穿透样品18的厚度时，至少一束激光脉冲24可以在样品的18的位置22照明编码的荧光材料，并且产生可区别的荧光发射光谱。例如，以合适的光学检测器置于编码的基底12之下，检测的发射光谱可以被用作用于如上描述的关联的检测的基底编码20。
可选地，根据图5，基底编码20可以基于颗粒40，例如珠或可以被掺入唯一的金属标识符的其他形式载体。在各种实施方案中，例如，根据图3，颗粒40可以存在于凹陷36中。金属组合物Xn可以附至载体表面或包埋入载体中。载体可以以预先确定的方向的阵列模式(例如，网格格式)被布置于编码的基底上，使得载体的位置编码编码的基底。在使用中，来自至少一束激光脉冲的能量可以将金属组合物Xn连同载体的材料一起或不连同载体的材料移出如之前讨论的离散羽流26的形成(formation)。
在各种实施方案中，金属组合物Xn可以包括参考元素(例如，比如，元素Rh或Ir或其组合)，分析系统10可以对其检测并用作为用于系统校准的标准。可选地，参考元素可以以参考标签的形式被引导至样品。标签可以被非特异性地附至样品18，因此提供遍及样品的参考标准。
本发明教导的申请人认识到，为了每一获得的元素标签数据30对应标记的样品18的每一层，每一连续的羽流26与对应的离子的空间分离，在其沿着编码的基底进入ICP离子源14之间以及在离子源14和质谱流式细胞仪16的离子检测器(未显示)之间的路径的行进期间，被维持。例如，典型地用于激光消融的固态激光器(例如，飞秒脉冲的激光)可以被配置以在10和100Hz之间的脉冲频率操作。在此频率，可以每10至100msec产生羽流26。考虑到较低的限值，要求在系统10中最小化延迟时间至10msec级别的水平以便维持羽流分离。根据本发明的教导的多种实施方案，质谱流式细胞仪16特征可以是包括具有静电透镜的线性离子路径和能够进行平行元素离子检测的离子检测器的“流经”分析装置。在此配置中，可以实现10msec级别的延迟时间，使得元素离子的组(M+)可以在质谱流式细胞仪16中经历加速和通过用于同时检测。因此，可以实现分别地检测每一元素离子28的组的离子检测器的可能性。
为维持质谱流式细胞仪16的上游对应的空间区别性，在编码的基底12的激光消融位置与等离子体的入口之间的路径的配置可以被选择以最大化羽流26分离同时最小化流动湍流。在较低的限值，用于离子化之前维持每一羽流26的分离的10msec级别的延迟时间可以通过具有羽流行进的最小距离的路径和相应的其加速方法被实现。通常，ICP离子源14利用如图6中表明的注射器管道42，并且载气流(未显示)可以被合适地应用以导引每一离散羽流26进入等离子体44。相应地，注射器管道42可以被配置以提供例如，具有200以下雷诺数的层流几何形状或接近层流几何形状，用于接纳羽流26并且用于具有羽流26的载气流动使得任何湍流可以被最小化。因此，在多种实施方案中，与编码的基底20和离子源14之间和离子源14和质谱流式细胞仪16的离子检测器之间的总路径对应的联合的延迟时间可以是在20msec和200msec之间。
此外，在多种实施方案中，编码的基底12可以相对于ICP离子源14被放置使得对于每一羽流26的行进时间可以被最小化。例如，ICP离子源14可以被构造以包含编码的基底12，用于提供紧密地耦合的激光-消融-ICP离子源。激光-消融-ICP离子源可以被配置带有具有用于激光脉冲24的光学入口、用于获得以及运输羽流的载气以及用于产生所述元素离子28的组的ICP离子源的整合的外壳。载气流(典型地，例如在每分钟0.1至1升的氩气)可以被配置以在消融位置22扫除每一离散羽流26并且将每一羽流26直接进入等离子体44。
尽管已经被描述了努力以造成贯穿样品分析的用于维持每一羽流26与对应元素离子28的组的空间分离的条件，但是本发明的教导的申请人认识到，一些空间扩展或重叠是可以存在的。相应地，申请人已经预期将来自两束或更多束脉冲26的获得的元素数据30联合在一起以代表用于标记的样品18的“混合(hybrid)”层的信息。混合方法可以潜在地产生分布特征34，而不明显地降低其分辨率。可选地，例如FET的不同形式噪音分析算法可以被用于获得的元素数据30的所得集合32以实现用于产生期望的分布特征34必需的分辨率。如上提到的不同形式的算法可以在分析系统10内被操作或可以在数据获取后被应用，如通常已知的。
尽管在多种实施方案中，术语“样品”通常是关于薄的切片的生物组织样品，但是本发明的教导可以被同等地应用于比通常实践的更大的厚度的样品。在多种方案中，例如，除了通过典型的切片装置产生的达至100微米厚的样品切片，毫米的级别的组织样品可以根据本发明的教导被分析。在某些情况下，具有感兴趣的体积特性的未切片的组织样品块可以被调整用于以本发明教导使用。

Claims (25)

1.一种通过质谱流式细胞术的样品分析的方法，所述方法包括：
提供以多于一种元素标签(Tn)标记的样品(18)；
提供用于支持所述样品(18)的编码的基底(12)，所述编码的基底(12)被配置带有基底编码(20)；
将至少一束激光脉冲(24)导引至所述样品(18)的位置(22)上并且产生所述至少一束激光脉冲(24)的每一束的离散羽流(26)，所述离散羽流(26)的每一个包括所述多于一种元素标签(Tn)和所述基底编码(20)的至少之一；
将所述离散羽流(26)的每一个引导进入电感耦合等离子体(14)并且产生元素离子(28)的组，所述元素离子(28)的组的每一个与所述多于一种元素标签(Tn)的每一种和所述基底编码(20)的至少之一对应；
对所述离散羽流(26)的每一个同时地检测所述元素离子的组(28)的每一种；
使所述检测的元素离子(28)的组与所述基底编码(20)关联；且
将所述多于一种元素标签(Tn)标识为所述基底编码(20)的函数。
2.根据权利要求1所述的方法，还包括将所述多于一种元素标签(Tn)的所述位置(22)标识为所述基底编码(20)的函数。
3.根据权利要求2所述的方法，还包括产生与所述标识的多于一种元素标签(Tn)对应的分布特征(34)。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述分布特征(34)是所述样品(18)的3-维元素标签特征。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述基底编码(20)包括金属组合物(Xn)，所述金属组合物(Xn)被布置用于代表所述编码的基底(12)上的位置。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述离散羽流(26)的每一个包含所述多于一种元素标签(Tn)。
7.根据权利要求1至6中的任一项所述的方法，还包括将参考元素引导至所述标记的样品(18)。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述离散羽流还包括所述参考元素，使得所述元素离子的组的至少一种与所述参考元素对应。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述标记的样品(18)的所述位置(22)被预先确定为具有感兴趣的特性。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述感兴趣的特性通过荧光、磷光、反射、吸收、形状识别和物理特征之一来选择。
11.根据权利要求1至10中的任一项所述的方法，其中所述样品(18)是组织样品。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述至少一种元素标签(Tn)是过渡金属同位素。
13.一种质谱细胞流式仪系统，所述系统用于样品分析，所述系统包括：
编码的基底(12)，所述编码的基底(12)用于支持样品(18)，所述编码的基底(12)被配置带有基底编码(20)，所述基底编码(20)包括编码的金属组合物(Xn)的阵列；
激光消融系统，所述激光消融系统被配置以从所述样品(18)和从所述基底编码(20)产生羽流(26)；以及
质谱流式细胞仪(10)，所述质谱流式细胞仪(10)与用于接收所述羽流(26)的所述编码的基底(12)耦合，所述质谱流式细胞仪(10)具有从所述羽流(26)产生元素离子(28)的组的离子源(14)以及检测所述元素离子(28)的组的离子检测器。
14.根据权利要求13所述的质谱流式细胞仪系统，还包括在所述编码的基底(12)和所述离子检测器之间界定的总路径，所述总路径被配置以使能够实现在20至200 msec之间的联合的延迟时间。
15.根据权利要求13或权利要求14所述的质谱流式细胞仪系统，其中所述编码的金属组合物(Xn)包括过渡金属同位素的聚集体。
16.根据权利要求15所述的质谱流式细胞仪系统，其中所述编码的金属组合物(Xn)位于所述编码的基底(12)的表面上。
17.根据权利要求16所述的质谱流式细胞仪系统，其中所述编码的金属组合物(Xn)在所述编码的基底(12)的所述表面上凹进。
18.根据权利要求13所述的质谱流式细胞仪系统，其中所述编码的金属组合物(Xn)包括金属荧光材料或非金属荧光材料。
19.一种用于激光消融质谱流式细胞术的样品支持体，所述支持体包括具有用于支持感兴趣的样品(18)的表面的编码的基底(12)，所述编码的基底(12)被配置带有基底编码(20)，所述基底编码(20)被布置以编码所述编码的基底。
20.根据权利要求19所述的支持体，其中所述基底编码(20)包括编码的金属组合物(Xn)的阵列。
21.根据权利要求20所述的支持体，其中所述阵列中所述编码的金属组合物(Xn)的每一个根据其质荷比是可区别的。
22.根据权利要求21所述的支持体，其中所述编码的金属组合物(Xn)包含过渡金属同位素。
23.根据权利要求22所述的样品支持体，其中所述过渡金属同位素在所述编码的基底(12)的表面上凹进。
24.根据权利要求22所述的样品支持体，其中所述编码的金属组合物(Xn)通过分子束外延和光刻法之一被制造。
25.根据权利要求20所述的样品支持体，其中所述阵列中所述编码的金属组合物(Xn)的每一个根据其荧光发射光谱是可区别的。
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