CN104844422B - 一种取代肉桂醇化合物的制备方法 - Google Patents

一种取代肉桂醇化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药化工中间体及相关化学技术领域，涉及到一种取代肉桂醇化合物的制备方法。以肉桂醛及其衍生物为原料、纳米多孔金为催化剂、氢气作为氢源、有机碱作溶剂，选择性加氢制备取代肉桂醇。反应温度为–50℃～150℃，反应时间为12h～36h。氢气压力1～50bar；肉桂醛及其衍生物与催化剂摩尔比为1:0.01～0.1。本发明的有益效果是产物选择性高，催化剂重现性好，且重复利用多次催化效果没有明显降低，使用廉价绿色氢气作为氢源，符合原子经济性，为其实现工业化提供可能。

Description

一种取代肉桂醇化合物的制备方法
技术领域
本发明属于医药化工中间体及相关化学技术领域，涉及到一种取代肉桂醇化合物的制备方法。
背景技术
肉桂醇是一种重要的精细化工中间体，可用于合成香味剂、芳香剂以及医药产品。可用于配制桃、杏等水果香型香精、化妆品香精和皂用香精，香气温和、持久而舒适，香味优雅，也可用作定香剂。亦可以用于合成长效多功能的血管收缩拮抗剂脑益嗪、抗高血压药西尼地平等，具有广阔的市场前景。
传统的肉桂醛还原制备肉桂醇的方法主要分为两大类，一是研究较多的非均相催化剂如Au/γ–Al2O3、Pt/SiO2等，影响该类催化剂催化效果的因素较为复杂，主要包括催化剂活性组分、助剂、载体等影响因素，而且负载在金属氧化物上的非均相催化剂，经多次回收利用后，会发生因金属纳米粒子的凝聚而失活现象[BUS E,PRINS R,VAN BOKHOVEN J-A.Catalysis Communications.,2007,8(9):1397–1402；MERLO A-B,MACHADO B-F,VETEREV,et al.Applied Catalysis A:General.,2010,383(1):43–49.]。二是由Ru、Ir以及其它过渡金属与配体结合的均相催化剂，该类催化剂具有高催化活性和选择性，然而这些过渡金属和配体具有价格昂贵、分离回收困难、不可重复使用等缺点[OHKUMA T,OOKA H,IKARIYA T,et al.J.Am.Chem.Soc.,1995,117(41):10417–10418；WU X,LIU J,LI X,etal.Angew.Chem.Int.Ed.,2006,45(40):6718–6722.]。
新型纳米结构催化剂纳米多孔金，由纳米尺寸的细孔和韧带构成，具有极大的比表面积、优良的导电和导热性能，表现出与块状金属完全不同的物理化学性质，纳米多孔金催化剂(AuNPore)应用于化学反应时具有催化活性高、稳 定、回收利用方便等优点[YAN M,JIN T,ISHIKAWA Y,ea al.J.Am.Chem.Soc.,2012,134:17536–17542]。2014年，包明等成功的实现了纳米多孔金催化肉桂醛选择性加氢制备肉桂醇的反应[TAKALE B-S,WANG S-Q,ZHANG X,et al.Chem.Commun.,2014,50,14401–14404.]。但该反应选用有机硅烷为氢源，有机硅烷价格昂贵，不符合原子经济性。
发明内容
本发明提供了一种取代肉桂醇化合物的制备方法。该方法选用符合原子经济性且绿色的H2为氢源，还原反应的最高选择性达到100％，催化剂具有活性高、制备简单、可重复利用多次催化活性没有明显变化等优点。
本发明是以肉桂醛及其衍生物为原料、纳米多孔金催化剂(AuNPore)为催化剂、氢气作为氢源、有机碱作溶剂，选择性加氢制备取代肉桂醇，合成路线如下：
反应温度为–50℃～150℃，反应时间为12h～36h；
R1选自氢、烷基、甲氧基、羟基、卤素、三氟甲基；R2选自氢、烷基、卤素；
氢源选自氢气，氢气压力1～50bar。
所采用的催化剂为纳米多孔金催化剂(AuNPore)；肉桂醛及其衍生物与所用催化剂摩尔比为1:0.01～0.1。
溶剂为有机碱，选自N–甲基吡咯烷酮、三乙胺、二乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、哌啶、三苯胺、三正丁胺中的一种或两种以上混合。
肉桂醛及其衍生物在溶剂中的摩尔浓度为0.01～2mmol/mL。
分离方法包括：重结晶、柱层析等。重结晶方法使用的溶剂，如甲苯、乙酸乙酯、乙腈、环己烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺；柱层析方法，可以使用硅胶或氧化铝作为固定相，展开剂一般为极性与非极性的混合溶剂，如乙酸乙酯-石油醚、乙酸乙酯-正己烷、二氯甲烷-石油醚。
本发明的有益效果是产物选择性高，催化剂重现性好，且重复利用多次催化效果没有明显降低，使用廉价绿色氢气作为氢源，符合原子经济性，为其实现工业化提供可能。
附图说明
图1是实施例1，2中肉桂醇的1H核磁谱图。
图2是实施例3，4，5中4-甲氧基肉桂醇的1H核磁谱图。
图3是实施例6，7中3-三氟甲基肉桂醇的1H核磁谱图。
图4是实施例8，9中α-甲基肉桂醇的1H核磁谱图。
图5是实施例10，11中4-氯肉桂醇的1H核磁谱图。
具体实施方式
本发明所述的肉桂醇及其衍生物的制备方法，最高选择性和反应收率分别达到100％和90％，催化剂催化反应重现性好，且重复利用多次催化效果没有明显降低，氢源廉价绿色，为其工业化生产提供了有利条件。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。在本领域内的技术人员对本发明所做的简单替换或改进均属于本发明所保护的技术方案之内。
实施例1：肉桂醇的合成
向内置磁子的不锈钢高压釜内一次加入AuNPore(10.0mg,10mol％)，肉桂醛(61.03mg,0.5mmol)、哌啶(3mL)，然后向釜内充入5bar H2。将高压反应釜置于60℃油浴锅下反应24h，柱层析(硅胶，200-300目；展开剂，石油醚： 乙酸乙酯＝20:1)得到肉桂醇43.40mg，收率70％。
无色液体；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.62(br s,1H,OH),4.32(d,J＝5.2Hz,2H),6.36(dt,J＝16.0,5.6Hz,1H),6.61(d,J＝16.0Hz,1H),7.21–7.26(m,1H),7.29–7.33(m,2H),7.38(d,J＝7.2Hz,2H).
实施例2：肉桂醇的合成
向内置磁子的不锈钢高压釜内一次加入AuNPore(10.0mg,10mol％)，肉桂醛(61.03mg,0.5mmol)、哌啶(5mL)，向釜内充入5bar H2。将高压反应釜置于60℃油浴锅下反应26h，柱层析(硅胶，200-300目；展开剂，石油醚：乙酸乙酯＝20:1)得到4-甲基肉桂醇45.26mg，收率73％。
无色液体；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.62(br s,1H,OH),4.32(d,J＝5.2Hz,2H),6.36(dt,J＝16.0,5.6Hz,1H),6.61(d,J＝16.0Hz,1H),7.21–7.26(m,1H),7.29–7.33(m,2H),7.38(d,J＝7.2Hz,2H).
实施例3：4-甲氧基肉桂醇的合成
向内置磁子的不锈钢高压釜内一次加入AuNPore(10.0mg,10mol％)，4-甲氧基肉桂醛(81.03mg,0.5mmol)、吡啶(4mL)，向釜内充入10bar H2。将高压反应釜置于50℃油浴锅下反应28h，柱层析(硅胶，200-300目；展开剂，石油醚：乙酸乙酯＝20:1)得到4-甲氧基肉桂醇65.63mg，收率80％。
白色固体，mp 71–73℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.03(br s,1H,OH),3.79(s,3H),4.27(dd,J＝6.0,0.8Hz,2H),6.21(dt,J＝16.0,6.0Hz,1H),6.53(d,J＝16.0Hz,1H),6.82–6.86(m,2H),7.28–7.31(m,2H).
实施例4：4-甲氧基肉桂醇的合成
向内置磁子的不锈钢高压釜内一次加入AuNPore(10.0mg,10mol％)，4-甲氧基肉桂醛(81.03mg,0.5mmol)、吡啶(5mL)，然后向釜内充入30bar H2。将高压反应釜置于70℃油浴锅下反应22h，柱层析(硅胶，200-300目；展开剂，石油醚：乙酸乙酯＝20:1)得到4-甲氧基肉桂醇68.06mg，收率83％。
白色固体，mp 71–73℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.03(br s,1H,OH),3.79(s,3H),4.27(dd,J＝6.0,0.8Hz,2H),6.21(dt,J＝16.0,6.0Hz,1H),6.53(d,J＝16.0Hz,1H),6.82–6.86(m,2H),7.28–7.31(m,2H).
实施例5:4-甲氧基肉桂醇的合成
向内置磁子的不锈钢高压釜内一次加入AuNPore(10.0mg,10mol％)，4-甲氧基肉桂醛(81.03mg,0.5mmol)、吡啶(3mL)，然后向釜内充入10bar H2。将高压反应釜置于80℃油浴锅下反应20h，柱层析(硅胶，200-300目；展开剂，石油醚：乙酸乙酯＝20:1)得到4-甲氧基肉桂醇69.70mg，收率85％。
白色固体，mp 71–73℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.03(br s,1H,OH),3.79(s,3H),4.27(dd,J＝6.0,0.8Hz,2H),6.21(dt,J＝16.0,6.0Hz,1H),6.53(d,J＝16.0Hz,1H),6.82–6.86(m,2H),7.28–7.31(m,2H).
实施例6：3-三氟甲基肉桂醇的合成
向内置磁子的不锈钢高压釜内一次加入AuNPore(10.0mg,10mol％)，3-三氟甲基肉桂醛(100.01mg,0.5mmol)、三正丁胺(5mL)，然后向釜内充入10bar H2。将高压反应釜置于70℃油浴锅下反应25h，柱层析(硅胶，200-300目；展开剂，石油醚：乙酸乙酯＝20:1)得到3-三氟甲基肉桂醇63.26mg，收率62％。
无色液体；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.27(br s,1H,OH),4.34(d,J＝5.6Hz,3H),6.41(dt,J＝15.6,5.6Hz,1H),6.64(d,J＝16.0Hz,1H),7.38–7.53(m,3H),7.60(s,1H).
实施例7：3-三氟甲基肉桂醇的合成
向内置磁子的不锈钢高压釜内一次加入AuNPore(10.0mg,10mol％)，3-三氟甲基肉桂醛(100.01mg,0.5mmol)、三正丁胺(3mL)，然后向釜内充入10bar H2。将高压反应釜置于60℃油浴锅下反应20h，柱层析(硅胶，200-300目；展开剂，石油醚：乙酸乙酯＝20:1)得到3-三氟甲基肉桂醇61.20mg，收率60％。
无色液体；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.27(br s,1H,OH),4.34(d,J＝5.6Hz, 3H),6.41(dt,J＝15.6,5.6Hz,1H),6.64(d,J＝16.0Hz,1H),7.38–7.53(m,3H),7.60(s,1H).
实施例8：α-甲基肉桂醇的合成
向内置磁子的不锈钢高压釜内一次加入AuNPore(10.0mg,10mol％)，α-甲基肉桂醛(73.03mg,0.5mmol)、哌啶(6mL)，然后向釜内充入15bar H2。将高压反应釜置于90℃油浴锅下反应30h，柱层析(硅胶，200-300目；展开剂，石油醚：乙酸乙酯＝20:1)得到α-甲基肉桂醇37.10mg，收率50％。
黄色液体；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.82(br s,1H,OH),1.90(s,3H),4.18(s,2H),6.52(s,1H),7.19–7.24(m,1H),7.27(d,J＝7.2Hz,2H),7.38(m,2H).
实施例9：α-甲基肉桂醇的合成
向内置磁子的不锈钢高压釜内一次加入AuNPore(10.0mg,10mol％)，α-甲基肉桂醛(73.03mg,0.5mmol)、哌啶(4mL)，然后釜内充入15bar H2。将高压反应釜置于60℃油浴锅下反应24h，柱层析(硅胶，200-300目；展开剂，石油醚：乙酸乙酯＝20:1)得到α-甲基肉桂醇38.48mg，收率52％。
黄色液体；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.82(br s,1H,OH),1.90(s,3H),4.18(s,2H),6.52(s,1H),7.19–7.24(m,1H),7.27(d,J＝7.2Hz,2H),7.38(m,2H).
实施例10：4-氯肉桂醇的合成
向内置磁子的不锈钢高压釜内一次加入AuNPore(10.0mg,10mol％)，4-氯肉桂醛(83.10mg,0.5mmol)、二乙胺(5mL)，然后向釜内充入25bar H2。将高压反应釜置于60℃油浴锅下反应26h，柱层析(硅胶，200-300目；展开剂，石油醚：乙酸乙酯＝20:1)得到4-氯肉桂醇53.77mg，收率64％。
白色固体,mp 54–56℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.19(br s,1H,OH),4.29(dd,J＝5.6,1.2Hz,2H),6.30(dt,J＝16.0,5.6Hz,1H),6.54(d,J＝16.0Hz,1H),7.22–7.26(m,4H).
实例11：4-氯肉桂醇的合成
向内置磁子的不锈钢高压釜内一次加入AuNPore(10.0mg,10mol％)，4-氯肉桂醛(83.10mg,0.5mmol)、二乙胺(3mL)，然后向釜内充入20bar H2。将高压反应釜置于70℃油浴锅下反应24h，柱层析(硅胶，200-300目；展开剂，石油醚：乙酸乙酯＝20:1)得到4-氯肉桂醇50.41mg，收率60％。
白色固体,mp 54–56℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.19(br s,1H,OH),4.29(dd,J＝5.6,1.2Hz,2H),6.30(dt,J＝16.0,5.6Hz,1H),6.54(d,J＝16.0Hz,1H),7.22–7.26(m,4H)。

Claims (1)

1.一种取代肉桂醇化合物的制备方法，其特征在于合成路线如下：
反应温度为50℃～150℃，反应时间为12h～36h；
R1选自氢、烷基、甲氧基、羟基、卤素、三氟甲基；
R2选自氢、烷基、卤素；
溶剂为有机碱；
催化剂为纳米多孔金；
以肉桂醛及其衍生物为原料，肉桂醛及其衍生物与催化剂摩尔比为1:0.01～0.1，肉桂醛及其衍生物在溶剂中的摩尔浓度为0.01～2mmol/mL；
所述的溶剂选自N–甲基吡咯烷酮、三乙胺、二乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、哌啶、三苯胺、三正丁胺中的一种或两种以上混合；
所述的氢源为H2，H2压力为5～50bar。
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