CN104829577A - 一种黄芩素γ晶型、其制法和其药物组合物与用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及黄芩素化合物，尤其涉及一种黄芩素γ晶型、其制法和其药物组合物与用途，所述晶型通过X-射线粉末衍射图进行表征；所述制备方法包括以下步骤：将黄芩素样品用混合溶剂完全溶解，放置在温度在4～250℃，相对湿度在90％以下的条件下，经过重结晶，即得；所述药物组合物黄芩素γ晶型和药学上可接受的载体；黄芩素γ晶型在防治神经系统疾病、防治心脑血管系统疾病、炎症及免疫系统疾病、代谢性疾病、老年性疾病及细菌和病毒感染疾病的药物中的应用。本发明提供的一种黄芩素γ晶型，其制备方法操作简单，结晶过程易于控制，结晶度高，且晶型的重现性好，具有良好的稳定性；含有黄芩素γ晶型的药物组合物，其口服吸收率高。
Description
技术领域
本发明涉及黄芩素化合物，尤其涉及一种黄芩素γ晶型、其制法和其药物组合物与用途。
背景技术
黄芩素(Baicalein)的化学名为：5,6,7-三羟基黄酮，其化学结构式如下：
黄芩素作为黄酮类化合物，具有抗菌、抗病毒、保肝、利胆、利尿、抗癌等多种药理作用，目前，在临床上主要用于抗菌消炎和抗感染。但由于黄芩素水溶性很差，口服吸收差，大大限制了它的临床应用。
黄芩素具有多晶型现象，在专利CN 101434593A(公开号)中报道了α型和β型黄芩素及其制备方法，以及含有黄芩素α晶型、β晶型及(α+β)混合晶型的药物组合物，及黄芩素晶型药物作为药物有效成分，防治精神神经系统疾病、心脑血管系统疾病、细菌及病毒感染性疾病、炎症及免疫系统疾病、代谢性疾病以及老年性疾病中的应用，尤其在防治老年痴呆和帕金森氏病中的应用。
多晶型现象是指固体物质以两种或两种以上的不同空间排列方式，形成的具有不同物理化学性质的固体状态的现象。在药物研究领域，多晶型包括了有机溶剂化物、水合物等多组分晶体形式。
药物多晶型现象在药物开发过程中广泛存在，是有机小分子化合物固有的特性。理论上小分子药物可以有无限多的晶体堆积方式-多晶型，研究表明，药物多晶型的发现数量与其投入的研究的时间和资源成正比例。如世界上迄今为止销售额最高的药物-Lipitor，申请专利保护的晶型就多达35种。多晶型现象不光受到分子本身的空间结构和官能基团性能，分子内和分子间的相互作用等内在因素的控制，它还受药物合成工艺设计、结晶和纯化条件、制剂辅料选择、制剂工艺路线和制粒方法、以及储存条件、包装材料等诸方面因素的影响。不同晶型具有不同的颜色、熔点、溶解、溶出性能、化学稳定性、反应性、机械稳定性等，这些物理化学性能或可加工性能有时直接影响到药物的安全、有效性能。因此，晶型研究和控制成为药物研发过程中的重要研究内容。
晶型研究包括晶体发现和晶型优选的两个阶段，在晶体发现阶段，主要采用多种结晶手段，如熔融结晶、溶液挥发、快速冷却和混悬法的结晶方法，通过改变结晶条件、溶剂、温度、速度和混悬溶剂比例等影响药物结晶的外部因素，采用高通量样品制备平台，同时制备数百次结晶试验，运用微量样品制备技术和分析测试手段，制备和发现新的晶型。在晶型优选阶段，要对于新的晶型工艺放大和制备条件摸索，采用多种固体表征手段，如x-射线衍射，固体核磁共振，拉曼光谱，红外光谱等手段晶型晶体表征，另外，要采用DSC、TGA、DVS、HPLC等对晶型进行物化性能研究，比较不同晶型的吸湿性、化学稳定、物理状态稳定性、可加工性等进行研究。最后选择最为优选的固体形态进行开发。
我们通过研究发现了一种黄芩素的新晶型：γ晶型。研究表明，新晶型结晶度高，容易控制，重现性好，且较黄芩素α晶型具有较显著提高的溶出速率。
发明内容
本发明的目的之一在于：提供一种结晶度高、容易控制、重现性好的黄芩素γ晶型。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：
一种黄芩素γ晶型，所述晶型以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在衍射角为6.52,7.74,9.84,10.42,13.06,14.82,15.58,16.52,17.20,19.66,20.92,21.56,23.38,24.06,24.44,25.20,25.42,25.96,26.64,26.96,27.58,27.98,28.56,28.96,29.48,29.90,30.60,30.88,31.36,32.42,32.76,33.14,33.54,34.44,34.80,35.24,35.70,36.28,36.50,37.08,38.24,39.52,39.86度处具有特征峰。
作为一种改进，所述晶型的差示扫描量热分析图谱在148.2±1℃有特征放热峰，在266.8±1℃有特征熔融峰。
作为一种改进，所述晶型的红外图谱至少在1682cm-1、1628cm-1、1608cm-1、1517cm-1、1390cm-1、1324cm-1、1262cm-1、1007cm-1、626cm-1、434cm-1处具有特征峰。
作为一种改进，所述晶型的拉曼图谱至少在3471cm-1、3102cm-1、1621cm-1、1586cm-1、1506cm-1、1469cm-1、1395cm-1、1341cm-1、1302cm-1、1158cm-1、1081cm-1、1035cm-1、809cm-1、780cm-1、682cm-1、641cm-1处具有特征峰。
作为一种改进，所述晶型的热失重分析图谱在314.5℃处失重95％。
作为一种改进，所述晶型为单斜晶系，空间群为Pc，晶胞参数为： α＝90°，β＝93.241(7)°，γ＝90°，晶胞体积为
本发明的目的之二在于：提供一种黄芩素γ晶型的制备方法。
所述制备方法包括以下步骤：将黄芩素样品用混合溶剂完全溶解，放置在温度在4～250℃，经过重结晶，即得黄芩素γ晶型固体样品。
作为一种改进，所述混合溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、异戊醇、丙酮、甲乙酮、乙腈、四氢呋喃、硝基甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲苯、甲基异丁基酮、正己烷、正庚烷、乙醚、二氯甲烷、氯仿、二氧六环、水中的两种或两种以上按照任意比例混合制成。
本发明的目的之三在于：提供一种药物组合物。
所述药物组合物包括上述黄芩素γ晶型和药学上可接受的载体。
本发明的目的之四在于：提供黄芩素γ晶型在防治神经系统疾病、防治心脑血管系统疾病、炎症及免疫系统疾病、代谢性疾病、老年性疾病及细菌和病毒感染疾病的药物中的应用。
由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：
本发明提供的一种黄芩素γ晶型，其制备方法操作简单，结晶过程易于控制，结晶度高，且晶型的重现性好，具有良好的稳定性，且较黄芩素α晶型具有较显著提高的溶出速率；含有黄芩素γ晶型的药物组合物，其口服吸收率高；黄芩素γ晶型同其他两种晶型一样，具有防治神经系统疾病、心脑血管系统疾病、炎症、免疫系统疾病、代谢性疾病、老年性疾病及细菌和病毒感染疾病的作用。
附图说明
图1是本发明提供的黄芩素γ晶型的X-射线粉末衍射(XRPD)图；
图2是本发明提供的黄芩素γ晶型的热失重分析(TG)图；
图3是本发明提供的黄芩素γ晶型的差示扫描量热分析(DSC)图；
图4是本发明提供的黄芩素γ晶型的红外光谱(IR)图；
图5是本发明提供的黄芩素γ晶型的拉曼光谱(Raman)图；
图6是黄芩素α晶型和本发明提供的黄芩素γ晶型的粉末溶出速率曲线图；
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
取1.0g黄芩素样品置于锥形瓶中，加入甲醇/四氢呋喃(体积比5:1)混合溶剂60mL，置于磁力搅拌器上，于室温下搅拌24小时，使黄芩素溶解完全，过滤除去杂质后将澄清溶液放置在4℃、相对湿度在90％的环境条件下，经过重结晶，制备获得黄芩素γ晶型固体样品。
实施例2
取1.0g黄芩素置于锥形瓶中，加入甲基异丁基酮/四氢呋喃(体积比5:1)混合溶剂60mL，置于磁力搅拌器上，于室温下搅拌24小时，使黄芩素溶解完全，过滤除去杂质后将澄清溶液放置在25℃、相对湿度在80％的环境条件下，经过重结晶，制备获得黄芩素γ晶型固体样品。
实施例3
取50mg黄芩素置于锥形瓶中，加入二氯甲烷/异丙醇(体积比1:5)混合溶剂30mL，置于磁力搅拌器上，于室温下搅拌48小时，使黄芩素溶解完全，过滤除去杂质后将澄清溶液放置在40℃、相对湿度在60％的环境条件下，经过重结晶，制备获得黄芩素γ晶型固体样品。
实施例4
取50mg黄芩素置于锥形瓶中，加入氯仿/异丙醇(体积比1:5)混合溶剂30mL，置于磁力搅拌器上，于室温下搅拌48小时，使黄芩素溶解完全，过滤除去杂质后将澄清溶液放置在90℃、相对湿度在50％的环境条件下，经过重结晶，制备获得黄芩素γ晶型固体样品。
实施例5
取50mg黄芩素置于锥形瓶中，加入二氯甲烷/异丙醇(体积比1:2)混合溶剂30mL，置于磁力搅拌器上，于50℃下搅拌48小时，使黄芩素溶解完全，过滤除去杂质后将澄清溶液放置在70℃、相对湿度在40％的环境条件下，经过重结晶，制备获得黄芩素γ晶型固体样品。
实施例6
取50mg黄芩素置于锥形瓶中，加入氯仿/异丙醇(体积比1:2)混合溶剂30mL，置于磁力搅拌器上，于50℃下搅拌48小时，使黄芩素溶解完全，过滤除去杂质后将澄清溶液放置在150℃、相对湿度在30％的环境条件下，经过重结晶，制备获得黄芩素γ晶型固体样品。
实施例7
取50mg黄芩素置于锥形瓶中，加入甲乙酮/乙腈(体积比5:1)混合溶剂20mL，置于磁力搅拌器上，于室温下搅拌24小时，使黄芩素溶解完全，过滤除去杂质后将澄清溶液放置在200℃、相对湿度在20％的环境条件下，经过重结晶，制备获得黄芩素γ晶型固体样品。
实施例8
取50mg黄芩素置于锥形瓶中，加入甲乙酮/乙腈(体积比2:1)混合溶剂20mL，置于磁力搅拌器上，于50℃下搅拌24小时，使黄芩素溶解完全，过滤除去杂质后将澄清溶液放置在250℃、相对湿度在10％的环境条件下，经过重结晶，制备获得黄芩素γ晶型固体样品。
本发明提供的一种黄芩素γ晶型，通过X-射线粉末衍射(XRPD)、热失重分析(TG)、差示扫描量热分析(DSC)、红外(IR)以及拉曼(Raman)等固态方法表征。
对实施例1制得的黄芩素γ晶型固体样品进行X-射线粉末衍射分析，其采用德国布鲁克仪器有限公司Bruker D8advance型的衍射仪，采用Cu–Kα射线()，电压为40千伏，电流为40毫安，扫描速度为12度/分钟，步径为0.02度，每步用时0.1秒。其分析结果见图1。
对实施例1制得的黄芩素γ晶型固体样品进行热失重分析，其采用德国耐驰科学仪器有限公司TG20F3型热重分析仪，气氛为氮气，升温速率为10度/分钟。其分析结果见图2。
对实施例1制得的黄芩素γ晶型固体样品进行差示扫描量热分析，其采用美国铂金埃尔默公司的DSC 8500差示量热仪检测，气氛为氮气，加热速度为10摄氏度/分钟。其分析结果见图3。
对实施例1制得的黄芩素γ晶型固体样品进行红外光谱分析，其采用美国尼高力公司的Nicolet-Magna FT-IR 750红外光谱分析仪于室温检测，检测范围为4000-350cm-1波数。其分析结果见图4。
对实施例1制得的黄芩素γ晶型固体样品进行拉曼光谱分析，其采用美国热电公司的DXR显微拉曼光谱仪于室温检测，检测范围为3500-50cm-1拉曼位移。其分析结果见图5。
实施例9
黄芩素γ晶型与黄芩素α晶型的溶出速率比较
受试样品来源：γ晶型由上述方法制备；α晶型购买于上海波以尔化工有限公司，纯度大于99％。
实验方法：将黄芩素α晶型和黄芩素γ晶型分别研磨后过100目筛，分别准确称量5毫克粉末溶于15毫升溶出介质中，每隔一段时间取0.2毫升溶液，经水相微孔滤膜过滤，用高效液相监测各个时间点的溶液浓度，最终得到各晶型的粉末溶出速率曲线。
溶出条件：仪器：微量溶出仪
溶出介质：pH 2.0的0.5％的吐温水溶液；pH 4.5的0.5％吐温水溶液
搅拌速度：75转数/分钟
溶出温度：37摄氏度
取样时间：5,10,15,20,30,40,60,80,100,120,150,180分钟
液相条件：仪器：安捷伦1260
流动相：甲醇：0.05％磷酸水溶液＝70:30
柱温：30摄氏度
流速：1毫升/分钟
实验结果见图6。
显然，新发现的γ晶型比α晶型具有更好的溶出速率，其溶出速率超过α晶型的2倍以上。
实施例10
一种药物组合物
该药物组合物的配方包含黄芩素γ晶型以及药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂包括稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。
稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等。
润湿剂可以是水、乙醇、异丙醇等。
粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羟甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等。
崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等。
润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
根据药物组合物的剂型选用不同的赋形剂进行组合，药物组合物与几种赋形剂混合后可制成片剂、胶囊、颗粒剂等不同的剂型，该药物组合物的片剂、胶囊、颗粒剂等剂型的制备方法与本领域常规的片剂、胶囊剂、颗粒剂等剂型的制备方法相同。
例如：一种药物组合物片剂及其制备方法
先将黄芩素(γ晶型)与甘露醇混合均匀，再加入2g羟甲基纤维素钠及适量的水制成软材，过20目筛制粒，干燥，再过18目筛整粒，加入低取代羟丙基纤维素和硬脂酸镁，混匀，压制成100片。
本发明提供的黄芩素γ晶型同其他两种晶型一样，在防治神经系统疾病、心脑血管系统疾病、炎症、免疫系统疾病、代谢性疾病、老年性疾病及细菌和病毒感染疾病方面具有作用，由于其他两种晶型的防治作用已经公开，黄芩素γ晶型在上述疾病中的应用在此就不再赘述。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种黄芩素γ晶型，其特征在于:所述晶型以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在衍射角为6.52,7.74,9.84,10.42,13.06,14.82,15.58,16.52,17.20,19.66,20.92,21.56,23.38,24.06,24.44,25.20,25.42,25.96,26.64,26.96,27.58,27.98,28.56,28.96,29.48,29.90,30.60,30.88,31.36,32.42,32.76,33.14,33.54,34.44,34.80,35.24,35.70,36.28,36.50,37.08,38.24,39.52,39.86度处具有特征峰。
2.如权利要求1所述的一种黄芩素γ晶型，其特征在于:所述晶型的差示扫描量热分析图谱在148.2±1℃有特征放热峰，在266.8±1℃有特征熔融峰。
3.如权利要求1所述的一种黄芩素γ晶型，其特征在于:所述晶型的红外图谱至少在1682cm-1、1628cm-1、1608cm-1、1517cm-1、1390cm-1、1324cm-1、1262cm-1、1007cm-1、626cm-1、434cm-1处具有特征峰。
4.如权利要求1所述的一种黄芩素γ晶型，其特征在于:所述晶型的拉曼图谱至少在3471cm-1、3102cm-1、1621cm-1、1586cm-1、1506cm-1、1469cm-1、1395cm-1、1341cm-1、1302cm-1、1158cm-1、1081cm-1、1035cm-1、809cm-1、780cm-1、682cm-1、641cm-1处具有特征峰。
5.如权利要求1所述的一种黄芩素γ晶型，其特征在于:所述晶型的热失重分析图谱在加热至314.5℃失重95％。
6.如权利要求1所述的一种黄芩素γ晶型，其特征在于:所述晶型为单斜晶系，空间群为Pc，晶胞参数为：α＝90°，β＝93.241(7)°，γ＝90°，晶胞体积为
7.一种黄芩素γ晶型的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：将黄芩素样品用混合溶剂完全溶解，放置在温度在4～250℃，经过重结晶，即得黄芩素γ晶型固体样品。
8.如权利要求7所述的一种黄芩素γ晶型的制备方法，其特征在于：所述混合溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、异戊醇、丙酮、甲乙酮、乙腈、四氢呋喃、硝基甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲苯、甲基异丁基酮、正己烷、正庚烷、乙醚、二氯甲烷、氯仿、二氧六环、水中的两种或两种以上按照任意比例混合制成。
9.一种药物组合物，其特征在于：所述药物组合物包括权利要求1-6任一项所述的黄芩素γ晶型和药学上可接受的载体。
10.如权利要求1-6任一项所述的黄芩素γ晶型在防治神经系统疾病、心脑血管系统疾病、炎症、免疫系统疾病、代谢性疾病、老年性疾病及细菌和病毒感染疾病的药物中的应用。
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