CN104829414A - 1-溴-2-氯-3-氟-4-碘苯的合成方法 - Google Patents

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杨群山
姜殿平
李成斌
曾红
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DALIAN QIKAI MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
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Abstract

本发明公开了1-溴-2-氯-3-氟-4-碘苯的合成方法，包括以下步骤：①将4-溴-3-氯-2-氟苯胺与硫酸混合，再升温、回流、析出晶体；②加入碘化亚铜、碘化钾，再滴加亚硝酸钠水溶液；③滴加亚硫酸氢钠水溶液，分层、取有机层精馏提取。不同于一般重氮化先成重氮盐后再加到碘化钾水溶液中，本发明采用重氮化碘化一锅法，重氮盐生成后在碘化亚铜的催化下立即和碘化钾反应，大大减少了副产物偶氮氨基化合物的生成。因此，收率得到提高，且不需要低温制作重氮盐的操作，方便操作，少用设备，且反应条件温和，操作安全，简便，利于大规模工业化生产。

Description

1-溴-2-氯-3-氟-4-碘苯的合成方法
技术领域
本发明的涉及本发明涉及一种碘苯衍生物的制备方法，尤其涉及一种1-溴-2-氯-3-氟-4-碘苯的合成方法。
背景技术
碘苯衍生物是一种高活性化合物，作为医药中间体，广泛应用于药物合成，但是目前还没有合成1-溴-2-氯-3-氟-4-碘苯的文献报道。
对于苯胺化合物经重氮化碘化反应制备碘苯化合物的研究，文献Chemical Science,4(2),829-833；2013和Tetrahedron,69(16),3511-3517；2013中有分别利用邻溴苯胺，对溴苯胺经重氮化，碘化制备邻溴碘苯，对溴碘苯中有所涉及，但是对于1-溴-2-氯-3-氟-4-碘苯的合成方法的描述，缺乏具体的合成条件，收率及理化常数等数据。
发明内容
本发明的目的在于提供一种可以大规模工业化生产，能耗低，副反应少，收率高，产品纯度高的1-溴-2-氯-3-氟-4-碘苯的合成方法。
本发明的技术方案为1-溴-2-氯-3-氟-4-碘苯的合成方法，包括以下步骤：
①将4-溴-3-氯-2-氟苯胺与硫酸混合，再升温、回流、析出晶体；
②加入碘化亚铜、碘化钾，再滴加亚硝酸钠水溶液；
③滴加亚硫酸氢钠水溶液、分层、有机层精馏提取。
本发明合成方法的反应方程式如下：
优选地，所述步骤①中，硫酸的质量浓度为30％-80％。
优选地，所述步骤①是在室温下，混合4-溴-3-氯-2-氟苯胺与硫酸。
优选地，所述步骤①中，4-溴-3-氯-2-氟苯胺与硫酸的摩尔比为1:2.5～1:5。
优选地，所述步骤②中，4-溴-3-氯-2-氟苯胺、碘化亚铜、碘化钾、亚硝酸钠的摩尔比为1:0.02～0.08:1.2～1.5:1.1～1.4。
优选地，所述步骤②中，亚硝酸钠水溶液的质量浓度为30％-40％。
优选地，所述步骤③中，亚硫酸氢钠的质量浓度为10％-20％，碘化钾、亚硫酸氢钠的摩尔比为1:0.5～0.75。
优选地，所述步骤③中，精馏的回流比为5:1。
作为优选的技术方案，所述步骤②的操作温度为50-60℃。
作为优选的技术方案，所述步骤②中，滴加亚硝酸钠水溶液后，搅拌至无气体放出。
传统工艺先生成重氮盐时，尤其是碱性较弱的芳胺，其盐的水溶性较差，容易水解成游离胺，在重氮化时和重氮盐反应生成黄色不溶于水的偶氮氨基化合物，从而导致收率下降。
不同于一般重氮化先成重氮盐后再加到碘化钾水溶液中，本发明采用重氮化碘化一锅法，重氮盐生成后在碘化亚铜的催化下立即和碘化钾反应，大大减少了副产物偶氮氨基化合物的生成。因此，收率得到提高，且不需要低温制作重氮盐的操作，方便操作，少用设备，且反应条件温和，操作安全，简便，利于大规模工业化生产。
具体实施方式
下述非限制性实施例可以使本领域的普通技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
⑴将4-溴-3-氯-2-氟苯胺加入釜中，在室温下慢慢加入30-80％的硫酸，4-溴-3-氯-2-氟苯胺和硫酸的摩尔比为1:2.5-1:5，升温至回流，搅拌成盐1-2小时，降温至50-60℃，加入碘化亚铜，4-溴-3-氯-2-氟苯胺和碘化亚铜的摩尔比为1:0.02-1：0.08，加入碘化钾，4-溴-3-氯-2-氟苯胺和碘化钾的摩尔比为1:1.2-1:1.5，滴加30％的亚硝酸钠水溶液，4-溴-3-氯-2-氟苯胺和亚硝酸钠的摩尔比为1:1.1-1:1.4，加完后保温搅拌至无气体放出，搅拌1小时。
⑵向反应液中滴加20％的亚硫酸氢钠水溶液，搅拌1-2小时，还原剩余的碘化钾，分层得到棕红色油层，再经过精馏得到无色液体1-溴-2-氯-3-氟-4-碘苯。
本实施例中设计的分析条件，如无特殊说明，均按下述条件进行：
GC分析条件： 
安捷伦气相色谱仪器6890；
色谱柱：DB-5，530*0.32mm*0.25um；
汽化室温度：280℃；
柱温：80℃保温1min，然后以12℃/min的升温速度升至280℃，保温20min。
GC-MS分析条件： 
安捷伦5975C；
汽化室温度：300℃；
检测室温度300℃；
柱温：80℃保温1min，然后以12℃/min的升温速度升至260℃，保温10min。
实施例1
⑴将4-溴-3-氯-2-氟苯胺63g(0.28mol)加入1000ml釜中，在室温下慢慢加入质量浓度30％的硫酸229g，升温至回流，搅拌成盐1-2小时。
⑵降温至50-60℃，加入碘化亚铜2.8g，碘化钾56g，搅拌0.5h，滴加质量浓度30％的亚硝酸钠水溶液71g，加完后保温搅拌至无气体放出，搅拌1小时。
⑶向反应液中滴加质量浓度20％的亚硫酸氢钠水溶液96.5g，搅拌1-2小时，还原剩余的碘化钾，分层得到棕红色油层。
⑷将上步得到的棕红色油层经过精馏，回流比为5:1，切取90-100℃/10mmHg的馏分，得到无色液体1-溴-2-氯-3-氟-4-碘苯80g，0.149mol，纯度99.3％(GC)，收率85％。
产品经GC/MS、HNMR定性为1-溴-2-氯-3-氟-4-碘苯。
MS,m/Z:336(分子离子峰)，209,127,93,74。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.24(m，1H)，7.55(m，1H)。
实施例2
⑴将4-溴-3-氯-2-氟苯胺31.5g(0.14mol)加入500ml釜中，在室温下慢慢加入质量浓度80％的硫酸85.8g，升温至回流，搅拌成盐1-2小时。
⑵降温至50-60℃，加入碘化亚铜1.4g，碘化钾34.8g，搅拌0.5h，滴加质量浓度40％的亚硝酸钠水溶液33.8g，加完后保温搅拌至无气体放出，搅拌1小时。
⑶反应液中滴加质量浓度10％的亚硫酸氢钠水溶液153g，搅拌1-2小时，还原剩余的碘化钾，分层得到棕红色油层。
⑷将上步得到的棕红色油层经过精馏，回流比为5:1，切取90-100℃/10mmHg的馏分，得到无色液体1-溴-2-氯-3-氟-4-碘苯39.4g，纯度＞99.4％(GC)，收率84％。
产品经GC/MS,HNMR定性为1-溴-2-氯-3-氟-4-碘苯。
MS,m/Z:336(分子离子峰)，209,127,93,74。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.24(m，1H)，7.55(m，1H)。

Claims (10)

1.1-溴-2-氯-3-氟-4-碘苯的合成方法，包括以下步骤：
①将4-溴-3-氯-2-氟苯胺与硫酸混合，再升温、回流、析出晶体；
②加入碘化亚铜、碘化钾，再滴加亚硝酸钠水溶液；
③滴加亚硫酸氢钠水溶液、分层、有机层精馏提取。
2.根据权利要求1所述的1-溴-2-氯-3-氟-4-碘苯的合成方法，其特征在于，所述步骤①中，硫酸的质量浓度为30％-80％。
3.根据权利要求1所述的1-溴-2-氯-3-氟-4-碘苯的合成方法，其特征在于，所述步骤①是在室温下，混合4-溴-3-氯-2-氟苯胺与硫酸。
4.根据权利要求1或2所述的1-溴-2-氯-3-氟-4-碘苯的合成方法，其特征在于，所述步骤①中，4-溴-3-氯-2-氟苯胺与硫酸的摩尔比为1:2.5～1:5。
5.根据权利要求1所述的1-溴-2-氯-3-氟-4-碘苯的合成方法，其特征在于，所述步骤②中，4-溴-3-氯-2-氟苯胺、碘化亚铜、碘化钾、亚硝酸钠的摩尔比为1:0.02～0.08:1.2～1.5:1.1～1.4。
6.根据权利要求1所述的1-溴-2-氯-3-氟-4-碘苯的合成方法，其特征在于，所述步骤②中，亚硝酸钠水溶液的质量浓度为30％-40％。
7.根据权利要求1所述的1-溴-2-氯-3-氟-4-碘苯的合成方法，其特征在于，所述步骤③中，亚硫酸氢钠的质量浓度为10％-20％，碘化钾、亚硫酸氢钠的摩尔比为1:0.5～0.75。
8.根据权利要求1所述的1-溴-2-氯-3-氟-4-碘苯的合成方法，其特征在于，所述步骤③中，精馏的回流比为5:1。
9.根据权利要求1所述的1-溴-2-氯-3-氟-4-碘苯的合成方法，其特征在于，所述步骤②的操作温度为50-60℃。
10.根据权利要求1所述的1-溴-2-氯-3-氟-4-碘苯的合成方法，其特征在于，所述步骤②中，滴加亚硝酸钠水溶液后，搅拌至无气体放出。
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