CN104825503A - 东革阿里提取物肠溶片 - Google Patents
东革阿里提取物肠溶片 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104825503A CN104825503A CN201510201234.7A CN201510201234A CN104825503A CN 104825503 A CN104825503 A CN 104825503A CN 201510201234 A CN201510201234 A CN 201510201234A CN 104825503 A CN104825503 A CN 104825503A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- eurycoma longifolia
- extract product
- longifolia extract
- enteric
- coatel tablets
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Abstract
本申请涉及一种东革阿里提取物的肠溶片,其中肠溶材料包括聚乙烯醇酞酸酯、醋酸纤维素酞酸酯、聚乙二醇2000、磷酸氢钙。
Description
技术领域
本申请涉及一种肠溶片,具体地,是东革阿里提取物肠溶片。
背景技术
东革阿里是生长在东南亚靠近赤道的原始热带雨林中潮湿砂质土壤里的一种野生灌木植物,为苦木科Eurycoma属直属,主要分布在马来西亚、泰国等国家。成熟期一般为5年以上。树高4-6米,最高可达12米,树干直径8-10厘米,最粗可达15厘米。东革阿里的根部有多种功效,与燕窝、锡器一起并称为马来西亚三大国宝。研究显示,东革阿里根部(特别是芯)包含许多植物化学药物,它能增进睾酮的产量,睾酮是男性性功能所需的荷尔蒙,也是生殖器官和脑部发育所需的激素。
目前对东革阿里已开展了多方面的研究,研究结果显示东革阿里对于保健肾脏、增强免疫力、促进生育、治疗前列腺炎、抗疟疾等具有良好的效果。
英国日刊体育医学报告说,tongkat ali(东革阿里)精华的作用在五个星期内提高了5%的肌肉质量,这个结果是从一个双盲对照科学试验治疗组上得出的,而且在对照组中没有发现任何明显的副作用。
从动物试验看,也证实了东革阿里可有效地促进睾酮的产生,增幅最高可达440%。人体试验表明,DHEA(一种雄性激素)水平从服用一周后的26%增长到服用三周后的47%,而SHBG(性激素结合球蛋白)水平在服用一周后下降36%,三周后下降66%。结果是,当SHBG下降时,绝大部分试验者的“游离睾酮指数”上升。“游离睾酮指数”的上升意味着它对睾酮的产生具有生物促进(非药物促进)的作用。
研究发现,阿里能改善精子的质量,提高精子数量、大小和移动速度。在实验室的白鼠试验中,服用的雌鼠产的小崽的体积比不服用的雌鼠产的小崽体积增加了一倍。研究人员推测这可能是雌鼠卵子分裂、双生和多次排卵引起的。他们从实验中得出的结论是更强的生育能力完全是精子数量和质量提高的结果。另外,阿里对提高生殖力的效果也非常明显,在动物实验中,雄性后代比雌性后代的提高了3倍。
由马来西亚政府资助的一个研究机构和美国麻省理工学院联合进行的研究发现,阿里含有强效抗癌和抗HⅣ(艾滋病)的成分。根据马来西亚森林研究所所长Abdul Razak MohdAli所说,它中的化学成分比现有的抗癌药更为有效。此外,其它实验还证明它所含的Auassinoid化学成分可以抗肿瘤和抗发热。
东革阿里提取物目前剂型少,在胃肠道溶出度较差,生物利用度不高。
发明内容
本发明为了解决现有东革阿里提取物制剂生物利用度低、靶向性差的缺点,发明了东革阿里提取物肠溶片。
本申请的发明点在于选择特定的肠溶材料制备东革阿里提取物肠溶片,本申请的发明点还在于发现了聚乙二醇2000和磷酸氢钙的组合在制备肠溶片中的用途。
发明人经过多方面试验发现,将东革阿里提取物结合特定的辅料制备成肠溶片,具有稳定性高、崩解速度快和生物利用度高的优点。
本发明提供了一种制剂,其中活性成分为东革阿里提取物。
本发明提供了一种制剂,其中活性成分为东莨菪素。
本发明提供了一种东革阿里提取物制剂,其中制剂为肠溶片。
本发明提供了一种东革阿里提取物的肠溶片,其中活性成分为东革阿里提取物。
本发明提供了一种东革阿里提取物的肠溶片,其中活性成分为东莨菪素。
本发明提供了一种东革阿里提取物的肠溶片,其中包括东革阿里提取物、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和肠溶衣材料。
本发明提供了一种东革阿里提取物的肠溶片,其中肠溶材料包括聚乙烯醇酞酸酯、醋酸纤维素酞酸酯、聚乙二醇2000、磷酸氢钙。
本发明提供聚乙二醇2000和磷酸氢钙的组合物在制备肠溶片中的用途。
本申请提供了一种东革阿里提取物的肠溶片,其中包括:
东革阿里提取物片芯处方:
东革阿里提取物 | 20-210份 |
填充剂 | 40-170份 |
粘合剂 | 30-100份 |
崩解剂 | 5-20份 |
润滑剂 | 3-20份 |
肠溶衣处方:
聚乙烯醇酞酸酯 | 37.7份 |
醋酸纤维素酞酸酯(CAP) | 12.5份 |
聚乙二醇2000 | 2.5份 |
磷酸氢钙 | 0.6份 |
85%乙醇 | 适量 |
硬脂酸镁 | 25份 |
本申请发明人意外地发现,在制备肠溶衣溶液时,添加少量聚乙二醇2000和磷酸氢钙,能够显著增强肠溶衣性能,使得东革阿里提取物片在胃中保持完整而在肠道崩解,并且能够显著提高制剂的稳定性。实验证明,并非任意药学常规辅料都适合制备东革阿里提取物肠溶片剂,选用此特定肠溶辅料制备得到的东革阿里提取物肠溶片在稳定性、溶出度等方面的效果远远好于其他辅料制备得到的东革阿里提取物肠溶片。在制剂领域没有在肠溶衣中使用聚乙二醇和磷酸氢钙的先例,发明人发现针对东革阿里提取物而言,在肠溶衣溶液中少量添加聚二乙醇2000和磷酸氢钙能够取得意料不到的技术效果。经对比,将上述肠溶衣处方用于其他活性成分,则不能得到理想的肠溶片,发明人分析这可能与东革阿里提取物中所含有成分的物化性质有关。
在本申请东革阿里提取物肠溶片中,填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂均为制剂领域常规使用的药物辅料,例如填充剂选自淀粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素等,粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮、淀粉浆、胡静等,崩解剂选自羟丙基淀粉、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、交联聚维酮等,润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶等。
东革阿里提取物的制备方法包括如下步骤:将东革阿里的根洗净、晾干、切碎,放入容器中,加冷水漫过药面,浸泡15~20分钟,再加水没过药面约8厘米,进行煎煮。未沸前采用武火煎煮,沸后用文火煎煮20~30分钟;第二次煎煮,水沸后文火煎煮15~20分钟。两次煎煮去渣取汁,合并。
东革阿里中的化学成分有多种,根据《东革阿里化学成分的分离与鉴定》(张毅等,沈阳药科大学学报,第31卷第1其,2014年1月,第9-12页)记载,可以从东革阿里中分离多种化学成分,包括东莨菪素、9-甲氧基-铁屎米-6-酮、eurylene等。该文献在此全文引入作为说明书的一部分。
本发明所提及的东革阿里提取物的重量均以东革阿里的根重量计算。
本发明所有单位均为重量。
实施例1处方
本申请提供了一种东革阿里提取物的肠溶片,其中包括:
东革阿里提取物片芯处方:
制备方法:
1.按照下述方法制备东革阿里提取物:
将东革阿里的根洗净、晾干、切碎,放入容器中,加冷水漫过药面,浸泡15~20分钟,再加水没过药面约8厘米,进行煎煮。未沸前采用武火煎煮,沸后用文火煎煮20~30分钟;第二次煎煮,水沸后文火煎煮15~20分钟。两次煎煮去渣取汁,合并,过滤。将得到的滤液减压蒸发,喷雾干燥,得到颗粒状制品。
2.制备东革阿里提取物片芯:将东革阿里提取物粉碎过100目筛,将其余辅料粉碎过80目筛;准确称取处方量的原辅料,混合均匀(微粉硅胶除外),淀粉浆(10%)制粒,18目筛整粒,40℃干燥。加入处方量的微粉硅胶,混合均匀,过18目筛,测定颗粒主药含量,确定片重,压片,即得。
3.包肠溶衣:将配方量的聚乙烯醇酞酸酯和醋酸纤维素酞酸酯(CAP)用85%乙醇溶解制成5%聚乙烯醇酞酸酯和醋酸纤维素酞酸酯(CAP)溶液。在溶液中加入配方量的聚乙二醇2000和磷酸氢钙,将硬脂酸镁研磨后加入上述溶液中,过120目筛备用,作为肠溶衣溶液。
将东革阿里提取物片芯置于包衣锅中,喷入上述肠溶衣溶液,锅温控制在35℃左右,在4小时内喷完。
实施例2
本申请提供了一种东革阿里提取物的肠溶片,其中东革阿里提取物为东莨菪素,处方包括:
东革阿里提取物片芯处方:
东莨菪素 | 20份 |
乳糖 | 42份 |
淀粉浆(10%) | 10份 |
聚维酮 | 33份 |
羧甲基纤维素钠 | 10份 |
微粉硅胶 | 10份 |
肠溶衣处方:
聚乙烯醇酞酸酯 | 37.7份 |
醋酸纤维素酞酸酯(CAP) | 12.5份 |
聚乙二醇2000 | 2.5份 |
磷酸氢钙 | 0.6份 |
85%乙醇 | 适量 |
硬脂酸镁 | 25份 |
制备方法:
1.制备东革阿里提取物片芯:将东莨菪素过100目筛,将其余辅料粉碎过80目筛;准确称取处方量的原辅料,混合均匀(微粉硅胶除外),淀粉浆(10%)制粒,18目筛整粒,40℃干燥。加入处方量的微粉硅胶,混合均匀,过18目筛,测定颗粒主药含量,确定片重,压片,即得。
2.包肠溶衣:将配方量的聚乙烯醇酞酸酯和醋酸纤维素酞酸酯(CAP)用85%乙醇溶解制成5%聚乙烯醇酞酸酯和醋酸纤维素酞酸酯(CAP)溶液。在溶液中加入配方量的聚乙二醇2000和磷酸氢钙,将硬脂酸镁研磨后加入上述溶液中,过120目筛备用,作为肠溶衣溶液。
将东革阿里提取物片芯置于包衣锅中,喷入上述肠溶衣溶液,锅温控制在35℃左右,在4小时内喷完。
对比实施例1
东革阿里提取物片芯处方:
肠溶衣处方:
聚乙烯醇酞酸酯 | 50.2份 |
聚乙二醇2000 | 2.5份 |
磷酸氢钙 | 0.6份 |
85%乙醇 | 适量 |
硬脂酸镁 | 25份 |
制备方法同实施例1。
对比实施例2
东革阿里提取物片芯处方:
肠溶衣处方:
醋酸纤维素酞酸酯(CAP) | 50.2份 |
聚乙二醇2000 | 2.5份 |
磷酸氢钙 | 0.6份 |
85%乙醇 | 适量 |
硬脂酸镁 | 25份 |
制备方法同实施例1。
对比实施例3
东革阿里提取物片芯处方:
肠溶衣处方:
聚乙烯醇酞酸酯 | 37.7份 |
醋酸纤维素酞酸酯(CAP) | 12.5份 |
磷酸氢钙 | 0.6份 |
85%乙醇 | 适量 |
硬脂酸镁 | 25份 |
制备方法同实施例1。
对比实施例4
东革阿里提取物片芯处方:
肠溶衣处方:
聚乙烯醇酞酸酯 | 37.7份 |
醋酸纤维素酞酸酯(CAP) | 12.5份 |
聚乙二醇2000 | 2.5份 |
85%乙醇 | 适量 |
硬脂酸镁 | 25份 |
制备方法同实施例1。
对比实施例5
东革阿里提取物片芯处方:
肠溶衣处方:
聚乙烯醇酞酸酯 | 30份 |
醋酸纤维素酞酸酯(CAP) | 20份 |
聚乙二醇2000 | 1份 |
磷酸氢钙 | 1份 |
85%乙醇 | 适量 |
硬脂酸镁 | 25份 |
制备方法同实施例1。
对比实施例6
金银花提取物片芯处方:
金银花提取物(以金银花重量计算) | 180份 |
乳糖 | 136份 |
淀粉浆(10%) | 25份 |
聚维酮 | 96份 |
羧甲基纤维素钠 | 17份 |
微粉硅胶 | 11份 |
肠溶衣处方:
聚乙烯醇酞酸酯 | 37.7份 |
醋酸纤维素酞酸酯(CAP) | 12.5份 |
聚乙二醇2000 | 2.5份 |
磷酸氢钙 | 0.6份 |
85%乙醇 | 适量 |
硬脂酸镁 | 25份 |
制备方法同实施例1。
对比实施例7
东革阿里提取物片芯处方:
肠溶衣处方:
虫胶 | 37.7份 |
羟丙甲纤维素酞酸酯(HPMCP) | 12.5份 |
聚乙二醇2000 | 2.5份 |
磷酸氢钙 | 0.6份 |
85%乙醇 | 适量 |
硬脂酸镁 | 25份 |
制备方法同实施例1。
对比实施例1-7对实施例1中使用的辅料或用量进行了调整,具体变化情况如下:
试验例1:
试验方法:将实施例1-2和对比实施例1-7分别在模拟胃液环境和模拟肠道环境内测定溶出率。结果见表1.
表1
由表1数据可以看出,只有实施例1肠溶片的肠溶效果是最好的,能有效避免在胃液中溶出并且在肠道内快速、大量溶出。无论是改变肠溶材料成粉还是改变用量,均会显著降低肠溶片效果。
因此,本申请的肠溶片采用的是特定的肠溶衣辅料,其他类型的肠溶衣辅料不适合制备成东革阿里提取物肠溶片。本发明所述肠溶衣辅料也不适合用于其他活性成分。
试验例2
东革阿里提取物肠溶片稳定性试验
对实施例1-2以及对比实施例1-7的肠溶片的外观、有关物质、含量进行了影响因素考察。
(1)高温试验:取实施例1-2及对比实施例1-7样品适量平铺于培养皿中,置于60℃的恒温箱中放置10天,于此期间第0、5、10天,分别取样品测定,测定结果见表2.
(2)高湿试验:取样品适量平铺于培养皿中,于25℃相对湿度RH90%±5%的条件下放置10天,于此期间第0、5、10天,分别取样品测定,测定结果见表2.
(3)强光照射试验,取样品适量平铺于培养皿中,置于光橱中在4500Lx±500Lx的条件光照10天,于此期间第0、5、10天,分别取样品测定,测定结果见表2.
表2.各实施例肠溶片高温高湿及强光下稳定性
由表2的实验数据可以看出,实施例1和实施例2肠溶片的稳定性最好。在片芯完全相同的情况下,无论是改变肠溶衣材料还是改变用量,都会不同程度地降低值及稳定性。以上实验数据说明,本发明所述的采用特定辅料和用量制备得到的东革阿里提取物肠溶片具有预料不到的稳定性优异效果。
试验例3
东革阿里已知具有多种药理活性(具体参见背景技术部分),本申请发明人还发现东革阿里提取物肠溶片可用于治疗咳嗽。
对二氧化硫烟雾致小鼠咳嗽模型的镇咳作用
将18-22g的小鼠随机分为4组,每组15只。模型对照组给予灌胃生理盐水,受试组给予灌胃样品1-2,阳性对照组给予右美沙芬,连续给药7天。于末次给药后30分钟,将小鼠置密闭玻璃箱内,定量喷入硫磺燃烧生成的烟雾诱导致咳,记录小鼠咳嗽潜伏期和3分钟内咳嗽次数。剂量以活性成分计算。实验结果如表3所示。
样品1:实施例1东革阿里提取物肠溶片
样品2:实施例2东莨菪素肠溶片
样品3:eurylene
表3本发明药物样品对二氧化硫烟雾致小鼠咳嗽的镇咳作用
结果表明本发明药物有明显镇咳作用。
临床治疗效果:
疗效标准:疗效判断主要依据为咳嗽症状是否消失。用药15天为1个疗程。具体疗效分以下三级:
治愈——咳嗽症状全部消失,计算为治愈率;
好转——咳嗽症状明显减轻,计算为有效率;
无效——用药1个疗程后,咳嗽症状毫无消失,计算为无效率。
效果:用本发明药物和空白对照治疗咳嗽患者200例,分为4组,每组50例。治疗1个疗程,具体结果如下表4。
咳嗽模型组空白给药,受试组给予样品1-2
样品1:实施例1东革阿里提取物肠溶片,给药量1.0g/kg
样品2:实施例2东莨菪素肠溶片,给药量0.2mg/kg
表4.
典型病例:
刘某,女,60岁,农民。2011年4月就诊。患者自述,犯咳嗽病已有十日有余。症状咳嗽气短,咯痰粘黄,咽痛,微恶风寒。苔薄白,舌尖红,脉浮数。采用本发明实施例1药物,先服10天,症状明显好转,后续服5天,痊愈。2个月追访,未见复发。
张某,男,47岁,公务员。2011年10月就诊,慢性咽炎引发咳嗽。采用本发明实施例2药物,2天症状明显好转,后续用药3天,痊愈。
Claims (10)
1.一种制剂,其中活性成分为东革阿里提取物。
2.一种制剂,其中活性成分为东莨菪素。
3.一种东革阿里提取物制剂,其中制剂为肠溶片。
4.一种东革阿里提取物的肠溶片,其中活性成分为东革阿里提取物。
5.一种东革阿里提取物的肠溶片,其中活性成分为东莨菪素。
6.一种东革阿里提取物的肠溶片,其中包括东革阿里提取物、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和肠溶衣材料。
7.如权利要求6所述的一种东革阿里提取物的肠溶片,其中肠溶材料包括聚乙烯醇酞酸酯、醋酸纤维素酞酸酯、聚乙二醇2000、磷酸氢钙。
8.一种东革阿里提取物的肠溶片,其中包括:
东革阿里提取物片芯处方:
肠溶衣处方:
。
9.如权利要求8所述的一种东革阿里提取物的肠溶片,其中东革阿里提取物 的制备方法包括如下步骤:将东革阿里的根洗净、晾干、切碎,放入容器中,加冷水漫过药面,浸泡15~20分钟,再加水没过药面约8厘米,进行煎煮。未沸前采用武火煎煮,沸后用文火煎煮20~30分钟;第二次煎煮,水沸后文火煎煮15~20分钟。两次煎煮去渣取汁,合并。
10.聚乙二醇2000和磷酸氢钙的组合物在制备肠溶片中的用途。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201510201234.7A CN104825503A (zh) | 2015-04-24 | 2015-04-24 | 东革阿里提取物肠溶片 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201510201234.7A CN104825503A (zh) | 2015-04-24 | 2015-04-24 | 东革阿里提取物肠溶片 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN104825503A true CN104825503A (zh) | 2015-08-12 |
Family
ID=53803955
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201510201234.7A Pending CN104825503A (zh) | 2015-04-24 | 2015-04-24 | 东革阿里提取物肠溶片 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN104825503A (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113632988A (zh) * | 2021-08-09 | 2021-11-12 | 正当年医药科技(广州)有限公司 | 一种益生菌包埋微囊的制备方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1810278A (zh) * | 2005-01-28 | 2006-08-02 | 北京北大药业有限公司 | 一种治疗颈、腰椎病中药的肠溶包衣组合物 |
CN103393944A (zh) * | 2013-08-03 | 2013-11-20 | 赵彦琦 | 治疗咳嗽的中药 |
CN104257704A (zh) * | 2014-09-17 | 2015-01-07 | 张卉 | 东革阿里提取物的新用途 |
-
2015
- 2015-04-24 CN CN201510201234.7A patent/CN104825503A/zh active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1810278A (zh) * | 2005-01-28 | 2006-08-02 | 北京北大药业有限公司 | 一种治疗颈、腰椎病中药的肠溶包衣组合物 |
CN103393944A (zh) * | 2013-08-03 | 2013-11-20 | 赵彦琦 | 治疗咳嗽的中药 |
CN104257704A (zh) * | 2014-09-17 | 2015-01-07 | 张卉 | 东革阿里提取物的新用途 |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113632988A (zh) * | 2021-08-09 | 2021-11-12 | 正当年医药科技(广州)有限公司 | 一种益生菌包埋微囊的制备方法 |
CN113632988B (zh) * | 2021-08-09 | 2023-09-08 | 正当年医药科技(广州)有限公司 | 一种益生菌包埋微囊的制备方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Pawar et al. | Development and evaluation of orodispersible tablets using a natural polysaccharide isolated from Cassia tora seeds | |
KR101751398B1 (ko) | 당귀, 산수유, 녹용, 홍삼, 숙지황, 침향 및 벌꿀을 포함하는 항염증 조성물 | |
TWI598104B (zh) | Use of Antrodia cinnamomea extract to improve side effects of chemotherapy | |
CN104257704A (zh) | 东革阿里提取物的新用途 | |
Nagarkar et al. | Comparative evaluation of anti-inflammatory potential of medicinally important plants | |
CN104825503A (zh) | 东革阿里提取物肠溶片 | |
KR101681890B1 (ko) | 혼합 생약제 추출물을 유효성분으로 하는 골다공증 예방 및 치료 조성물 및 그의 제조방법 | |
CN104435384B (zh) | 一种抗菌消炎缓释片剂 | |
CN104116821B (zh) | 一种抗炎镇痛的药物组合物及其用途 | |
CN104800253A (zh) | 东革阿里提取物的用途 | |
CN101721437B (zh) | 用于治疗慢性咽炎的药物组合物的制备方法 | |
CN104524139A (zh) | 多星韭提取物及其用途 | |
CN106389430B (zh) | 一种非洛地平硝酸异山梨酯复方缓释片及制备方法 | |
Kumar et al. | Isolation and Characterization of Moringa olifera Gum: A Novel Sustained Release Polymer | |
CN103251845A (zh) | 用于清咽润喉的组合物 | |
CN103120721A (zh) | 一种治疗风热感冒的中药组合物及其制备方法和应用 | |
CN110025643B (zh) | 一种抗癌活性复方物及其制备方法与应用 | |
TWI472333B (zh) | 治療口腔念珠菌病之口服草本組成物 | |
CN108066397A (zh) | 药物组合物 | |
CN105560259B (zh) | 一种治疗类风湿关节炎的联用药物 | |
CN105395862B (zh) | 一种含牛膝的药物组合物的应用 | |
Liu et al. | Chrysanthemum morifolium as a traditional herb: A review of historical development, classification, phytochemistry, pharmacology and application | |
CN103393761A (zh) | 香水莲花提取物在制备治疗痛风、高尿酸血症及尿酸性肾病药物中的应用及其制备方法 | |
Bala et al. | CHARACTERIZATION OF MUCILAGE FROM CASSIA FISTULA AS PHARMACEUTICAL EXCIPIENT | |
Pradhan et al. | JOURNAL OF APPLIED PHARMACEUTICAL RESEARCH| JOAPR |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
EXSB | Decision made by sipo to initiate substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20150812 |
|
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |