CN104800637A - 一种治疗高尿酸血症合并关节肿胀的中药组合物 - Google Patents

Abstract

本发明属于中药领域，涉及一种中药组合物及其制备方法，特别涉及一种治疗高尿酸血症合并关节肿胀的中药组合物及其制备方法。针对目前高尿酸血症合并关节肿胀的化学治疗药物毒性较大，疗效不佳的现有技术不足，本发明的提供一种治疗或预防高尿酸血症的中药组合物，其包括如下组分：车前子10-50份，羌活10-20份，杜仲5-20份，葛根5-15份，苦参5-10份，蒺藜草提取物5-15份，虎杖5-15份，生地1-10份，枸杞子5-15份，肉豆蔻9-15份，山楂9-15份，制何首乌5-15份，穿心莲0.2-9份，金银花5.5-15份，鱼腥草6-9份，甘草10-15份。该中药组合物在治疗高尿酸血症合并关节肿胀方面均具有很好的治疗效果，且药物副作用低，具有显著的临床推广价值。

Description

一种治疗高尿酸血症合并关节肿胀的中药组合物

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种治疗高尿酸血症合并关节肿胀的中药组合物及其制备方法。

背景技术

高尿酸血症为嘌呤代谢紊乱及尿酸排泄减少所致，其发病率逐年增高。各国的发病率不同，亚洲近10年发病率逐渐上升。国外资料表明，成人高尿酸血症的发病率高达5％，高尿酸血症的患病率达0.13％—0.37％。随着我国人民群众生活水平的不断提高，人们的饮食结构有很大改变，高嘌呤、高蛋白、高脂肪。进入21世纪，高尿酸血症病已成为继糖尿病之后的人类第二大代谢疾病。临床特点是：高尿酸血症、急性关节炎反复发作、高尿酸血症石形成、慢性关节炎和关节畸形，以及在病程后期出现尿酸结石和高尿酸血症性肾实质性病变。此病一般多发于有家族史30岁以上男性，临床表现为急性高尿酸血症性关节炎：多夜间及临晨突发，受累关节及拇趾；还可引发肾结石及肾病：肾尿酸结石阻塞泌尿系统引起肾绞痛和血尿，多数患者有肾性高血压及蛋白尿，少数可发展为肾功能衰竭。高尿酸血症已经成为二十一世纪全球面临的新的急待控制的疾病之一。

高尿酸血症一般间歇性发作，发病时主要表现为拇趾关节、踝关节及指关节等部位红肿，且伴随有针刺、刀割般的锐性疼痛，多数患者还会伴发高烧。一般病程超过5年的患者就会出现高尿酸血症结石，高尿酸血症结石可导致关节严重变形，使患者无法正常行走，甚至无法握取笔、书、筷子等日常物品，高尿酸血症石治疗不及时的话会自行破溃，伤口经年不愈，并最终会因感染而迫使患者截肢致残。部分患者还会因高尿酸血症并发冠心病、高血压、糖尿病等疾病。尤其是病程超过十年以上的高尿酸血症性肾病患者，如果对病情不加以控制，很容易引发肾绞痛、血尿肾直至引发肾功能衰竭及尿毒症，最终，有的患者不得不依靠肾移植来维持生命。

高尿酸血症性关节炎(gouty arthritis，GA)是由嘌呤代谢障碍所致血尿酸浓度增高，从而尿酸盐结晶沉积于关节引起的一种代谢性骨关节病。尿酸钠(monsodium urate，MSU)晶体被证实为GA的非微生物性病原体，其诱导的免疫性炎症在GA的发病中起重要作用。

急性GA发作主要由滑膜炎性细胞浸润、尿酸沉积、组织局部坏死，早期尿酸盐结晶从沉着的滑膜上脱落进入滑液中，滑液中的蛋白质立即吸附于结晶表面，并为滑膜细胞、多核白细胞、单核白细胞、巨噬细胞所吞噬，滑膜表面充血水肿，炎细胞浸润所致。

在治疗学上，抗高尿酸血症药主要针对高尿酸血症发生的病理生理学机制，可通过抑制尿酸合成、促进尿酸排泄或抑制炎症反应而发挥抗高尿酸血症作用。高尿酸血症急性发作的治疗主要采用非水杨酸类非甾体抗炎药和秋水仙碱，慢性高尿酸血症的主要治疗目的是降低血中尿酸含量，常用丙磺舒和别嘌醇等。然而，这些药物均因疗效有限、不良反应较大而临床应用受限。因此，临床上尚无理想的高尿酸血症治疗药物，目前治疗药物如非类固醇类抗炎药、秋水仙碱等均因疗效有限或不良反应较重而临床应用受限。因此，继续探索治疗急性GA的高效低毒药物具有重要意义。为了寻找安全有效，副作用小的中药制剂，专利号200610037537.0、200910220525.5、200810300845.7等均公布了各自的治疗高尿酸血症性关节炎的药物及其制备方法，这些方法制作的药物对缓解症状均有一定作用，但最后疗效均不能令人满意，主要是疗程速度和疾病根治方面，很多患者不久又会复发。

发明内容

为了克服现有高尿酸血症合并关节肿胀化学治疗药物毒副作用大，高尿酸血症治疗效果难以持续的现有技术不足，本发明提供了一种治疗高尿酸血症合并关节肿胀的中药组合物，该中药组合物疗效好，副作用小，有希望开发成新的高尿酸血症合并关节肿胀治疗药物。它主要由以下原料制得：车前子10-50份，羌活10-20份，杜仲5-20份，葛根5-15份，苦参5-10份，蒺藜草提取物5-15份，虎杖5-15份，生地1-10份，枸杞子5-15份，肉豆蔻9-15份，山楂9-15份，制何首乌5-15份，穿心莲0.2-9份，金银花5.5-15份，鱼腥草6-9份，甘草10-15份，其中枸杞子蒺藜草提取物的制备方法为：取蒺藜草干燥品粉碎后过筛，使用50％的丙酮水溶液回流提取2h，过滤，滤渣再用50％的丙酮水溶液回流提取两次，合并提取液，离心后将上清液减压浓缩至相对密度1.05-1.10的浸膏，浸膏烘干至恒重后粉碎，即得枸杞子蒺藜草提取物。

本发明中药组合物在中药组分选择上以除积痹、散风寒、祛风湿、强筋骨为主要标准，所述的中药组分的入药部位均为该药材最常用的入药部位。本发明中药组合物的各位药材组合后具有显著的抗炎、镇痛和活血化淤效果，其对于高尿酸血症合并关节肿胀具有显著的治疗效果。本发明对上述诸味中药的重量份数进行了优选，优选的条件是中药配伍使用后药物对高尿酸血症合并关节肿胀治疗效果的增强。作为本发明的一个优选实施例，本发明中药组合物主要由以下重量份的原料制得：车前子30份，羌活15份，杜仲15份，葛根10份，苦参8份，蒺藜草提取物10份，虎杖10份，生地6份，枸杞子10份，肉豆蔻12份，山楂12份，制何首乌10份，穿心莲5.5份，金银花10份，鱼腥草8份，甘草12份。

优选地，本发明的中药组合物还进一步含有姜黄8份，黄连5份，丁香9份。三种中药组分的加入可进一步增强其对于高尿酸血症合并关节肿胀的治疗效果。

为了更好地表达本发明的中药组合物，本发明的中药组合物还可以制备成临床上常用的剂型。比如，粉状制剂、散剂、丸剂、丹剂、膏剂、颗粒剂、口服液、糖浆、片剂、胶囊剂等制剂。优选地，本发明中药组合物按照常规制备工艺制备成散剂、水剂、片剂或胶囊剂。

本发明还提供了一种上述所述中药组合物的制备方法，其主要包含下述步骤：取处方量上述中药材碎成粗粉，取连翘、菊花、白芨、茯苓，何首乌，黄芪、党参、生地，白术、赤芍、徐长卿等药材，加药材总重量的5-15倍的水，浸泡10-60分钟，煎煮1-4次，每次1-3小时，滤过，合并滤液，滤液减压浓缩至相对密度1.05-1.25的浸膏，该相对密度是在60摄氏度下的检测结果，加入乙醇至含醇量为60-90％，静置24小时，取上清液，回收乙醇至浓缩至相对密度1.05-1.25的浸膏，将浸膏烘干至恒重后粉碎，向其中加入蒺藜草提取物，即得。本领域技术人员可在该制备方法技术上制备得到临床上常用中药药物剂型，如片剂、胶囊剂等。

本发明还请求保护上述中药组合物在制备治疗高尿酸血症合并关节肿胀药物中的用途。本发明药物组合物在治疗高尿酸血症合并关节肿胀时，显示出显著的抗炎镇痛以及降低血尿酸活性。本发明药效实施例19显示，与模型组比较，本发明中药组合物低中高三个剂量组均可以显著降低二甲苯所致小鼠的耳肿胀值(P＜0.01)，表明本发明中药组合物具有显著抑制二甲苯诱导的小鼠耳肿胀的作用，且其对耳肿胀的降低效果存在显著的量效关系。同样实验条件下，阳性对照药别嘌醇组也显著降低耳肿胀值(P＜0.05)，但其抗炎效果明显不及本发明中药组合物。本发明药效实施例20显示，小鼠舔足反应潜伏期时间显示，与模型组比较，给药后1h和2h后，本发明中药组合物各个给药组的小鼠添足反应的潜伏期均大于模型组，存在剂量依赖关系，并且高剂量组的潜伏期显著大于模型组(P＜0.05)。说明该本发明中药组合物能够延长小鼠对热板刺激的添足反应潜伏期，有一定的镇痛作用。同样实验条件下，阳性对照药别嘌醇组(1h，P＜0.05；2h，P＜0.01)也显著延长了小鼠添足反应的潜伏期，都有一定的镇痛作用。实施例21本发明中药组合物对高尿酸血症模型大鼠关节肿胀的抑制作用和血尿酸的影响的结果证实，本发明中药组合物各组和阳性对照组与模型组比较，均能够明显抑制尿酸钠所致大鼠的踝关节肿胀(P<0.01)，其中本发明中药组合物中高剂量在造模后5h和造模后80h的关节直径与模型组相比具有极显著性的差异。

表7结果证实，本发明中药组合物与模型组相比明显降低高尿酸血症大鼠的血尿酸水平(P<0.01)，其中本发明中药组合物中高剂量组与模型组相比具有极显著性的差异。

总之，本发明药物组合物在治疗高尿酸血症合并关节肿胀方面，与现有技术相比具有如下优势：

1)与阳性对照药别嘌醇相比，本发明药物组合物中药物成分不仅在抗炎和镇痛方面更为显著，而且在降低血尿酸方面也显著优于阳性药物，这表明本发明组合物各中药组分在高尿酸血症治疗中具有显著的协同作用，不仅能够显著改善高尿酸血症的症状，还能延缓高尿酸血症的发展，有助于高尿酸血症患者的治疗过程。

2)与当前治疗高尿酸血症合并关节肿胀的化学治疗药物相比，本发明中药组合物为天然纯中药制剂，不良反应和副作用显著降低，且本发明中药组合物作用全面，药物治疗效果更佳，显著提高了高尿酸血症合并关节肿胀患者的用药依从性，并提高了患者的生活质量。

3)现有的治疗药物在高尿酸血症初期治疗效果尚可，但随着治疗时间的延长均出现明显的药物耐受问题，使得药物对高尿酸血症合并关节肿胀的治疗效果下降。本发明中药组合物中含有多种药物组分，作用靶点众多，有效地解决了高尿酸血症合并关节肿胀治疗药物的耐受问题，其对高尿酸血症合并关节肿胀的治疗效果不因治疗时间延长而下降。

具体实施方式

以下通过具体实施例进一步描述本发明，本发明不仅仅限于以下实施例。在本发明的范围内或者在不脱离本发明的内容、精神和范围内，对本发明进行的变更、组合或替换，对于本领域的技术人员来说是显而易见的，且包含在本发明的范围之内。下述实施例中，所述枸杞子蒺藜草提取物的制备方法为：取蒺藜草干燥品粉碎后过筛，使用50％的丙酮水溶液回流提取2h，过滤，滤渣再用50％的丙酮水溶液回流提取两次，合并提取液，离心后将上清液减压浓缩至相对密度1.05-1.10的浸膏，浸膏烘干至恒重后粉碎，即得枸杞子蒺藜草提取物。

第一部分本发明中药组合物制剂、制备及其使用方法

实施例1-6中药组合物散剂

表1 本发明中药组合物散剂处方

实施例1制备方法：取组合物中各药材，按照常规工艺研磨成粉状，过100目筛，小火烘干备用，即得散剂。使用时，用水溶解后直接冲服。实施例2-6制备方法同实施例1。

实施例7-12中药组合物水剂

表2 本发明中药组合物水剂处方

实施例7制备方法：取处方中各药材，按照常规中药煎煮工艺操作，滤除药渣即得。该水剂(或称汤剂)用于高尿酸血症治疗时，每日服用2-3次。实施例8-12制备方法和使用方法同实施例7。

实施例13-18本发明中药组合物片剂/胶囊剂

表3 本发明中药组合物片剂/胶囊剂处方

实施例13制备工艺：取处方量的各中药材粉碎成粗粉，按照粗粉总重量的5倍加入体积浓度为80％的乙醇溶液，回流提取三次，回流时间每次3h，滤过，滤液回收乙醇，冷却过滤，用水洗涤，干燥后即得中药浸膏；将中药浸膏经干燥、粉碎制成干膏粉，加入常规辅料成分利用现有技术制备成片剂或胶囊剂。

实施例14-18制备工艺同实施例13。

第二部分 本发明中药组合物药效学研究

实施例19本发明中药组合物对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响

取健康ICR小鼠60只，雌雄各半，分5组，12只/组，即模型组、别嘌醇组(海口康力元制药有限公司生产)、本发明中药组合物(按实施例1所述中药组合物处方和制备工艺制得)低剂量组、中剂量组和高剂量组。各组分别灌胃给药1次/d，连续给药14d，末次药后60min后，于小鼠右耳均匀涂抹二甲苯0.03mL/只致肿，2h后剪下双耳打耳片称重，计算耳肿胀值(mg)。肿胀值＝右耳重量-左耳重量。

结果显示，与模型组比较，本发明中药组合物低中高三个剂量组均可以显著降低二甲苯所致小鼠的耳肿胀值(P＜0.01)，表明本发明中药组合物具有显著抑制二甲苯诱导的小鼠耳肿胀的作用，且其对耳肿胀的降低效果存在显著的量效关系。同样实验条件下，阳性对照药别嘌醇组也显著降低耳肿胀值(P＜0.05)，但其抗炎效果明显不及本发明中药组合物。

表4 本发明中药组合物对二甲苯所致小鼠耳肿胀的影响

组别	剂量(g/kg)	耳肿胀值(mg)
			模型组	-	11.535±3.21
别嘌醇	0.05	9.24±1.91*
			中药组合物低剂量组	0.5	7.76±1.63**
中药组合物中剂量组	1.0	6.523±1.13**
			中药组合物高剂量组	2.5	5.315±1.015**

注：与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01

实施例20本发明中药组合物对小鼠热板镇痛的影响

1小鼠热板疼痛模型制作

将体重20g左右雌性小鼠放在热板测痛仪上，筛选合格♀性小鼠90只(舔后足时间<5s或>30s弃置，为防止足部烫伤，也应设截止时间，一般为60s)，以小鼠添后足反应的潜伏期为痛阈指标，取60只雌性动物，分为5组，12只/组，即模型组、别嘌醇组、本发明中药组合物(按实施例1所述中药组合物处方和制备工艺制得)低剂量组、中剂量组和高剂量组。各组均为灌胃给药，1次/天，给药剂量如表10所示，连续给药14d后，测定末次药后60min、120min发生添足反应的时间。

2本发明中药组合物对小鼠热板镇痛实验中舔足反应潜伏期的影响

小鼠舔足反应潜伏期时间显示，与模型组比较，给药后1h和2h后，本发明中药组合物各个给药组的小鼠添足反应的潜伏期均大于模型组，存在剂量依赖关系，并且高剂量组的潜伏期显著大于模型组(P＜0.05)。说明该本发明中药组合物能够延长小鼠对热板刺激的添足反应潜伏期，有一定的镇痛作用。同样实验条件下，阳性对照药别嘌醇组(1h，P＜0.05；2h，P＜0.01)也显著延长了小鼠添足反应的潜伏期，都有一定的镇痛作用。结果见表5。

表5 本发明中药组合物对小鼠舔足反应潜伏期的影响

组别	剂量(g/kg)	1h(s)	2h(s)
				模型组	-	23.6±5.3	24.3±6.0
别嘌醇	0.05	26.5±6.1	29.5±5.9
				中药组合物低剂量组	0.5	28.8±6.5*	30.8±6.7*
中药组合物中剂量组	1.0	29.3±5.3*	32.1±7.2*
				中药组合物高剂量组	2.5	31.3±6.3*	34.3±6.9**

注：与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01

实施例21本发明中药组合物对对高尿酸血症模型大鼠关节肿胀的抑制作用和血尿酸的影响

1、动物造模及给药

取体重为200～220g的雄性wista大鼠60只，适应实验室5d后称重、编号，随机分为6组，每组10只，即正常对照组、模型组、阳性药物组(别嘌醇组)、本发明中药组合物高剂量组、中剂量组、低剂量组。本发明中药组合物高中低剂量组组大鼠分别按2.5g/kg、1.0g/kg，0.5g/kg灌胃给药，正常对照组和模型组灌胃等容量的蒸馏水，每天给药1次，连续灌胃5d。

同时制备尿酸钠结晶:194m l蒸馏水加6mlNaOH，煮沸加1g尿酸，用稀盐酸调pH7.2，搅拌冷却，4℃冰箱保存24h，去上清液，用滤纸将沉淀物水分吸干，放入干燥箱70℃烘2h，取出，刮下粉末，放入研钵内研成细末，用孔径250mm的金属网筛，过筛，装瓶备用。用时取250mg尿酸钠结晶加45m l 0.9％氯化钠注射溶液，再加5m l吐温80，加热搅拌，配成50ml尿酸钠溶液。

除正常组外，每实验鼠均选右踝关节外侧后方为穿刺点，针口斜面朝前上方与胫骨成45度夹角穿入踝关节腔，以4号针头向关节腔注入0.2ml尿酸钠溶液，以关节囊对侧鼓起为注入标准，诱导高尿酸血症模型。各组大鼠在造模前、造模后3h，及用药后5d(即造模后120h)分别在受试踝关节相同部位，用游标卡尺测量其直径，观察造模前后及用药治疗后各组受试关节直径变化，于末次给药后2h处死大鼠，腹主动脉取血，2500r/min，离心5min，取血清测定尿酸值，进行组间差异性比较。

2、实验结果

本发明中药组合物对高尿酸血症模型大鼠关节肿胀的抑制作用和血尿酸的影响如表6和表7所示，结果证实本发明中药组合物各组和阳性对照组与模型组比较，均能够明显抑制尿酸钠所致大鼠的踝关节肿胀(P<0.01)，其中本发明中药组合物中高剂量在造模后5h和造模后80h的关节直径与模型组相比具有极显著性的差异。表7结果证实，本发明中药组合物与模型组相比明显降低高尿酸血症大鼠的血尿酸水平(P<0.01)，其中本发明中药组合物中高剂量组与模型组相比具有极显著性的差异。，

表6 本发明中药组合物对大鼠关节肿胀的抑制作用

与正常对照组相比，**P＜0.01，与模型组相比，#P＜0.05，##P＜0.01

表7 本发明中药组合物对尿酸钠所致大鼠高尿酸血症模型血尿酸的影响

组别	血尿酸值
		正常对照组	70.5±19.3
模型组	90.6±14.1**
		阳性对照组	72.6±9.3
中药组合物低剂量组	56.5±6.2#
		中药组合物中剂量组	42.5±5.8##
中药组合物高剂量组	33.5±7.1##

与正常对照组相比，**P＜0.01，与模型组相比，#P＜0.05，##P＜0.01。

Claims (8)

1.一种治疗高尿酸血症合并关节肿胀的中药组合物，其特征在于它主要由以下重量份的原料制得：车前子10-50份，羌活10-20份，杜仲5-20份，葛根5-15份，苦参5-10份，蒺藜草提取物5-15份，虎杖5-15份，生地1-10份，枸杞子5-15份，肉豆蔻9-15份，山楂9-15份，制何首乌5-15份，穿心莲0.2-9份，金银花5.5-15份，鱼腥草6-9份，甘草10-15份，其中枸杞子蒺藜草提取物的制备方法为：取蒺藜草干燥品粉碎后过筛，使用50％的丙酮水溶液回流提取2h，过滤，滤渣再用50％的丙酮水溶液回流提取两次，合并提取液，离心后将上清液减压浓缩至相对密度1.05-1.10的浸膏，浸膏烘干至恒重后粉碎，即得枸杞子蒺藜草提取物。

2.如权利要求2所述的中药组合物，其特征在于它还含有如下重量份的原料：姜黄8份，黄连5份和丁香9份。

3.如权利要求1所述的中药组合物，其特征在于它主要由以下重量份的原料制得：车前子30份，羌活15份，杜仲15份，葛根10份，苦参8份，蒺藜草提取物10份，虎杖10份，生地6份，枸杞子10份，肉豆蔻12份，山楂12份，制何首乌10份，穿心莲5.5份，金银花10份，鱼腥草8份，甘草12份。

4.如权利要求2所述的中药组合物，其特征在于它还含有如下重量份的原料：姜黄8份，黄连5份和丁香9份。

5.如权利要求1-4任一所述的中药组合物，其特征在于它是口服制剂。

6.如权利要求5所述的中药组合物，其特征在于所述的口服制剂为散剂、水剂、片剂或胶囊剂。

7.一种制备如权利要求5所述的中药组合物的方法，其特征在于它包括以下步骤：：取处方量上述中药材碎成粗粉，加药材总重量的5-15倍的水，浸泡10-60分钟，煎煮1-4次，每次1-3小时，滤过，合并滤液，滤液减压浓缩至相对密度1.05-1.25的浸膏，该相对密度是在60摄氏度下的检测结果，加入乙醇至含醇量为60-90％，静置24小时，取上清液，回收乙醇至浓缩至相对密度1.05-1.25的浸膏，将浸膏烘干至恒重后粉碎，向其中加入蒺藜草提取物，即得。

8.如权利要求1-4任一所述的中药组合物在制备治疗高尿酸血症合并关节肿胀药物中用途。