CN104781676A - 用于将样本分配到缓冲液中的系统 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种用于将样本(5)分配到缓冲液中的系统，此系统包括压力室(1)，此压力室具有用于在压力室内产生过压的压力供给装置。提供入口毛细管(2)以将缓冲液(9)供给到布置在压力室中的出口端(6)。此外，出口毛细管(3)设置为使缓冲液体和/或样本从压力室排放。出口毛细管(3)具有布置在面向入口毛细管(2)的出口端(6)的压力室(1)中入口端(7)以形成毛细管间隙(8)。具有分配端部(10)的分配器(4)布置在毛细管间隙(8)处的压力室(1)中以允许在分配端(10)处的样本(5)从分配端(10)分配到进入出口毛细管(3)的入口端(7)的缓冲液中。压力室(1)包括适于允许具有分配端(10)的分配器(4)移入与移出压力室(1)的压力密封样本端口(13)，其中压力室(1)包括适于允许具有分配端(10)的分配器(4)移入与移出压力室(1)的压力密封样本端口。

Description

用于将样本分配到缓冲液中的系统
技术领域
本本发明涉及根据权利要求1的用于将样本分配到缓冲液中的系统。
背景技术
将含有生物分子的生物样本分配到缓冲液中是在需要在多种应用中执行的任务。作为实例，在药物发现期间需要筛选大量物质以识别用于药物的潜在候选物质并且需要通过此物质执行多种测试。例如，在药品发现期间的有趣问题中的一个为是否特定获选物质结合到特定目标蛋白质或酶。为此目的，可以将候选物质给予到细胞培养或者到组织样本(组织)，并且在预定时间以后需要分析候选物质是否结合到存在与组织中的目标蛋白质或酶。
为了执行此分析，必须从结合或未结合到蛋白质或酶的组织取回此物质。此组织可以设置为布置在例如玻璃板的基板上的薄组织切片。然后必须将结合或未结合到蛋白质或酶的物质从组织取回。已知可以如何将结合或未结合到蛋白质或酶的物质从组织切片取回的不同方法与技术。
然后必须分析取回的物质是否结合到目标蛋白质或酶。这可以通过将物质电喷涂到质谱仪中来执行。由于这些物质含有在这些分子没有遭到破坏或损坏的情况下必须离子化并且传送到质谱仪的真空的大分子，因此执行特别地关于生化或生物物质的电喷涂。然后质谱仪的测量结果显示物质是否结合到目标蛋白质或酶。
电喷雾电离是本领域中公知的技术。含有分析物的样本溶液流动通过由玻璃或金属制成的毛细管管子，并且毛细管管子的出口端形成非常狭窄的尖端。至少在尖端的区域中毛细管的外表面由金属制成或者金属化以形成电极。反电极远离所述电极布置并且在两个电极之间并且穿过溶液施加高压(通常地在1kV与5kV之间)。通过离子的电泳移动，主要数量的离子具有与在尖端处积累的电极相同的极性。含有具有与电极相同极性的主要数量的离子的带电液滴被从尖端喷涂。当溶液蒸发时液滴变得较小并且容纳在液滴中的离子朝向液滴的表面移动。当溶液的蒸发进行并且液滴的尺寸下降到一定阈值(瑞利极限)以下时，液滴爆裂(库伦爆裂)并且离子在没有溶液的情况下到达质谱仪，在那里探测和/或测量它们。
通常地，质谱仪测量包括已知缓冲液的参考测量以及含有分析物的液体样本的测量。缓冲液可以含有用于明确地识别目标物质的目的的参考物质。除了用作参考以外，这具有其可以被持续地供给以防止毛细管管子从喷涂缓冲液或液体样本的尖端干燥。通常地利用其中含有的不同组分分离的高压液相层析(HPLC)执行获得液体样本。然而，这需要显著长度的分离圆柱体和/或毛细管供给管子的。然后利用在通过美国华盛顿州IDEX健康与科学公司可获得的商标下销售的特定机械阀执行缓冲液或液体样本到毛细管喷涂管子的供给。这些阀包括可以通过可旋转选择器选择性连接的不同的端口，使得在可旋转选择器的第一位置处，缓冲液通过其供给的缓冲液入口端口连接到毛细管喷涂管子出口端口，引导到毛细管喷涂管子的毛细管管子可以连接到那里。液体样本设置在包括毛细管管子与在阀内的通道部分的回路中。在可旋转选择器的第一位置处，液体样本被泵送通过此回路。为了将液体样本引入到缓冲液流中，选择器从第一位置旋转到第二位置。在此第二位置处，阀的缓冲液入口端口连接到其中容纳少量液体样本的阀的通道部分的入口端。其中容纳所述少量液体样本的通道部分的出口端连接到阀的毛细管喷涂管子出口端口。由此，分别在缓冲液之前与之后，少量液体样本被从回路供给到引导到毛细管喷涂管子的毛细管管子。因此，在已经电喷涂少量液体样本以后其重新是从毛细管喷涂管的出口端电喷涂的缓冲液。然后可旋转选择器可以返回到第一位置，并且可以冲洗毛细管回路并且填充以另一种液体样本。
由于缓冲液与液体样本被供给以高压，因此可旋转选择器从第一位置到第二位置以及从第二位置到第一位置的切换必须是液体密封的并且必须经受高压。为了满足这些要求，在聚合体转子密封件与陶瓷定子面之间发生切换。尽管上述阀能够执行此切换，切换动作造成磨损并且即使在必须替换转子密封件以前可以可靠地执行几千或几万切换动作，但是仍需要不时地替换转子密封件。这是耗时的并且使得这些阀不适于其中必须在短的时间间隔内测试百万物质的高通量筛选应用。另一个弊端是阀以及它们的替换部分(例如，前述密封件)是昂贵的。
另一个弊端是必须在包括毛细管管子与通道的回路中提供相对大体积的液体样本。由于在生化或生物物质的情形中通常仅可获得非常少量物质因此这是尤其有利的。
又一个弊端在于由于配件连接到阀的端口并且流体在布置为延伸通过配件到远离配件的非常狭窄尖端的毛细管管子内传送，因此连接到阀的毛细管喷涂管子出口端口的毛细管喷涂管子的长度具有相当大的长度，从而毛细管喷涂管子的全部长度不能忽略。这是不利的在于引入到缓冲液流中的生化或生物样本当它们通过长毛细管管子传送时通过缓冲液稀释。喷涂毛细管管子越长，此小的样本的稀释发生的可能性越高。因此，毛细管越长质谱仪的测量的信号与噪音比越差。此外，由于在喷涂下一个液体样本以前可能必须从尖端喷涂相对大体积的缓冲液，因此两次连续液体样本(分析物)的喷涂之间的时间间隔相对长并且可以耗费几十秒或者甚至更多。这对于大量小液体样本的高生产量样本来说太长。总之，现有技术提出了在质谱仪的入口端口处联接到非常小的电喷雾电离尖端的相对粗糙的流体系统。
在美国2009/0020555A1中公开了装置的本技术领域的装置。此装置允许液体物质从第一传送管传送或分配到通过空气间隙分离的第二传送管中。建议压力室围绕空气间隙。然而，当插入移液管并且随后从压力室移除时在压力室中发生压力损失。
发明内容
因此，本发明的目的是提供用于将样本引入或分配到缓冲液的系统，其克服或至少极大地减小了现有技术系统的上述弊端。此外，用于将样本分配到缓冲液中的系统应该适于供给含有大分子的样本，诸如对于生化或生物样本来说就是此种情形。更进一步，要求的样本的数量将减小。此外，该系统将能够被用于诸如高通量筛选、或者组织切片的分子成像的高通量样本应用中。
根据本发明，通过用于将样本分配到缓冲液中的系统实现了此目的，其特征在于涉及此系统的独立权利要求的特征。根据本发明的系统的有利实施方式是涉及此系统的从属权利要求的主题。
根据本发明的一个实施方式，用于将尤其是液体样本的样本分配到缓冲液中的系统包括压力室，该压力室具有用于在压力室内相对于压力室外部的压力产生过压的压力供给装置。此系统还包括用于将缓冲液体供给到入口毛细管的出口端的入口毛细管。入口毛细管的出口端布置在压力室中。此系统还包括用于从压力室排放缓冲液和/或样本的出口毛细管。出口毛细管具有以此种方式布置在压力室中的入口端，该方式使得入口毛细管的出口端与出口毛细管的入口端面向彼此以形成毛细管间隙。这允许离开入口毛细管的出口端的缓冲液跨越毛细管间隙并且进入出口毛细管的入口端。此系统更进一步包括分配器。分配器具有分配端，在样本的分配期间，该分配端布置在毛细管间隙处的压力室中。例如，分配器可以包括固态销钉、移液管、或者任何其它适当的设备。例如，分配器可以具有在分配端具有带有平坦表面的固体尖端，或者其可以是包括在分配端具有开口的通道的中空分配器。这允许粘附到或者从分配尖端离开的样本从分配端分配到进入出口毛细管的入口端的缓冲液中。在液体样本的情形中，样本可以形成到进入出口毛细管的入口端的缓冲液体的液体桥。
如已经提及的，分配器可以包括在液体液滴吸附到那里的其分配端具有平坦例如亲水表面的固态销钉(所谓的销钉工具)、移液尖端、或者适于将样本从样本板或组织切片传送到毛细管间隙中的液体桥的任何类型的中空尖端或圆柱体。例如，中空尖端或圆柱体可以填充以例如琼脂糖基体的凝胶。可以通过将电场施加到凝胶来加载与卸载具有样本分子的凝胶。在样本分子通过施加到它的电场移入与移出中空尖端或圆柱体的电泳运动期间凝胶用作防对流介质。在将分子从样本加载到凝胶中与将它们从分配端卸载到进入出口毛细管的入口端的缓冲液之间，在尖端或圆柱体中的电场改变极性。在入口毛细管与出口毛细管之间形成液体桥的情形中，可以将样本卸载到形成在入口毛细管与出口毛细管之间的毛细管间隙中的液体桥中。
尽管在下面仅说明了其中“毛细管”实现为毛细管管子的情形，但是应该理解为术语“毛细管”还包括其它类型的毛细管通道。作为一个实例，可以通过在板的表面中的开口通道形成毛细管，其通过相应盖子覆盖以便形成闭合毛细管通道。
通常来说，可以如何将样本分配到进入出口毛细管的入口端的缓冲液的两种情形是可想象的。
在第一情形中，没有跨越入口毛细管的出口端与出口毛细管的入口端之间的间隙的缓冲液的持续保持的桥。然而，还有一些缓冲液以液滴的形式保持在出口毛细管的入口端处。当样本从分配器的分配端分配时，样本还形成液滴直到缓冲液的液滴出现在出口毛细管的入口端以及出现在分配端的样本的液滴形成液体桥。此外，可以通过分配的样本再建立跨越此间隙的液体桥。作用在液体表面上的表面压力防止在出口毛细管的入口端以及液体桥处的液体液滴落下。样本被抽吸到出口毛细管中并且由于压力室中的过压与出口毛细管外部的压力之间的压力差而从出口毛细管排放。在压力室中的过压与出口毛细管的出口端外部的压力之间的压力差确定通过出口毛细管的液体的流速。
在第二情形中，跨越入口毛细管的出口端与出口毛细管的入口端之间的毛细管间隙的缓冲液的液体桥被连续保持。当从分配器的分配端分配样本时，样本形成液滴，其然后与跨越入口毛细管的出口端与出口毛细管的入口端之间的毛细管间隙的缓冲液的持续保持的桥形成液体桥。样本被抽吸到出口毛细管中并且由于压力室中的过压与出口毛细管外部的压力之间的压力差而从出口毛细管排放。在压力室内的过压协助限定与控制跨越入口毛细管的出口端与出口毛细管的入口端之间的间隙的液体桥。此外，如已经提及的压力室中的过压确定通过出口毛细管的流速。
通常地，压力室中的过压可以在0.1巴到2巴的范围内(相应地相对于室外部或出口毛细管的出口端外部)。一旦通过在压力室内的适当等级的过压实现通过出口毛细管的期望流速，便能够通过减小或增加通过入口毛细管的缓冲液的流速或通过改变所述压力室中的过压，控制跨越入口毛细管的出口端与出口毛细管的入口端之间的间隙的液体桥。
出口毛细管的入口端可以例如是毛细管喷涂管子的入口端部，如已经在上面描述的，缓冲液与样本可以通过它电喷涂到质谱仪中。因此，通过根据本发明的系统仅能够将非常少量的液体或多或少直接地，也就是说在非常靠近入口的位置处，分配到如上所述的可以是毛细管喷涂管子的出口毛细管的入口端中。不需要回路来提供样本，而是可以例如通过如上所述的分配器获得非常少量的样本，然后其可以被引入到压力室中。然后通过分配器获得的非常少量的样本可以直接地分配到跨越间隙的液体桥中。因此，通过可以是毛细管喷涂管子的出口毛细管的样本的距离仅非常短，这对于生化或生物样本的大分子来说是尤其有利的，因为这些分子趋于粘附到毛细管壁，并且出口毛细管越长则粘附发生的可能性越高。然而，容纳在样本中的到达质谱仪的分子越多，信噪比越好。因此，根据本发明的系统也是有利的在于其改进了样本与缓冲液喷涂到其中的质谱仪中的信号噪音比率。
在此方法的一些实施方式中，质谱仪探测器的限定的动态范围可以使在分析物注入质量分离器以前分析分离步骤成为必要。这可以在面向样本间隙的出口毛细管的部分与面向质谱仪的出口毛细管的部分之间通过分割毛细管与引入分离介质(通常地以其内壁修改以用作选择性吸收表面的玻璃毛细管的形式实施)来实现。然后持续供给到出口毛细管的缓冲液可以具有随时间变化的组分(例如以便形成洗脱台阶或梯度)。此装置不限于单个分离介质，而是可以可想象地包括几个正交分离设备。
由于仅需要分离与喷涂非常少量样本，使得此少量的喷涂减少了直到下一次样本可以喷涂的时间，因此根据本发明的系统适合用于高通量样本应用。
根据本法发明的系统的一个方面，压力室可以包括适于允许分配器分配端移入与移出压力室的压力密封样本端口。这是可以如何将诸如固态销钉、移液管或任何其它适当设备的分配器插入并且随后从压力室移除的有利构造的实施方式。由于例如固态销钉、移液管或者任何其它适当设备可以从微板的壁快速地获得样本，并且然后可以快速地引入到压力室中以便分配毛细管间隙中的样本，因此如此在高通量样本应用的情形中当将要测量大量样本时这是特别有利的。在分配以后，可以将固态销钉、移液管或者任何其它适当设备从压力室通过压力密封样本端口快速地移除。
根据本发明的系统的另一个方面，压力密封样本端口可以包括具有通过那里的通道的锁定件。锁定件在其中通道布置为允许分配器进入压力室的第一位置与其中锁定件以压力密封方式锁定压力室的第二位置之间可移动。由于可以以低成本构造允许压力密封进入或放置进入到压力室的锁定件因此本实施方式是有利的。例如，当分配器形成为细长固态销钉、移液管、或者任何其它适当的设备时，分配端可以首先插入通过密封件同时锁定件布置在其中它以压力密封方式锁定压力室的第二位置中。当固态销钉、移液管或者任何其它适当设备经过密封件时，锁定件可以从第二位置移动到其中在锁定件中的通道允许固态销钉、移液管或者任何其它适当设备移动到压力室中的第一位置。一旦从固态销钉、移液管或任何其它适当设备分配样本，分配端就从压力室移除。这可以通过移除固态销钉、移液管或者任何其它适当设备直到分配端已经完全地通过通道收回同时分配端仍通过密封件围绕来执行。然后锁定件从第一位置移动到其中它以压力密封方式闭合压力室的第二位置。然后固态销钉、移液管或者任何其它适当设备可以通过密封件完全地取回使得压力室以压力密封方式保持闭合。
如已经指出的，根据本发明的系统的另一个方面系统可以包括用于将锁定件从第一位置移动到第二位置以及从第二位置移动到第一位置的电机。由于可以在例如在几百毫秒内或者甚至更快的非常短的时间内执行锁定件的移动因此在电机的协助下移动锁定件是优选的，并且与此同时可以基本上或者甚至完全地避免对系统的振动或冲击。
根据本发明的系统的另一个方面，分配器包括通道与布置在分配端的分配开口。分配开口与通道联通以允许通过分配开口分配样本。如这已经在上面描述的，通道可以是空的(诸如在传统移液管中)或者可以填充以色谱材料,如琼脂糖凝胶。如此实现的分配器允许样本容易且快速地吸入到通道中并且还允许通过分配开口容易且快速地分配样本。
根据本发明的系统的另一个方面，系统还包括用于定位入口毛细管的出口端与出口毛细管的入口端在压力室内彼此对准的入口毛细管保持件与出口毛细管保持件。入口毛细管的出口端与出口毛细管的入口端可以以通常在+/-0.02mm到+/-0.1mm的范围内的准确度对准。通过实例的方式，毛细管保持件可以拧入设置在压力室的相对侧处的螺纹孔中。此外，保持件可以适于调节彼此面向的毛细管管子的端部的轴向距离。
根据本发明的系统的另一个方面，压力室可以包括窗，所述窗布置为使得入口毛细管的出口端、出口毛细管的入口端、分配器的分配端、以及毛细管间隙是可见的。因此，如将在下面说明的，能够控制对准、毛细管管子的端部的距离、跨越间隙的液体桥的形成与保持等。
根据本发明的系统的另一个方面，该系统还可以包括用于获取至少毛细管间隙的图像的照相机以及适于分析由照相机获取的图像以自动地控制压力供给装置和/或通过入口毛细管的缓冲液的供给的控制单元。图像分析允许跨越毛细管间隙的液体桥的实时控制，使得可以通过根据捕获图像的分析调节室内的过压建立与保持流体桥。此外，其允许入口毛细管的出口端与出口毛细管的入口端相对于彼此精确地定位。这同样适用于分配器，其分配端可以在捕获图像的分析的协助下精确地定位。
根据本发明的系统的其它方面，压力室可以包括与毛细管间隙流体联通布置的可闭合排放管。通常地，此排放管的位置不限于压力室的一定部分。然而，在液体不利地未进入到出口毛细管的入口端的情形中(例如在压力室内的过压太小的情形中)，由于重力其可能下落到压力室的底部。因此，用于此排放管的优选位置位于压力室的底部处的毛细管间隙下方。此外，排放管允许在流动通过压力室并且通过所述排放管到室外的净化气体流的协助下净化压力室。此排放管可以简单地实现为可以闭合与打开的开口。
根据本发明的系统的另一个方面，压力供给装置可以包括过压源以及与过压源和压力室流体联通以将加压气体引入压力室中的供给通道。此外，压力供给装置可以包括压力排放管以允许加压气体从压力室排放。压力排放管可以包括排放通道与排放阀。排放通道与压力室和排放阀流体联通以便在压力室内的压力与压力室外部的压力之间建立恒定差值。压力的差值通常地在0.1巴到2巴的范围内。压力供给装置的目的，除了控制跨越间隙的液体桥以外，还有控制通过出口毛细管的流速。通过出口毛细管的流速直接地涉及压力室内部的过压与出口毛细管外部的压力之间的压力差。在压力排放管处的良好限定的压力泄露可以协助精确地控制与保持在压力室内的过压。
根据本发明的系统的另一个方面，入口毛细管与出口毛细管可以具有5μm到100μm范围内尤其在5μm到50μm的范围内的内径，以及在50μm到500μm范围内的外径。外径通常大于内径。应该指出的是此范围仅是优选范围。入口毛细管的出口端与出口毛细管的入口之间的间隙的最佳宽度在入口与出口毛细管的外径的范围内。因此，由于毛细管的外径在特定范围内，因此跨越毛细管间隙的体积可以保持小，尤其在一毫微米或者更小到几十纳米的范围内。当与本发明的其它实施方式的随后说明的方面结合是这是特别有利的。
根据本发明的系统的另一个方面，出口毛细管可以具有10mm到50mm范围内的长度。如上所述，出口毛细管的短的长度是尤其有利的在于其避免了通常容纳在生物化学或生物样品中的大分子的附着到出口毛细管的内壁。在另一个方面，出口毛细管必须安装到压力室，优选地在毛细管保持件的协助下，并且出于电喷涂的目的它必须能够将高电压施加到出口毛细管。因此，尽管出口毛细管的长度保持短，但是其必须具有一定最小长度以使它能够符合要求。
可替换地，根据本发明系统的此外其它方面，出口毛细管可以包括其内包面允许选择性吸收样本材料的一部分的材料部分。通常地，此材料包括反相分离介质或阳离子或阴离子吸附介质。
根据本发明系统的其它方面，入口毛细管和/或出口毛细管由熔融石英、玻璃或聚四氟乙烯()或诸如不锈钢或金或铂的金属制成。这些材料已经示出为适于期望目的。有利地，在毛细管由亲水性材料制成的情形中，毛细管的外表面可以涂覆以诸如AF的疏水材料以避免当毛细管的端表面保持未涂覆时液体润湿毛细管的外表面。涂层可以是具有例如10nm厚度的薄层。
类似地，出于相同原因分配器的外表面可以涂覆以AF材料的此薄层。
根据本发明的系统的另一个方面，出口毛细管可以具有锥形出口端。出口毛细管至少在锥形出口端处在其外表面上设有金属。出口毛细管还相应地对压力室与出口毛细管保持件电绝缘。系统还包括与出口毛细管的出口端电接触布置的电压电极以将电压施加到在其锥形端部设置在出口毛细管的外表面上的金属。此实施方式特别地涉及其中出口毛细管是短毛细管以使样本和/或缓冲液电喷涂到质谱仪中的实施方式。
本发明的另一个方面涉及用于将样本分配到缓冲液中的方法，所述方法包括步骤：
提供如上所述用于分配样本的根据本发明的系统；
在压力室内产生过压；
产生通过入口毛细管的出口端进入出口毛细管的入口端的缓冲液流量；
控制压力室内的过压使得压力室中的压力与压力室外部的压力之间的差值是恒定的以在出口毛细管中建立恒定流速；以及
将样本从液体桥通过样本分配器的分配端分配到进入出口毛细管的入口端的缓冲液中。
根据本发明的方法的另一个方面，缓冲液的毛细管间隙桥持续地保持在入口毛细管的出口端与出口毛细管的入口端之间。使样本分配通过分配器的分配端的步骤包括将样本分配到缓冲液的尺寸保持的毛细管间隙桥中。根据本发明的方法的实施方式的优点与说明根据本发明的系统时这些已经述及的相应。
附图说明
参照附图通过本发明的实施方式的下面的描述本发明的其它有利方面变得显而易见，在附图中：
图1示出了包括布置在压力室内的入口毛细管、出口毛细管、以及分配器的根据本发明的系统的实施方式的侧视图；
图2示出了在缓冲液的毛细管间隙桥的形成的开始处在没有分配器的情况下图1的系统的实施方式；
图3示出了在缓冲液的毛细管间隙桥的形成的进展期间图2的系统的实施方式；
图4示出了具有形成的毛细管间隙桥，使得缓冲液的桥跨越入口毛细管与出口毛细管之间的毛细管间隙的图2和图3的系统的实施方式；
图5示出了根据本发明的方法的第一实施方式在将样本分配到缓冲液的毛细管间隙桥中的开始处的图1的系统的实施方式；
图6示出了在样本分配到缓冲液的毛细管间隙桥中的期间图5的系统的的实施方式；
图7示出了在样本已经分配到毛细管间隙桥中以后的图5和图6的系统的实施方式；
图8示出了在样本被从出口毛细管排放以后分配器从压力室移除，以及缓冲液的毛细管间隙桥再次跨越毛细管间隙的情况下的图4的系统的实施方式的侧视图；
图9示出了根据本发明的方法的第二实施方式在将样本分配到出口毛细管的开始处的图5的系统的实施方式；
图10示出了在样本的分配期间的图9的系统的实施方式；
图11示出了在已经分配样本以后以及在已经重新建立毛细管间隙桥以后，通过样本形成毛细管间隙桥的图9和图10的系统的实施方式；
图12示出了在通过出口毛细管排放样本的期间并且毛细管间隙桥再次中断的图9-图11中示出的系统的实施方式；
图13示出了在从出口毛细管排放样本以后以及在重新建立缓冲液的毛细管间隙桥以后图9-图12中示出的系统的实施方式；
图14示出了根据本发明的系统的其它实施方式的横截面视图；以及
图15示出了根据本发明的系统的其它实施方式的立体图图。
具体实施方式
图1示出了包括压力室1、入口毛细管2与出口毛细管3以及分配器4的用于将样本分配到缓冲液9中的系统的第一实施方式。如已经在上面进一步描述的，在下面的实施方式中“毛细管”实现为毛细管管子但不限于此。缓冲液9通过入口毛细管2供给到入口毛细管2的出口端6。入口毛细管2的该出口端6布置在压力室1的内部。出口毛细管3具有以此种方式布置在压力室1中的入口端7，该方式使得入口毛细管2的出口端6与出口毛细管3的入口端7面向彼此。因此，毛细管间隙8限定在入口毛细管2与出口毛细管3之间，或者更精确地，在入口毛细管2的出口端6与出口毛细管3的入口端7之间。如此在图2中示出的，缓冲液9流动通过入口毛细管2并且在入口毛细管2的出口端6处形成液滴。如此在图3中示出的，通过入口毛细管2的缓冲液的进一步供给导致在入口毛细管2的出口端6处的液滴的增长，直到此液滴接触出口毛细管3的入口端7。如此在图4中示出的，然后形成跨越毛细管间隙8的液体桥11。由于压力室1内相对于压力室1外部压力或者更准确地说相对于出口毛细管3的出口端12外部的压力的过压，进入出口毛细管3的缓冲液9从出口毛细管3的出口端12排放。通过所述差压确定通过出口毛细管3的流速。也就是说，可以通过恒定压差实现通过出口毛细管3的恒定流速。
一旦已经建立缓冲液的毛细管间隙桥11，它就持续地保持。可以通过控制通过入口毛细管2供给的缓冲液的流速控制毛细管间隙桥11的保持。在图1中，与在分配端10承载样本5的液滴的分配器4一起示出了毛细管间隙桥11。然后根据在图5-图8的协助下描述的本发明的方法的第一实施方式，或者在图9-图13的协助下描述的根据本发明的方法的第二实施方式，样本5的液滴分配到缓冲液的毛细管间隙桥11中。
在图5至图8中示出了样本5的液滴通过分配器4的分配端10分配到缓冲液的毛细管间隙桥11中。如可以看到的，与当没有样本液体在缓冲液的毛细管间隙桥11分配时相比，在将液滴分配到毛细管间隙桥11中时，毛细管间隙桥11略微地受局限(参见图1或图8)。参见图5，分配器4布置为使得分配端10布置在毛细管间隙8上方，使得缓冲液的毛细管间隙桥11跨越入口毛细管2的出口端6与出口毛细管3的入口端7之间的毛细管间隙8。当参见图6样本5分配到毛细管间隙桥11的缓冲液中时，参见图6在分配器4的分配端10处的样本5与毛细管间隙桥11的缓冲液之间之间形成液体桥。如这在图7中示出的，然后样本液体5被抽吸到出口毛细管管子3中。参见图8，一旦样本流体已经通过出口毛细管3完全地排放，便重新建立缓冲液体9的毛细管间隙桥11,并且分配端被从压力室1移除。然后如此在上面描述的下一个样本流体可以分配到缓冲液的毛细管间隙桥11中。
在图9至图13中示出了其中跨越毛细管间隙8的缓冲液的毛细管间隙桥11未持续保持的根据第二方法通过样本分配器4的分配端10的样本5的分配。如图9中所示，开始情形与上述方法的情形类似，此外参照图5。然而，然后通过毛细管2的缓冲液9的供给大量减少使得缓冲液的毛细管间隙桥11是非连续的。因此，仅两个液滴保持在入口毛细管2的出口端6处于出口毛细管3的入口端7处。样本5分配到参见图10的毛细管间隙8中，使得样本5形成参见图11的毛细管间隙桥，或者样本5在出口毛细管3的入口端7以液滴形成桥，使得不建立参见图12的样本流体5的毛细管间隙桥。在任一情形中由于压力室1中的过压与出口毛细管3外部的压力之间的压差，随后地从出口排放样本。此后，如这在图13中示出的，缓冲液的供给再次增加使得再次形成跨越毛细管间隙8的缓冲液的毛细管间隙桥11。
图14示出了根据本发明的系统的另一个实施方式。图14中示出的系统的实施方式包括在块状壳体内的压力室1，在其中入口毛细管2的出口端与出口毛细管3的入口端彼此对准地布置。在入口毛细管2与出口端与出口毛细管3的入口端之间形成毛细管间隙。分别在入口毛细管保持件15与出口毛细管保持件16的协助下实现了入口毛细管2的出口端与出口毛细管3的入口端的对准。入口毛细管保持件15与出口毛细管保持件16拧到块状壳体的相应螺纹孔中。通过入口毛细管保持件15与出口毛细管保持件16可以实现入口毛细管的出口端与出口毛细管3的入口端的定位，其中入口毛细管2与出口毛细管3的轴例如以+/-0.02mm到+/-0.1mm的准确度对准。此外，在入口毛细管保持件15与出口毛细管保持件16的协助下，可以调节入口毛细管2的出口端与出口毛细管3的入口端之间的轴向距离。
如上面已经描述的，例如固态销钉、移液管或者任何其它适当设备的分配器4延伸到压力室1中以便通过分配器4的分配端10分配样本。分配器还包括通道102与布置在分配端10处的分配开口101。分配开口101与通道102联通以允许通过分配开口101分配样本。可选择地，通道可以填充以层析材料。
分配器4延伸通过压力密封样本端口13，压力密封样本端口包括锁定件14，该锁定件具有延伸通过锁定件14以允许具有分配端的分配器4移入与移出压力室1的通道19。锁定件14是可移动的。在图14中示出的实施方式中，可以通过拉动或推动锁定件14将锁定件14移动到附图平面中或者到外部。由此，锁定件14在第一位置与第二位置之间可移动，在第一位置中通道19如图14中所示布置并且其中允许分配器4穿过通道19进入到压力室1中，在第二位置中通道19布置在这样一种位置中，其中该位置不允许分配器4穿过通道19，因为锁定件被推动或拉动以使得通道19被移入或移出附图平面。在此第二位置中，锁定件14以压力密封方式锁定压力室1。另选地，可以使用具有圆形横截面的锁定件(在图14中未示出)。然后可以通过在第一位置与第二位置之间旋转锁定件移动此锁定件。当然，还可以使用任何其它类型的锁定件。
在分配样本以后，可以移除分配器4直到分配器4的端部已经通过通道19收回但是仍穿过密封件25。然后可以推动或拉动锁定件14以便移动到使压力室1闭合的第二位置处。此后，当压力室1以压力密封方式锁定时可以使分配器4通过密封件25完全地收回。相反地执行分配器4的插入。必须将分配器4插入通过密封件25，然而，仅到分配器的端部布置在锁定件14上方的程度。然后锁定构14移动到第一位置，其中在第一位置中通道19允许分配器移动通过那里并且进入压力室1中，使得分配器布置在图14中示出的位置处。
在任何样本意外地保持在压力室中或由于重力下落的情形中，都可以通过与压力室1流体联通布置的可闭合排放管17从压力室1排放。在图14的实施方式中，排放管17布置在块状壳体的底部。
在图14中还示出了与压力室1流体联通的压力供给通道18。此外，理想的是压力排放管(在图14中未示出)与压力室1流体联通地布置。此压力排放管可以包括共同形成良好限定压力泄露的排放通道与排放阀，其可以促进压力室1内的恒定压力的控制与保持。
入口毛细管2与出口毛细管3的通常尺寸可以是内径在约5μm到50μm的范围内并且外径在50μm到500μm的范围内，此范围明确地包括边界值。不言自明地，毛细管的相应外径通常大于相同毛细管的相应内径。出口毛细管3的长度可以在10mm到50mm的范围内。
在图14中示出的实施方式中，出口毛细管3具有锥形出口端20。出口毛细管3的外表面设有金属(例如其可以是金属化的)以形成电触头。金属表面必须对压力室1以及对出口毛细管保持件16电绝缘。电压电极21布置为与金属化外表面电接触以形成到出口毛细管3的出口端12的电触头。电压电极21相对于相邻反电极(未示出)具有电势从而通过出口毛细管3的出口端20进入质谱仪的液体的电喷涂是可能的。
图15显示了根据本发明的系统的另一个实施方式，其中压力室包括窗23，所述窗布置为使得入口毛细管的出口端、出口毛细管的入口端、分配器的分配端、以及毛细管间隙通过照相机24是可见的。在照相机24的协助下可以获得入口毛细管的端部与出口毛细管的端部以及毛细管间隙以及液体毛细管间隙桥的图像。控制单元可以在图像分析的基础上控制在样本的分配以前、期间、以及以后通过入口毛细管的缓冲液的流量。此外，可以利用图像分析执行入口毛细管与出口毛细管的端部相对于彼此的调节。更进一步地，可以利用图像分析控制在毛细管间隙处的分配器的端部的位置。最后，可以利用图像分析控制用于移动锁定件的电机22。
已经在附图的协助下描述了本发明的实施方式。然而，在不偏离在本发明下的通常教导的情况下对所述实施方式的多种修改与改变是可能的。因此，不应理解为本发明限于所述实施方式，而是保护范围通过所附权利要求限定。

Claims (15)

1.一种用于将样本(5)尤其是液体样本分配到缓冲液中的系统，所述系统包括：
压力室(1)，其具有压力供给装置以便相对于所述压力室(1)外部的压力在所述压力室(1)内产生过压；
入口毛细管(2)，其用于将缓冲液(9)供给到所述入口毛细管(2)的出口端(6)，所述入口毛细管(2)的所述出口端(6)布置在所述压力室(1)中，
出口毛细管(3)，其用于排放来自所述压力室(1)的所述缓冲液(9)和/或所述样本，所述出口毛细管(3)具有以这样一种方式布置在所述压力室(1)中的入口端(7)，该方式使得所述入口毛细管(2)的所述出口端(6)与所述出口毛细管(3)的所述入口端(7)面向彼此以形成毛细管间隙(8)，毛细管间隙(8)允许所述缓冲液(9)离开所述入口毛细管(2)的所述出口端(6)以跨越所述毛细管间隙(8)并且进入所述出口毛细管(3)的所述入口端(7)；以及
具有分配端(10)的分配器(4)，所述分配端在所述样本(5)的分配期间布置在所述压力室(1)中在所述毛细管间隙(8)处，以允许所述样本(5)从所述分配端(10)分配到进入所述出口毛细管(3)的所述入口端(7)的缓冲液中，其中
所述压力室(1)包括适于允许具有所述分配端(10)的所述分配器(4)移入与移出所述压力室(1)的压力密封样本端口(13)。
2.根据权利要求1所述的系统，其中，所述压力密封样本端口(13)包括具有通过那里的通道(19)的锁定件(14)，所述锁定件(14)可在使得所述通道(9)布置为允许所述分配器(4)进入所述压力室(1)的第一位置与使得所述锁定件(14)以压力密封方式锁定所述压力室(1)的第二位置之间移动。
3.根据权利要求1或2所述的系统，其中，所述分配器包括通道(102)与布置在所述分配端(10)并且与所述通道(102)联通的分配开口(101)，以允许通过所述分配开口(101)分配所述样本。
4.根据上述权利要求中任一项所述的系统，还包括入口毛细管保持件(15)与出口毛细管保持件(16)以使所述入口毛细管(2)的所述出口端(6)与所述出口毛细管(3)的所述入口端(7)尤其以在+/-0.02mm到+/-0.1mm范围内的准确度彼此对准地定位在所述压力室(1)内。
5.根据上述权利要求中任一项所述的系统，其中，所述压力室(1)包括窗(23)，所述窗布置为使得所述入口毛细管(2)的所述出口端(6)、所述出口毛细管(3)的所述入口端(7)、所述分配器(4)的所述分配端(10)、以及所述毛细管间隙(8)是可见的。
6.根据权利要求5所述的系统，还包括用于获取至少所述毛细管间隙(8)的图像的照相机(24)以及控制单元，所述控制单元适于分析由所述照相机(24)获取的图像以自动地控制所述压力供给装置(18)和/或通过所述入口毛细管(2)的缓冲液(9)的供给。
7.根据上述权利要求中任一项所述的系统，其中，所述压力室(1)包括与所述毛细管间隙(8)流体联通布置的可闭合排放管(17)。
8.根据上述权利要求中任一项所述的系统，其中，所述压力供给装置包括过压源以及与所述过压源和压力室(1)流体联通以将加压气体引入到所述压力室(1)中的供给通道(18)，以及允许加压气体从所述压力室(1)排放的压力排放管，所述压力排放管包括排放通道与排放阀，所述排放通道与所述压力室(1)和所述排放阀流体联通从而在所述压力室(1)内的压力与所述压力室(1)外部的压力之间建立恒定差值，尤其是在0.5巴与5巴之间的差值。
9.根据上述权利要求中任一项所述的系统，其中，所述入口毛细管(2)与所述出口毛细管(3)具有在5μm到100μm范围内的内径以及在50μm到500μm范围内的外径，并且所述外径大于所述内径。
10.根据上述权利要求中任一项所述的系统，其中，所述出口毛细管包括由允许所述样本的吸附与解吸的材料制成的至少一个内表面部分。
11.根据上述权利要求中任一项所述的系统，其中，所述出口毛细管(3)具有10mm到50mm范围内的长度。
12.根据上述权利要求中任一项所述的系统，其中，所述入口毛细管(2)和/或所述出口毛细管(3)由熔融石英、玻璃或聚四氟乙烯制成。
13.根据上述权利要求中任一项所述的系统，其中，所述出口毛细管(3)具有锥形出口端(20)，其中至少在所述锥形出口端(20)的所述出口毛细管(3)在其外表面上设置有金属，所述出口毛细管(3)还分别对所述压力室(1)与所述出口毛细管保持件(16)电绝缘，并且其中所述系统还包括电压电极(21)，电压电极(21)布置为与所述出口毛细管(3)的所述出口端(12)电接触以将电压施加到在所述出口毛细管的所述锥形端部上设置在所述出口毛细管的所述外表面上的所述金属。
14.一种用于将样本(5)分配到缓冲液中的方法，所述方法包括以下步骤：
提供根据权利要求1至13中任一项所述的用于分配样本的系统；
在所述压力室(1)内产生过压；
产生通过所述入口毛细管(2)的所述出口端(6)进入所述出口毛细管(7)的所述入口端(2)的缓冲液流量；
控制所述压力室(1)内的所述过压使得所述压力室(1)中的所述压力与所述压力室(1)外部的所述压力之间的差值是恒定的以在所述出口毛细管(3)中建立恒定流速；
将样本(5)通过所述样本分配器(4)的所述分配端(10)分配到进入所述出口毛细管(3)的所述入口端(7)的所述缓冲液中。
15.根据权利要求14所述的方法，其中，缓冲液的毛细管间隙桥(11)连续地保持在所述入口毛细管(2)的所述出口端(6)与所述出口毛细管(3)的所述入口端(7)之间，并且其中通过所述分配器(4)的所述分配端(10)分配所述样本(5)的步骤包括将所述样本(5)分配到所述连续地保持的毛细管间隙桥(11)中。
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