CN113767449A - 监测与控制用于最佳离子发射的带电液滴的组成的系统 - Google Patents

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Abstract

一种产生带电液滴的装置，所述带电液滴的组成被优化以通过电喷雾产生离子，所述装置包括：输送装置，其可操作以将样品组分从液体样品输送到处理室；通过所述处理室的流动的液体流，所述样品沉积到所述处理室中；控制器机构，其可操作以控制输送的样品的量；输送管，通过所述输送管将含有所述样品的所述流动液体引导到电喷雾发射器，所述电喷雾发射器在所述出口处具有高电场；膨胀气体流围绕所述电喷雾发射器，在所述出口处产生压降；以及质谱仪，其用于测量从所述发射器散发的所述带电液滴产生的离子的数量；其中所述样品在所述处理室和传输流体中的稀释度为100至10,000倍。

Description

监测与控制用于最佳离子发射的带电液滴的组成的系统
相关美国申请
本申请要求2019年2月1日提交的美国临时申请62/800,212和2019年5月31日提交的美国临时申请62/855,638的优先权，这两篇申请的内容通过引用并入本文。
技术领域
本发明一般涉及样品分析和方法，更特别地涉及那些用电喷雾质谱法测量的样品分析和方法。
背景技术
通过电喷雾处理从液体溶液中产生离子已经是一种用于通过质谱法测量的成功的样品引入方法。使用这种方案，可以将来自广泛化学种类的液体溶液中的有机和无机分子和原子转化成未断裂的气相离子。离子生成是非常有效的使得能够在正确的条件下进行分子质量测定和这种分子的数目的定量测量两者的低检测极限。
然而，电喷雾质谱分析生物和其它样品可能减慢、复杂，并且有时由于样品中高浓度溶质的存在而被禁止，所述溶质由内源性化合物组成，并且在一些情况下是分析物本身。在这些情况下，溶质的高浓度导致被称为“离子抑制”的状态，其中电喷雾处理在将输入的液体溶液完全转化为未破碎的气相离子方面是无效的。离子抑制是在很大程度上阻止直接分析生物样品而无需样品制备以稀释和纯化生物样品以及污染质谱仪的风险的关键原因。
需要允许分析生物样品和其它样品同时降低引入到分析装置中之前的初始样品制备和纯化要求的系统和方法。
发明内容
在一个实施例中，提供了用于以下操作的系统和方法：i)检测离子发射液滴中的条件何时使得发生离子抑制；和ii)通过调节这些液滴中溶质的浓度来校正离子抑制，以减少或消除离子抑制。在一些方面，提供了系统和方法，以调节离子发射液滴中的溶质浓度，从而确保接收分析装置的分析响应在分析装置的线性动态范围区域内。在一些方面，所述系统和方法可操作以在没有操作者干预的情况下以接近实时的方式执行检测和校正。在一些方面，所述系统和方法可操作以在小于5秒内，且更优选地在小于1-2秒内执行检测并对系统应用校正。
在一个实施例中，提供了用于以下操作的系统和方法：i)检测离子发射液滴中的条件何时使得发生离子抑制；以及ii)通过基于参考标准的预期参考信号评估包括在离子发射液滴中的参考标准的检测到的参考信号并基于评估调整离子发射液滴中的分析物的检测到的分析物信号来校正离子抑制。
在一个实施例中，提供了用于检测离子发射液滴中的条件何时使得离子抑制发生的系统和方法，其通过基于参考标准的预期参考信号评估包括在离子发射液滴中的参考标准的检测到的参考信号，并且在检测到的参考信号偏离预期参考信号时识别离子抑制。在一些方面，所述系统和方法进一步可操作以通过基于所述检测到的参考信号与所述预期参考信号的偏差调整所述离子发射液滴中的分析物的检测到的分析物信号来校正所检测到的离子抑制。
在一个实施例中，描述了产生带电液滴的装置，其组成被优化用于通过电喷雾产生离子。该装置包括：样品输送装置，其可操作以将样品组分从液体样品输送到限定样品处理组分的处理区域的处理室；流动的液体流，其通过处理室，样品沉积在该流动的液体流中；控制器，其可操作以控制输送的样品量；传输管，包含样品的流动的液体通过该传输管被引导到在出口处具有高电场的电喷雾发射器；围绕电喷雾发射器的膨胀气体流，其在出口处产生压降；以及质谱仪，其用于测量从发射器散发的带电液滴产生的离子的数量；其中所述样品在所述处理室和所述传输流体中的稀释度为100至10,000倍。
在一些实施例中，所述装置改变被引导至所述处理室中的样品液滴体积。
在一些实施例中，所述装置改变被引导至所述处理室中的样品液滴产生的频率。
在一些实施例中，所述装置通过控制固体表面在液体样品中所花费的时间来改变从固体表面引入处理室中的样品的量。
在一些实施例中，所述装置通过控制固体表面在处理流体中所花费的时间来改变从固体表面引入处理室中的样品的量。
在一些实施例中，所述装置通过控制与处理室中的固体表面接触的处理流体的组成来改变从固体表面引入处理室中的样品的量。
在一些实施例中，所述装置改变处理室中的流体的流量。
在一些实施例中，所述装置改变雾化气体的流量。
在一些实施例中，该装置进一步可操作以确定注入的样品量和质谱仪中产生的信号之间的关系，并将其与已知的正常关系进行比较。
在一些实施例中，如果样品量和信号之间的关系不同于正常，则所述装置可操作以调节引入处理室的样品量至另一值。
在一些实施例中，如果样品量和信号之间的关系不同于正常，则所述装置可操作以调节样品液滴频率至另一值。
在一些实施例中，如果样品量和信号之间的关系不同于正常，则所述装置可操作以调节输送流量至另一值。
在一些实施例中，如果样品量和信号之间的关系不同于正常，则所述装置可操作以调节雾化气体流量至另一值。
在一些实施例中，如果样品量和信号之间的关系不同于正常，则所述装置进一步可操作以调节固体样品与处理室中的流体接触的时间量至另一值。
在一些实施例中，如果样品量和信号之间的关系不同于正常，则所述装置进一步可操作以调节处理室中与固体样品接触的溶剂的组成至另一值。
在一些实施例中，描述了一种用于调整带电液滴的组成的方法，所述带电液滴产生气相离子以补偿其组成在最佳离子生成所需的那些样品的范围(boundary)之外的样品，所述方法包括：从液体样品产生样品液滴，将所述样品液滴引入流动的液体流中，将所述流动的液体流中的所述样品液滴稀释100至10,000倍，并且将所述流动的液体流和所述稀释的样品液滴引入电喷雾电离质谱仪中以获得代表样品的组分的信号。
在一些实施例中，所述方法通过增加样品液滴体积来增加引入的样品的量，并且确定引入的样品的量和质谱仪信号之间的关系。
在一些实施例中，所述方法通过增加样品液滴引入的频率来增加引入的样品的量，这确定引入的样品的量和质谱仪信号之间的关系。
在一些实施例中，所述方法将引入的样品量与质谱仪信号之间的关系与在用于从带电液滴进行理想离子生成的溶液组成条件下预定的样品量相对信号的校准曲线进行比较。
在一些实施例中，所述方法通过降低液滴体积来减少引入的样品量，直到引入的样品量与质谱仪信号之间的关系等同于样品量相对信号的理想校准曲线的关系。
在一些实施例中，所述方法通过降低样品液滴引入的频率来减少引入的样品量，直到引入的样品量与质谱仪信号之间的关系等同于样品量相对信号的理想校准曲线的关系。
在一些实施例中，所述方法增加传输流体流量，直到引入的样品量与质谱仪信号之间的关系等同于样品量相对信号的理想校准曲线的关系。
根据所附权利要求，可以预期这些和其它实施例。
附图说明
图1A是示出质量分析系统的实施例的系统图。
图1B是示出用于启动质量分析系统的计算资源的实施例的框图。
图2是示出电喷雾样品浓度与质量分析仪响应之间的关系的理想化的图。
图3是示出电喷雾样品浓度与质量分析仪响应之间的关系的简化图。
图4是根据本教导的设备的示例性实施例。
图5A、5B和5C描绘了根据本教导的设备的部件的各种地理关系。
图6描绘了根据本教导的样品处理区域的各种实施例。
图7描绘了样品引入方法的各种实施例。
图8描绘了导致通过电喷雾产生离子的事件序列。
图9描绘了不同区域的液滴条件。
图10是各种维拉帕米分析的比较图。
图11是示出检测和校正发酵液培养基中抑制作用的数据图。
图12A是在采样运行期间离子信号的图，其示出了该过程的实时特性。
图12B是图12A中的一些数据的特写图。
图13是示出用于检测离子抑制的系统的实施例的简化示意图。
图14是示出用于校正分析结果中的离子抑制的方法的实施例的图。
具体实施方式
在一些实施例中，提供了一种用于分析样品的系统。在一些方面，该系统可以操作以产生包含用于分析的样品组分的带电样品液滴，并且优化所产生的带电样品液滴的组成以通过电喷雾产生样品离子。
在一些实施例中，提供了一种用于分析样品材料的系统。该系统包括用于将测定体积的样品从样品材料输送到处理室的样品输送部件。流动通过处理室的流动的液体流接收并捕获所输送的测量体积的样品。提供了一种输送导管以将液体和捕获的样品的流动流输送到电喷雾发射器，该电喷雾发射器在排出端具有高电场。流动的液体流包括用于稀释所捕获的样品的溶剂。在一些方面，所述系统和方法可操作以将捕获的样品稀释100至10,000倍。电喷雾发射器可操作以在排出端以带电样品液滴的形式排出液体和稀释样品的流动流。引导膨胀气体流以围绕电喷雾发射器的排出端，从而在排出端产生压降并将带电的样品液滴转换成样品离子。质量分析装置可操作以接收和分析所述样品离子，并产生代表所输送样品的分析结果。
在一些方面，该系统进一步包括用于控制输送到处理室的样品的测量体积的样品输送控制部件。
在一些方面，该系统进一步可操作以在样品材料上执行多个采样运行，并且对于多个采样运行中的每个采样运行改变输送至处理室的样品的量。该系统进一步可操作以评估多个样品量的分析结果，并将评估的分析结果与预期关系进行比较。如果评估的分析结果与预期关系匹配，则将与多个采样运行输送的最大体积的样品相对应的分析结果识别为最优分析结果。如果评估的分析结果与预期关系不匹配，则执行输送较小体积的样品的附加采样运行以生成代表较小体积的附加分析结果，并且评估和比较附加分析结果，直到附加分析结果与预期关系匹配，并且将输送用于附加分析运行的最大体积的样品识别为最优分析结果。
在一些实施例中，该系统可操作以通过改变输送至处理室的各样品的体积来改变输送样品的体积。在一些实施例中，该系统可操作以通过改变输送至处理室的每个样品的频率来改变输送样品的体积，使得对于较高频率的样品输送多个输送样品可以组合在流动的液体流中，以产生输送至电喷雾发射器的更高浓度的样品。
在一些实施例中，样品材料包括液体样品材料，并且来自样品材料的样品的测量体积包括从液体样品材料喷射的样品液滴。
在一些实施例中，样品材料包括固体样品材料，并且来自样品材料的样品的测量体积可以通过控制固体样品材料保持浸入溶剂中的浸入时间来改变。在一些方面，溶剂包括流过处理室的液体。
在一些实施例中，可以通过控制与处理室中的样品材料接触的流动的液体流的组成来改变样品的测量体积。在一些实施例中，可以通过控制与处理室中的样品材料接触的流动的液体流的流速来改变样品的测量体积。
在一些实施例中，所述系统可操作以基于所述分析结果改变所述雾化气体的流量。
在一些实施例中，所述系统进一步可操作以确定所注入的样品量与质谱仪中响应于所接收的样品离子而产生的信号之间的关系，并将其与已知的正常(即，预期)关系进行比较。在一些方面，如果信号与已知的正常关系不匹配，则所述系统进一步可操作以调节输送至处理室的样品的量。在一些方面，如果信号与已知的正常关系不匹配，则所述系统进一步可操作以调节输送至处理室的样品的频率。在一些方面，所述样品包括液体样品液滴，并且其中如果信号与已知的正常关系不匹配，则所述系统进一步操作以调节将所述液体样品液滴输送至所述处理室的频率。在一些方面，如果信号与已知的正常关系不匹配，则系统进一步操作以调节液体流的流速。在一些方面，如果信号与已知的正常关系不匹配，则系统进一步可操作以调节雾化气体流率。在一些方面，如果信号与已知的正常关系不匹配，则系统进一步可操作以将固体样品材料与处理室中的流动的流体流接触的时间量调节到另一值。在一些方面，如果信号与已知的正常关系不匹配，则系统进一步可操作以将与固体样品接触的流动通过处理室的流动液体流的组成调节到另一个。在一些方面，流动液体流包含溶剂，并且组成包含浓度、温度、溶剂类型或溶剂的添加剂中的至少一种。
在一些实施例中，提供了一种用于调节产生气相离子的带电液滴的组成以补偿组成在最佳离子生成所需的组成的范围之外的样品的方法，该方法通过：从液体样品产生样品液滴，将所述样品液滴引入流动的液体流中，将所述流动的液体流中的所述样品液滴稀释100至10,000倍，并且将所述流动的液体流和所述稀释的样品液滴引入电喷雾电离质谱仪中以获得代表样品的组分的信号。
在一些方面，所述方法通过增加样品液滴体积来增加引入的样品的量，并确定引入的样品的量和质谱仪信号之间的关系。在一些方面，所述方法通过增加样品液滴引入的频率来增加引入的样品的量，这确定引入的样品的量与质谱仪信号之间的关系。在一些方面，所述方法将引入的样品量和质谱仪信号之间的关系与在用于从带电液滴进行理想离子生成的溶液组成条件下预定的样品量相对信号的校准曲线进行比较。在一些方面，所述方法通过降低液滴体积来减少引入的样品量，直到引入的样品量与质谱仪信号之间的关系等同于样品量相对信号的理想校准曲线的关系。在一些方面，所述方法通过降低样品液滴引入的频率来减少引入的样品的量，直到引入的样品的量和质谱仪信号之间的关系等同于样品量相对信号的理想校准曲线的关系。在一些方面，所述方法增加传输流体流量，直到引入的样品量和质谱仪信号之间的关系等同于样品量相对信号的理想校准曲线的关系。
在一些实施例中，提供了用于分析洗脱液的系统和方法。在一些方面，洗脱液可作为在分离期内连续输送的被计量的量从液体分离器输送。在一些方面，所述系统和方法包括：在液体分离器中处理样品材料，所述液体分离器具有用于接受所述样品材料的入口和用于洗脱所述样品材料的分离组分的出口；将洗脱的样品材料的分离组分作为样品输送到处理室；流动的液体流，所述流动的液体流流动通过所述处理室，接收并捕获所输送的样品。提供了输送导管以将液体和捕获的样品的流动流输送到电喷雾发射器，该电喷雾发射器在排出端具有高电场。流动的液体流包括用于稀释所捕获的样品的溶剂。在一些方面，稀释在100至10,000倍的范围内。电喷雾发射器可操作以在排出端以带电样品液滴的形式排出液体和稀释样品的流动流。引导膨胀气体流以围绕电喷雾发射器的排出端，从而在排出端产生压降并将带电的样品液滴转换成样品离子。质量分析装置可操作以接收和分析所述样品离子，并产生表示所述所输送样品的分析结果。
在一些方面，液体分离器包括液相色谱仪(LC)装置。在一些方面，液体分离器包括毛细管电泳(CE)装置。
在一些方面，由流动的液体流提供的稀释因子可基于来自液体分离器的预期洗脱液流速和洗脱液的组成预先计算。
在所述系统和方法的一些方面，所述系统进一步可操作以调节所述样品材料的洗脱分离组分和所述流动的液体流中的至少一种的流速，并将不同流速下的分析结果与已知关系进行比较。在一些方面，如果分析结果与已知关系不匹配，则系统可进一步操作以调节样品材料的洗脱分离组分中的至少一种的流速和/或流动的液体流的流速，直到分析结果与已知关系匹配。在一些方面，如果分析结果与已知关系不匹配，则系统可进一步操作以降低样品材料的洗脱分离组分中的至少一种的流速和/或增加流动的液体流的流速，直到分析结果与已知关系匹配。
图1A示出了根据本教导的各种实施例的示例性质量分析系统100。质量分析系统100是用于从给定样品中分离和检测感兴趣的离子的机电仪器。质量分析系统100包括计算资源130，以执行系统部件的控制以及接收和管理由质量分析系统100生成的数据。在图1A的实施例中，计算资源130被示为具有单独的模块：用于引导和控制系统部件的控制器135，以及用于接收和汇编所检测的感兴趣的离子的数据报告的数据处置器(data handler)140。取决于要求，计算资源130可以包括比所描绘的模块更多或更少的模块，取决于要求可以是集中式的，或者可以跨系统部件分布。通常，基于控制信息以及各种系统部件的其它过程信息，以一个或多个质谱的形式格式化由离子检测器125产生的检测离子信号。随后可以对数据报告(例如，质谱)使用数据分析器(图1A中未示出)执行随后数据分析，以便解释由质量分析系统100执行的质量分析的结果。
在一些实施例中，质量分析系统100可以包括如图1A所示的一些或所有部件。为了本申请的目的，质量分析系统100可以被认为包括所有示出的部件，但是计算资源130可以不具有对样品分离/输送部件105的直接控制或提供数据处理。
在本申请的上下文中，分离/输送系统105包括输送系统，该输送系统能够将可测量的量的样品(通常是分析物和伴随的溶剂采样流体的组合)输送到设置在分离系统105下游的离子源115，以电离输送的样品。质量分析器120从离子源115接收所产生的离子以用于质量分析。质量分析器120可操作以选择性地将感兴趣的离子与从离子源115接收的所产生离子分离，且将感兴趣的离子输送到离子检测器125，所述离子检测器产生指示所检测离子的质谱仪信号到数据处置器140。
还将了解，离子源115可具有此技术领域中已知的多种配置。本申请主要涉及通过电离液滴形式的样品而运行的电离源，例如电喷雾处理。
为了本申请的目的，质量分析系统100的部件可以被认为作为单个系统操作。通常，质量分析器120和离子检测器125的组合以及控制器135和数据处置器140的相关部件通常被称为质谱仪，并且样品分离/输送装置可以被认为是单独的部件。然而，应当理解，尽管一些部件可以被认为是“分离的”，例如分离系统105，但是为了分析给定的样品，质量分析系统100的所有部件协同运行。
图1B是示出了示例性计算资源130的框图，在该计算资源上可以实现包括质量分析系统100的本教导的实施例。计算资源130可以包括单个计算设备，或者可以包括与质量分析系统100的部件操作通信的多个分布式计算设备。在该示例中，计算资源130包括总线152或用于传送信息的其他通信机制，以及与总线152耦合的用于处理信息的至少一个处理元件150。如将理解的，至少一个处理元件150可以包括多个处理元件或核，其可以被封装为单个处理器或以分布式布置封装。此外，在一些实施例中，可以提供多个虚拟处理元件150以提供用于质量分析系统100的控制或管理操作。
计算资源130还包括易失性存储器150，其可以是如图所示的随机存取存储器(RAM)或其他动态存储器组件，其耦合到总线152以供至少一个处理元件150使用。计算资源130可进一步包括静态非易失性存储器160，例如所示的只读存储器(ROM)或其他静态存储器组件，其耦合到总线152，用于存储由至少一个处理元件150使用的信息和指令。提供了诸如存储盘或存储存储器的存储组件165，并且如图所示其被耦合到总线152，用于存储由至少一个处理元件150使用的信息和指令。如将理解的，在一些实施例中，存储组件165可包括分布式存储组件，诸如联网的盘或计算资源130可用的其他存储资源。
可选地，计算资源130可以经由总线152耦合到显示器170，用于向计算机用户显示信息。诸如键盘的可选用户输入设备175可以耦合到总线152，用于向至少一个处理元件150传送信息和命令选择。可选的图形输入设备180，例如鼠标、轨迹球或光标方向键，用于向至少一个处理元件150传送图形用户界面信息和命令选择。如图所示，计算资源130还可以包括输入/输出(I/O)组件185，例如串行连接、数字连接、网络连接或其他输入/输出组件，以允许与其他计算组件和质量分析系统100的各种组件进行相互通信。
在各种实施例中，计算资源130可以连接到一个或多个其他计算机系统或网络以形成联网系统。网络可以包括专用网络或诸如因特网的公共网络。在联网系统中，一个或多个计算机系统可以存储数据并将数据提供给其他计算机系统。在云计算场景中，存储和提供数据的一个或多个计算机系统可以被称为服务器或云。例如，一个或多个计算机系统可以包括一个或多个web服务器。例如，向服务器或云发送数据和从服务器或云接收数据的其他计算机系统可以被称为客户端或云设备。分布式计算系统的操作可以支持质量分析系统100的各种操作。
计算资源130可操作以通过控制器135控制质量分析系统100的部件的操作，并通过数据处置器140处理由质量分析系统100的部件产生的数据。在一些实施例中，分析结果通过计算资源130被提供以响应于至少一个处理元件150执行包含在存储器160或165中的指令并且对从质量分析系统100接收的数据执行操作。由至少一个处理元件150执行包含在存储器155、160、165中的指令使得质量分析系统100可操作以执行本文所述的方法。或者，可以使用硬连线电路来代替软件指令或与软件指令组合来实现本教导。因此，本教导的实现不限于硬件电路和软件的任何特定组合。
根据各种实施例，被配置为由处理元件150执行以执行方法或使质量分析系统100可操作以实施该方法的指令被存储在处理元件150可访问的非暂时性计算机可读介质上。
在一些实施例中，描述了动态测量和调节带电液滴中的物理化学条件以优化电喷雾质谱的气相离子生成的系统和方法。非最佳离子生成通常被称为电离抑制。质量分析系统100可操作以检测何时发生电离抑制，即何时在对所输送的样品进行操作的电喷雾处理期间所产生的高度带电的纳米液滴的组成开始限制离子产生速率且在样品中的分析物浓度与由质量分析系统100产生的响应信号之间的关系中引入非线性。
在一些实施例中，所述系统和方法可操作以检测何时由于液滴中的条件而将由电离源产生的离子抑制超过预定阈值或完全切断。该系统和方法可以包括指示检测到的离子抑制或没有离子生成的警报条件，其可以与由质量分析系统100产生的质量分析结果相关联地呈现。
在一些实施例中，所述系统和方法可操作以引入校正措施来修改在电喷雾过程期间在电离源中产生的液滴的组成，以使电离源的操作返回到其中实现输送样品的浓度与质量分析系统100产生的响应之间的线性关系的条件。
在输送的样品中提供的高浓度分析物可能在定量过程中引入非线性。输送的样品中的高浓度内源性物质，如来自生物和其他来源，特别是具有表面活性性质的那些内源性物质，挤满由电喷雾处理产生的带电液滴的表面，这抑制或防止了可能被捕集在内部本体流体(bulk fluid)中的较低浓度的感兴趣离子的释放。在输送的样品中的高浓度的内源性材料将导致形成固体带电残余物，其有效地捕获液滴中的样品的分子组分并防止那些捕获的分子组分的气相离子产生。由于次优的离子生成，质量分析系统将不能准确地检测和/或表征所输送的样品的所有组分，这种现象通常被称为离子抑制。
由于这个问题，标准实践是在输送之前进行广泛的样品制备，以便确保输送的样品中的内源性材料的浓度不会由于高溶质浓度而在电离过程期间导致离子抑制。标准操作也是在输送之前进行样品制备，以纯化样品并除去可能导致“基质效应”的基质成分，即由于基质成分的特性而引起的离子抑制。
在实施例中，提供了用于接收无掺杂样品并自动调整输送至电离源的样品的组成以便确保在由电离源电离期间不发生离子抑制的系统和方法。
在一些实施例中，系统和方法可操作以在输送到电离源之前调整所输送样品中的溶质浓度，使得由电离源产生的液滴具有足够低的溶质浓度以避免离子抑制。在这些情况下，具有足够低浓度的溶质的液滴接近液滴表面提供给低浓度分析物，使得液滴表面处的高电场诱导低浓度分析物的带电分子从液相到气相的场离子发射以用于质谱分析。在一些方面，检测和校正电离抑制的过程可以以消耗低纳升体积的样品的接近实时的方式发生。因此，这些系统和方法避免了在引入电喷雾电离质谱仪的样品输送部件之前手动稀释和纯化样品的需要。
对于任何化学测量装置来说，能够提供与被测量的材料的量可重复地成比例的响应以获得存在的材料的量的准确和精确的确定是至关重要的。在质谱分析的情况下，已经广泛研究了质谱检测器处的离子计数与电喷雾电离样品中分析物的重量质量之间的关系，并且经验上确定其具有大约103至104的线性动态范围。当样品浓度变低时，保持了关系的线性，即，除了存在太少的分子不能检测之外，样品中可用于分析的分子的数量越少，对动态范围没有限制。这意味着，随着离子的产生、传输和检测变得更高效(灵敏度和信噪比的提高)，线性动态范围也得到提高。电离抑制仅在线性动态范围的高端对电离过程施加限制。
对线性动态范围的基本限制是由样品溶液中的高浓度分析物和/或高浓度的其他外来化学物质施加的，所述其他外来化学物质在生物学科中通常被称为内源或基质组分。这是样品中进入离子源的流体的依数性和化学性质都修改的结果，并且就对质量分析系统响应的影响而言，这两种原因都被称为电离抑制。
图2是简化图，示出了对于没有基质组分的纯化样品流体，经典理解的电喷雾样品浓度与信号响应关系。图2示出理想化关系，以说明在低分析物浓度下，典型地在相对纯的样品(区域A)中低于约10-5M，对样品浓度的信号响应是线性的。取决于由系统的最低检测极限所限定的可检测分析物浓度的最低水平，线性关系通常保持约3至4个数量级的分析物浓度。检测极限(LoD)越低，可测量的线性动态范围越宽。因此，质量分析系统的有效线性动态范围可加宽并延展到定量下限(LoQ)，其中离子传输到系统检测器的效率增加。高达104的动态范围是利用能够检测较低离子信号的高效质谱仪获得的。在极限情况下，检测器的灵敏度与噪声相制衡，因此在许多情况下仍然希望增加离子信号以改善总S/N。
在感兴趣的分析物的浓度为约10-5M时，信号随着浓度水平的增加而增加(区域B)，即信号增加对样品浓度的斜率减小。通常，当抑制效应随着浓度增加而增加时，区域B中的信号与浓度之间的关系可开始移动到非线性关系中。由于与高场离子发射液滴周围的表面位点的竞争，分析物的离子信号不随区域B中的样品浓度的相应增加而线性增加。这种现象可以从Enke的平衡分配模型和Bruins的实验观察中理解。
当分析物浓度或溶液中的其它竞争化合物达到约10-5M，线性度达到平衡。当分析物浓度超过10-4M时，进入严重抑制区域，在那里其浓度或其它组分的浓度继续增加。虽然图2中未示出，但是在一些情况下，在区域B的后一部分中，即使随着分析物浓度的增加，响应也可以保持恒定。在高于约10-4M的点，校准曲线的斜率变为负，如图2所示(区域C)。在这个严重抑制区域中，信号响应随着分析物浓度的增加而降低，直到在某些点上，发生响应信号的完全抑制。
图3是将图2的理想化的图与简化的质量分析器信号响应进行比较的简化图，该简化的质量分析器信号响应由于分析样品中的样品基质的附加效应而受到离子抑制。通常，样品基质的存在将具有降低给定样品的最大可检测离子信号的作用，并且可具有另外的抑制作用。当样品中通常包含大于毫摩尔浓度的非挥发性样品基质时，可发生称为基质效应的这种效应。样品基质可完全抑制由于固体残留物的形成而产生的信号。由于完全屏蔽了离子发射液滴，表面活性剂化合物在低于毫摩尔浓度时尤其具有严重的抑制效果。
电离抑制在本质上是隐伏性的，因为如果样品的组成变化，则在样品之间其发生是不可预测的，这在生物系统中几乎总是如此。用于分析的生物样品和其它样品的完整组成从未被完全先验地理解。样品纯化方法如固相萃取、液-液萃取和液相色谱可有助于减少其发生但不消除。这主要是因为为了除去令人烦恼的样品组分，必须提前理解它们的化学性质以选择性地优化纯化方法。
当分析物浓度在线性动态范围之外或者存在外来样品成分引起电离抑制时，期望知道当分析样品时，电离抑制是否发生，以及解决与线性校准的偏差的校正条件。完成这个的方法主要是事后，即在分析完成并且观察到与线性的偏差之后，然后采取动作，并且重复分析以查看对该方法的校正是否提高了分析的准确度和精度。
电离抑制通常通过使用广泛的样品预纯化方案来解决，所述方案包括固相萃取、液-液分配、目标组分的抗体亲和力下拉和高效液相色谱。确定纯化程序是否将解决抑制问题需要使用方案进行测试实验，并且反复调整和微调分离方案，直到抑制问题可被证明消除。King的工作清楚地描述了这种情况及其含义。他设计了一种方法，用于确定由于污染物与分析物共洗脱而在HPLC色谱图中何处发生高电离抑制的区域。King的方法对于正在定制样品提取程序和特定分析物和生物基质的色谱分离的有经验的分析科学家承担辅助。这种方法是耗时的，需要专业知识，并且本质上是经验性的，然而它代表了目前的技术发展水平。在许多专业知识和时间是关键决定因素的应用领域，例如临床医院实验室，这些类型的高级分析技术可能是繁重的。而且，这些方法不提供在没有预纯化的情况下直接分析样品的途径，在许多情况下，预纯化以未知的方式使待分析的样品的化学组成失真。
如果样品没有通过HPLC或其它方法充分纯化，则线性动态范围移向更高的分析物浓度。在10-5M浓度的基质存在下，分析物的信号降低。对高场离子发射液滴周围的表面位点的竞争。在大于毫摩尔浓度下，非挥发性样品基质将完全抑制由于形成固体残余物而引起的信号。表面活性剂化合物由于完全屏蔽离子发射液滴而在＜毫摩尔下具有严重的抑制效果。(参见，例如，Enke的平衡分配模型和Bruins的实验观察)。
尽管这些值根据分析物的化学特性、其它溶解溶质的存在和支持溶剂的性质而变化，但是这些浓度里程碑保持显著一致。电离抑制的根本原因在于系统的化学性质及其物理状态。液体的表面张力和粘度以及化合物的表面活性、溶解度和离子特性将随情况而变化，从而引入了离子化抑制开始的不可预知的因素。定义离子生成可发生条件的样品的物理状态是常量，包括临界电场强度和限定系统是固态还是液态的依数性。
系统的化学和物理性质在电离抑制现象中所起的作用可以从将要描述的离子蒸发理论的基础分享来解释。溶液中的除分析物以外的样品的组分将降低来自浓度在非线性范围内的感兴趣化合物的信号。如果内源性化合物的浓度足够高，则将发生从样品中根除所有信号。具有表面活性剂性质的化合物比所有其它化学物质具有占优势的作用。
本系统和方法的实施例通过评估发生的抑制程度并以即时实时方式采取适当措施来校正离子生成的条件并以自动化不间断方式进行样品分析，使得能够分析未经样品纯化或色谱分离修饰的原料样品。为了改善抑制问题，在离子生成过程中的干预必须具有在产生离子的阶段产生最佳离子生成条件的净效应。
本系统和方法的一些实施例使得能够在没有附加的纯化程序的情况下分析由液体分离器产生的洗脱液。这些实施例可以是有用的，例如，在LC或CE缓冲液可能被认为与质谱分析不相容时。例如，一些缓冲液可以含有表面活性剂，使用常规技术，其可以导致严重的抑制作用。
电离抑制机理
在电离过程中涉及三个连续步骤。第一步涉及用过量的正电荷或负电荷对本体液体充电，随后使用电场或气动剪切力从液体产生带电液滴的初始气溶胶。当局部电场达到瑞利限度时，这些液滴的快速蒸发导致它们分解成更小的带电液滴(步骤2)。由于它们的尺寸进一步减损到直径几十纳米，表面处的电场超过溶液中化合物的溶剂化能，从而将离子排出或“蒸发”到气相中(步骤3)。
适当的做法为：详细地检查驱动每个的机制，并且理顺是否可能的高浓度的样品组分可以以引起电离抑制的方式改变每个的过程。
阶段1.对本体流体充电并产生初始带电的液滴。
本体流体充电和随后的液滴带电是与电解池的过程类似的过程。当通过电源在阳极和阴极之间产生电场时(所述电源从电极传输或移除电子)，离子大量形成，在桥接它们的溶液中迁移。在电喷雾的特殊情况下，在电极之间没有连续的流体，而是存在气隙，液滴中的离子形式的电荷必须通过该气隙跳跃。电荷在包含过量电荷的带电液滴内迁移到阳极或阴极，所述电荷穿过空气而不是穿过它们之间的连续流体迁移。质谱仪离子光学设备的入口根据分析所需的离子的极性选择为阳极或阴极，并且是真空系统将一部分迁移离子吸入质量分析器的位置。另一个通常是液体流过并从其产生液滴的管。管的小外径有助于从所施加的电压产生高电场。
为了在液体中产生过量的正电荷，施加相对于质谱仪入口的正电压，通常为几千伏特，其提取电子并且在金属-液体界面处发生氧化反应。例如，水被氧化成氧气和氢离子(质子)。为了产生过量的负电荷，施加负电势，并且发生还原反应，例如水还原为氢气和氢氧根离子。导致在本体溶液中产生过量电荷的电解方法已经被Van Berkel和Kebarle广泛研究。
喷雾电流指示转移到本体液体的电荷量，其通常在低uA范围内。随着流体流速的增加，喷雾电流大致成比例地增加，表明在低流速和高流速时电荷密度相同，并且溶剂已经达到电荷饱和。当电解质或其它携带电荷的组分例如内源性样品组分加入到流体中时，喷雾电流增加，并且形成的液滴的电荷密度也增加。如果在这个阶段发生电离抑制，则将观察到喷雾电流减小。相反，在这个阶段，通过向样品中添加电荷携带组分(可以采用盐或任何可电离的有机分子的形式)，来改善带电液滴的生成。这个和其它观察提供了结论性的证据，即电离抑制不是由在该初始带电液滴形成阶段转移至液体的电荷的减少引起的。实际上，仅在最少的情况下，样品的组成会通过抑制该离子生成过程的第一阶段的形成而影响离子生成。
本体液体的导电充电。当足够高的电场集中在液体的表面处时，带电液滴从形成在该位置的表面处的突起发射(在该位置处场是最大的)并且通过空气行进到场的反电极。从表面液滴发射的这一点被称为泰勒锥。在使用该方法产生离子的质谱分析领域中通常称为电喷雾电离。
中性液滴的感应充电。通过诸如气动雾化、压电或声学分配的力从本体液体分离的一些液滴在液滴形成过程期间通过本体溶液的不同区域中的电荷载流子的数量的统计波动而具有小的净电荷。通过这种机制，气相离子以云或近似瀑布的形式形成，并且对该过程的研究导致阐明使用离子迁移率分析仪来粗略地确定所产生的离子的尺寸的用于离子生成的IE模型。具有净电荷的液滴的数量可以通过使它们漂移通过由栅格或透镜在大气压下产生的强电场而增加。栅格使液滴中的电荷极化，液滴在分解时通过该感应过程形成具有净电荷的更多液滴。该方法用于验证用质谱仪验证理论上得到的IE模型以识别产生的离子，然后作为LC/MS界面而做原型分析。随后，当用电喷雾和离子喷雾引入液体的导电充电时，在感应充电方法和导电充电方法之间离子生成效率的差异变得明显。产生的离子的类型是相同的，因为离子生成的机制对于所有三个来说是相同的，但是发现每个初始液滴的平均电荷和具有任何电荷的液滴的数目低于通过传导充电。
在液滴形成之前，通过利用摩擦电效应(这是一种摩擦起电)，可以在没有电源的情况下进行本体液体的摩擦起电。在这种情况下，液体穿过金属导体(小内径的钢管)的表面，并在管的出口处由非常高速的气体加速。溶液中的分子瞬间附着到电极上，并且在该时间期间交换电荷，当分子在能够发生复合之前被高速气体冲走时，可导致电子损失到电极上。净效应可以是生成类似于导电充电方法但更难以控制的高电荷密度喷雾。这种方法的常用术语是音波喷雾。
在本体液体充电后不久，形成初始带电的液滴。从电场中获得的能量受到大气压下周围气体的电击穿的限制。通过这种方法可获得产生气溶胶的能量由泰勒在他关于该主题的最初论文中确定，其中他描述了在该场最通常被称为“泰勒锥”的点处形成从本体液体中散发出的流体锥。圆锥从其顶点分配平均直径为微米至略微亚微米的带电液滴。
基于泰勒方程，与普通溶剂的表面张力/粘度相比可获得的能量说明，即使对于含有10-3M溶质的那些溶剂，也应该有足够的能量从甚至最差的离子抑制样品产生液滴，表明这不是离子抑制起作用的地方。
来自电场的能量足以分散到通常使用的溶剂如水和醇的气溶胶中，即使当它们的粘度被大多数以10-3M存在的基质化合物改变时，因此不能期望在这一阶段发生阻止初始带电液滴形成的电离抑制，除非溶解的溶质减少了可以沉积在本体液体中的电荷量。如下所述，并非如此。
这种方法的效用被可以藉之维持液滴的连续气溶胶的最大流体流量所斩断，这是由必须保持在放电值以下的电场产生的液滴的频率和体积的限制所引起的。实际上，这在通常称为纳喷雾的流体流量中是大约1uL/min或更小，这严重妨碍它了在1-1000uL/min之间的流量下操作的分析应用。为此，研究了其它能量源来产生液滴，并且气动雾化已经成为主导的方法。
从快速膨胀的高压气体中可获得的能量是巨大的并且远远超过在实践中遇到的样品粘度的任何极值。当气体膨胀时，气体加速，在距膨胀喷嘴大约1mm的距离内达到音波速度。考虑到实现这一点所需的气体加速度，G力在该区域中超过200,000。进入该区域的任何流体被瞬间剪切成低微米直径的液滴。这种方法被称为离子喷雾，因为它是纯电喷雾(直接电场液滴生成-Fenn-Gall)和离子蒸发(通过感应间接充电的气动液滴生成-Thomson)的混合。
没有样品条件可对该方法的结果产生影响。电离抑制在这个阶段不发挥其作用，除非，如同电场雾化方法一样，样品组成可以减少液滴中电荷沉积的量，这是电离过程的后续阶段成功所需的。
在本发明中，气体膨胀产生的力被用于第二目的。是驱动力推动通过系统的流体的移动流从液滴捕获点到带电液滴形成点。
阶段2.带电液滴分解。在大气压下，在阶段1中形成的带电液滴通过蒸发失去中性溶剂。每个液滴的快速增加的电荷密度导致液滴的不稳定性，因为每个液滴内的内部电场超过表面张力保持该尺寸(直径约1微米)的液滴完整的能力。这些液滴中的每一个将具有数万个电荷。它们将以几百微秒的方式到达瑞利稳定性极限，此刻，液滴将以较小液滴的形式释放自身的过量电荷，该较小液滴具有要繁衍的原始尺寸的大约十分之一，包含必要量的电荷以便释放应变，在每一同级液滴(sibling droplet)中是大约几百电荷。该过程在液滴的连续蒸发和随后的库仑爆炸的驱动下自身重复。随着液滴直径的减小，表面处的电场随着曲率半径的减小而增大。电荷密度随着液滴级联到不断减小的直径而增加。
可以想象，如果样品中内源性物质的浓度足够高，则该过程将被其中捕获分析物的固体带电残余物的产生所抑制。然而，在100nm直径的液滴中实现此目的的材料的浓度远大于所观察到的10-4M，此外，后续没有所观察到使得高表面活性化合物在较低浓度下可以抑制电离的强的化学效应。表面活性组分降低了表面张力，从而使得瑞利极限更容易实现。
除了在极端情况下，没有清楚的解释样品中抑制离子生成的内源性材料的存在如何影响这种带电荷液滴分解过程。
阶段3.气相离子生产。电离抑制的根本原因可以从对电喷雾处理中离子形成的基本原理的理解中理顺。两种理论主导了当前的科学文献，离子蒸发模型(IE模型)和带电残留物模型(CR模型)。两种模型共有一个关键的前提，即导致从本体溶液产生气相离子或簇离子的最终事件发生在半径为10nm量级的带电液滴上。外来化合物引起抑制事件的作用发生在该阶段或在紧接其之前的事件级联期间，因此改善问题的干预必须在该阶段具有其主要作用。
这里描述的问题的解决方案可以从任一模型中理顺，因为该方法涉及控制产生液滴的最终离子的组成和立即导致它的那些组成以获得最佳电离效率。IE模型更容易解释常见的经验观察到的发生电离抑制的情况，特别是在化学效应占优势的情况下，例如在表面活性剂的存在下。该模型将用于解释在此采用的一般方法。此外，在科学文献中普遍认识到IE模型对于分子量低于几千的所有化合物具有最大的优点，而CR模型主要仅对于几万到几十万amu的非常大的延展蛋白分子具有优点，其中这些分子及其相关溶剂簇的物理尺寸为10nm的数量级。由于绝大多数分析是针对几千分子量以下的化合物，因此IEM更适于解释本发明采用的控制电离抑制的方法。
离子从溶液相释放到气相需要满足的主要条件是液滴中的局部电场超过分析物分子的溶剂化能，从而将其从液体中排出。这可以计算为在1-3V/nm的场强下发生，其需要包含大约10个基本电荷的半径大约10nm的液滴。这种尺寸的液滴当它们达到瑞利极限时通过排出离子而不是较大的蒸发液滴喷射的带电液滴来释放它们的内部库仑应力。
离子从电场集中在半径周围的液滴表面排出。当表面被分析物离子完全占据时，分析物浓度的增加将不会导致离子从液滴中蒸发的速率的增加。给定10-5M溶液中的分子数，计算出这些液滴的表面上每个离子有5nm2的空间。C-C键长为0.15nm的平均有机离子或分子的半径约为1nm，其占据约3nm的空间。离子化抑制现象通过在离子发射液滴表面上竞争空间来解释，该离子发射液滴具有约10纳米量级的半径和超过具有一个或多个分子电荷的有机分子的溶剂化能的内部电场。
分析物离子的团簇及其中性相容剂出现在线性动态范围开始变得平稳且分子离子生成速率随着浓度增加而减慢时刻。当表面被内源性基质组分完全占据时，分析物离子生成随着浓度增加而下降。大于10-4M的浓度最终导致最严重的离子抑制表现，其中根本没有观察到来自溶液的任何组分的信号。这是因为10nm半径的液滴条件从未得到满足。蒸发的液滴变成固体带电残余物，在达到离子发射直径和场之前捕获所有可用的离子。这些所谓的“星体”已经使用新的质谱扫描功能直接观察和测量。
当表面处的场强超过带电物质在溶液中的溶剂化自由能时，它们是原子或分子，否则称为离子，它们将自由地排出到周围气体中，通常氢键合到几个溶剂分子上，并被称为离子簇。这个过程支持了目前对电喷雾过程中形成离子的机制的理解。存在一些微小的变化，但是它们都取决于溶液中的多个离子从中发射的小的高电荷密度液滴，或者如果溶解的离子是大量的并且在液滴的尺寸这样的数量级上，则仅一个离子存在于减损的液滴中。
图4描绘了本发明的一个实施例，其示出了五个主要部件，每个部件具有不同的功能。第一个是样品输送装置，由此可以控制输送的样品量。在该实施例中，通过喷射已知和可控体积的液滴，由将能量传递到流体样品表面的声波爆发(burst)实现样品输送。进入处理区域(即样品处理部件的样品处理室)的样品量可以通过改变声波脉冲的功率、频率或持续时间而改变。通过改变注入量，改变处理区域中的样品的稀释度。可以设想其它样品输送装置，包括通过气动或其它喷射、液体注射、在重力影响下的液体转移、流动液体转移、通过物理运输的固体样品转移、通过浸入液体流中的固体样品转移以及其它已知的用于输送样品的方式来输送液体样品。
第二部件是样品处理部件的样品处理区域或室，在该样品处理区域或室中接收样品，并且将样品的浓度调节为对于电喷雾电离是最佳的。在该实施例中，样品处理部件包括流体输送泵，以提供用于样品处理和输送的流体。进入该区域的传输流体的流量可以随泵而变化，从而改变样品的稀释程度和输送速率。样品处理区域的体积也可以通过改变其几何形状而改变，这将影响样品将遇到的稀释量。这是一种增加或降低稀释比的有效方法，但可能需要替换物理部件或附加的机械链接，这可能不容易适应稀释比的实时快速在线修改。
第三部件包括电离部件，该电离部件提供用于从处理过的样品产生带电液滴的设施，包括气体膨胀区域，该气体膨胀区域用于产生压降以将样品从处理区域吸引到带电液滴产生区域，在该带电液滴产生区域处施加高电场。将高电场施加到带电液滴将放电的样品液滴转换成样品离子。对该气流的控制将允许改变流出处理区域的液体流量，从而提供一种附加的方式来改变处理区域中的稀释程度。
第四部件是大气压电离质谱仪，用于接收样品离子，通过m/z过滤样品离子，并测量产生的离子的量。
第五部件是计算机，其配备有用于解释所产生的信号的数据和算法以及到样品输送装置、流体输送泵和加压气体源的通信链路。在测量信号并基于所产生的分析结果确定电离抑制程度之后，通过调节样品输送装置参数、流体输送泵流量和/或加压气体流量来进行样品的适当稀释。在一些方面，如果这些动作中没有一个能够完全校正抑制，则系统可以计算达到所需稀释度的样品处理区域所需的体积，并且可以手动地更换样品处理区域。
图4的实施例是有用的，这是因为其在输送已知且可再现体积的样品液滴中的速度、可再现地和准确性。在一些方面，该实施例可进一步包括运动部件，该运动部件用于移动包括多个样品井的样品井板，以将期望的样品井定位成与样品处理区域对准。在一些实施例中，定位样品井并且声学地引爆到处理室中所需的时间为每个样品数十毫秒的量级。单个样品可以堆叠在处理室和离子生成点之间的传输线中，其中它们的时间间隔仅受管道中的溶液中分子扩散的限制，在本发明的原型中通常为几百毫秒的量级。这使得能够接近实时地引爆样品、检测其信号、与参考比较以评估抑制、以及重新引爆一定量以在处理室中提供适当的稀释，从而在离子发射液滴中提供正确的条件以用于线性分析物响应并避免抑制效应。
图5A、5B和5C描绘了部件之间的不同几何关系。图5A示出了竖直向上定向的样品处理部件和竖直向下定向的带电液滴产生部件。这允许样品利用重力或其它力沉积在处理部件的处理室中。图5B示出了相同的两个隔室，它们沿相反的竖直方向定向。图5C示出了水平配置的两个隔室。如果样品可以被引入处理区域中并且带电液滴产生部件被定向成使得离子可以通过某种方法到达质谱仪的入口孔径，则可以使用垂直与水平之间的任何角度。
图6(A、B、C和D)示出了具有不共轴布置的流体入口管和出口管的样品处理区域的附加实施例。图6(A)和图6(B)示出了单管或对接的2根管，其线性排列或弯曲，具有开口以允许样品进入处理区域。在一些方面，处理室可包括具有孔径的单个管，所述孔口暴露流动通过所述管的处理流体。图6(C)示出了彼此平行布置的入口管和出口管。图6(D)示出了两个管共线地布置，在它们之间具有间隙，以便然后限定产生样品处理区域。在一些方面，可以提供平坦的凹槽表面，以通过用疏水材料涂覆表面来限制流体。在一些方面，处理区域可以不由壁来限定边界，并且当汇集的液体在2个管之间传输时，仅受汇集的液体在表面上的表面张力的限制。也可以考虑处理区域的其它实施例，例如使用封闭在处理室中的彼此接近或远离的2个管。一种处理室为开放槽的形式，具有供应处理流体的供应管及从槽中排出处理流体的排放管。
在一个实施例中，由气体压力脉冲产生的样品液滴迫使样品液滴通过样品井中的孔径进入处理区域。纳升体积的液滴可以被分配，并且引入处理区域的体积由压力、频率和脉冲持续时间控制。类似地，由快速响应电机驱动的注射器或基于压电的分配器可用于输送和改变进入处理区域的样品体积。也可使用较大体积的分配装置，例如移液管，只要在处理室中可控制分配的体积和稀释比即可。
图7(A、B、C和D)示出了通过包括在本发明中的输送装置引入样品的方法的示例性实施例，图7(A)示出了使用通过样品井传输并聚焦在表面上的声能将液滴发射到处理区域中。在低纳升体积范围内的样品液滴被推进到该区域中。可以使用不同的能量、频率或爆发速率的值来改变液滴体积。以高速率发射连续的液滴将在它们被输送到电离区域之前在处理区域中使它们聚结。这是改变输送至电离区域的样品量的另一种方法。
图7(B)示出了样品处理区域的垂直取向，以接收更实际地操作为沿重力方向下落的样品液滴引入系统。一种方法是在包含井的样品的底部中具有直径为数十微米量级的孔，并且利用施加到样品储存器的气体压力脉冲将样品液滴通过孔径排出。利用这种方法，可以将样品阵列提供给系统用于分析，例如微量滴定井板中的样品。
图7(B)还示出了样品输送选项，其中样品通过机械力通过孔径的管分配，例如具有由快速步进电机驱动的活塞的注射器，或者通过使用压电元件的振动从而产生液滴。液滴也可以从保持在一定电压的管的端部产生，使得处理室的入口处于足够不同的电压，以在两者之间产生高电场。
图7(C)示出被输送到固体基板表面的处理区域的样品。由玻璃、塑料或木材制成的一次性取样装置例如可具有吸收液体样品的组分例如血液的涂层。高孔隙率的滴珠(bead)可以粘附到这些取样装置上，或者用磁力附着，所述磁力可以从相对大体积的样品中吸附大量的目标分析物。释放到处理区域中的量的控制可以通过控制样品暴露于处理区域中的流体的时间量来完成。或者，可通过改变处理区域中流体的组成来控制释放量。将流体输送到该区域的二元泵可以以步进或逐渐梯度的方式调节组成，以控制释放的量并将基质组分与分析物分离，因为它们将在不同的溶剂组成下从表面洗脱。
图7(C)描绘了另一种方式，通过该方式，当样品是固体或被吸附到表面上时，可以实现对沉积到处理室中的样品量的控制。通过用2个或更多个泵调节处理流体的组成，可以修改洗脱强度以除去不需要的组分并选择性地洗脱目标化合物。这以受控的方式有效地减少了到室的总样品负载。这种方法的更复杂的版本是输送组成随时间变化的逐渐梯度的洗脱溶剂，有效地最小化电离过程期间的样品负载。这具有附加的益处，即当存在相同质量的同重素并且无法用质谱仪区分时，提供样品组分的一些色谱分离是特别重要的。所有上述内容都可以在将其与已知不会发生抑制的样品进行比较之后响应于来自质谱仪的信号而改变。
图7(D)是图7(C)的变型，其中固体采样表面是膜或纸。一种用于分析的采样和存储血液的常用方法是在纸上干燥。该纸可用于直接将样品输送至该系统，并通过使用可变洗脱时间或可变洗脱溶剂组成方法来控制释放量。
也考虑用于输送样品的其它实施例，例如使液体样品流动以通过输送装置输送到处理室。
图8描绘了通过电喷雾处理导致生成离子的事件序列。本体流体的电解充电和气体雾化产生了初始带电液滴。样品组成对发生在本体流体上的这些过程没有可测量的影响，因此在这个阶段对离子生成的抑制不起作用。
这些液滴开始蒸发并非常迅速地损失中性溶剂和其它挥发性组分，从而进入该方法的下一阶段。在瑞利极限，每个液滴中的内部电场超过表面张力，导致其分裂和伴随进一步蒸发的卫星式带电液滴生成以及级联的库仑爆炸从而释放焓应力。液滴的稳定性与其半径和化学组成有关。在该过程的这个阶段，将液滴保持在一起的表面张力低于由内部电荷和半径产生的包围每个液滴的局部电场。在瑞利极限处可获得的电场力大大超出以及由于溶解的组分的液滴表面的稳定性，所述溶解的组分在10-5M浓度和更高的浓度下增加了其粘度和表面活性性质。因此，抑制效果不是由于在液滴尺寸减小过程的该库仑爆炸阶段中的干扰。
图9(A、B和C)示出了离子发射液滴在图2中的动态范围曲线的线性(区域A)、非线性(区域B)和抑制部分(区域C)期间的物理状态，在第一种情况下，信号与量成线性比例，液滴半径≤10nm，并且表面处电场＝109V/m，表面位点是空的，并且随着溶质浓度增加而被占据。在非线性条件下，表面是拥挤的，防止了信号随着浓度增加而成比例地增加。在严重抑制期间，没有获得10nm的液滴。溶质浓度足够高，以致形成高荷电固体残余物并且不发射离子。
图9(A)描绘了当分析物和量之间的线性响应低于10-5M时，液滴中的溶液条件。液滴表面具有用于带电分子占据的可用空间。与质谱仪信号和采样装置连通的处理室、泵和气体承担在样品分析期间保持这种理想状态。
图9(B)说明在10-4M时，表面被完全占据，并且分析物内部浓度的进一步增加不会引发增加信号。表面活性化合物在产生这种状态时特别有效，该状态产生其它类型分子不能渗透的屏障。
图9(C)示出了在达到离子发射条件之前，在甚至更高的浓度下，液滴开始形成固体残余物。发生严重的抑制，离子生成下降并完全消除。m/z比超过质谱仪可测量范围的大荷电残余物产生，但由于这个原因，表征它们就成为问题。最近，对串联四极质谱仪的新型修改已经证明了检测和表征这些所谓的星体的能力，证明了它们的存在并且增加了对围绕电离抑制现象的理论(Schneider，Yang，Covey)的确切信用。
图10是比较在复杂生物样品中(试验A中的血浆)取样维拉帕米(verapamil)作为分析物和在试验B中在纯水中取样相同分析物的试验分析运行的比较图，对于该实施例，维拉帕米样品在处理区域中通过处理流(含0.1％甲酸的MEOH)的稀释因子为～4000x。
试验A提供的数据显示在复杂的生物样品(血浆)中没有来自该系统的信号抑制。在该例中，预期将未加工的血浆直接注入电喷雾离子源中会导致严重的抑制效应。通常的实践是进行广泛的纯化和/或色谱分离，以便使用电喷雾离子源分析血浆。然而，出乎意料地，图10中显示利血平的信号相对于水中的参考标准(试验B)不受血浆基质影响(试验A)。处理室和传输线中的稀释因子为约4000倍，将离子发射液滴的条件从内源性化合物的表面饱和点移动到表面位点保持未占据且可用于从样品无阻碍发射离子的点。
在图10的实例(图面A)中，利用为连续采样运行输送的血浆基质中的体积增加的维拉帕米来实施多个采样运行。如图所示，对于每次采样运行所检测的离子信号以对每次采样运行所输送的增加的血浆的大致线性响应而增加。作为对照，图10(图面B)示出了使用水中的维拉帕米按照相同方案实施的多个取样运行。如所示，图10(B)中所示的无基质样品的离子信号响应对应于图10(A)中所示的有基质样品产生的离子信号响应。如果存在由图10(A)中增加的浓度引起的基质效应，则预期图10(A)(基质)中的分析结果将示出比图10(B)(无基质)中产生的分析结果更低的信号水平。
从这些结果可以观察到，通过将检测到的水的离子信号与来自血浆中的分析物的信号进行比较，分析物浓度在线性范围内，没有抑制的证据。
图11是说明检测和校正发酵液培养基中抑制作用的数据图。来自5nL注射甲硫氨酸的预期信号是对其预期的40％。稀释比为1650/1，将1nL(例如20％浓度)再注入处理区域产生与预期相当的信号并且是5nL信号的50％而不是预期的20％。将注入量降低到1nL使信号回到线性校准区域，稀释比为8250/1。
图12A是在采样运行期间离子信号的图，其示出了该过程的实时特性。每样品采集速率为＜1秒。因此，抑制的检测和校正发生在几秒时间的时间帧内。
图12B是12A中所示分析数据的特写图。
图13是示出用于检测离子抑制的系统的实施例的简化示意图。图13的系统包括用于将抑制参考标准引入捕获探针的溶剂输送流中的装置。控制器可操作以检测由质谱仪产生的分析信号中抑制参考标准的存在。在操作期间，随着分析物引入捕获探针，控制器可操作以通过评估抑制参考标准信号来检测离子抑制。抑制参考标准信号从初始值的抑制，即在没有分析物引入的情况下信号偏离测量信号，表明引入的分析物导致离子抑制。然后，控制器可操作以施加校正动作，例如通过降低引入捕获探针的分析物的体积或频率，增加通过捕获探针的溶剂流速等。
图14是示出用于校正分析结果中的离子抑制的方法的实施例的图。例如，可以使用类似于图13的系统来执行图14的方法，在该方法中，可以评估抑制参考标准信号的偏移的幅度以获得对发生了多少抑制的定量估计。然后，可以基于该定量估计，通过控制器采取校正措施。
在一些方面，校正措施可以包括例如调节系统的一个或多个操作参数的控制器。例如，样品引入体积或频率、溶剂流速等。在一方面，可以基于定量估计来选择一个或多个操作参数。在一方面，可以基于定量估计来确定应用于一个或多个操作参数的校正程度。例如，对于抑制参考标准信号的小偏移，可以对样品引入(液滴尺寸或频率)、溶剂流速等进行相对小的调整。在大偏移的情况下，可以进行相应的较大调整以校正离子抑制。以这种方式，可以以比盲校正方法更高的效率和更少的试错法来校正离子抑制条件。另外，基于从下一次测量评估的抑制参考标准信号，具有校正的操作参数的下一次测量可以确认没有或具有很少的离子抑制。
在一些方面，校正措施可以包括控制器对系统进行的测量进行计算测量调整。在此实施例中，并非以经调整的操作参数重新执行测量，而是可基于定量估计来调整具有所检测的离子抑制的原始测量以产生校正所检测的离子抑制的经调整的测量结果。
作为示例，可以评估来自抑制参考标准信号的负峰值面积。可以将负峰值面积与校准曲线进行比较，以确定从测量中“缺失”的分子的数量。然后，可以将该值加回到包括分析物信号的测量信号，以校正离子抑制。在一些方面，可以提供峰值阈值，其中仅在所检测的离子抑制低于阈值的情况下应用校正。在所检测的离子抑制高于峰值阈值的情况下，可以重复测量，同时调整操作参数，如上所述。

Claims (22)

1.一种产生带电液滴的装置，所述带电液滴的组成被优化以通过电喷雾产生离子，所述装置包括：
样品输送装置，其操作以将样品组分从液体样品转移至处理室，
通过沉积有样品的处理室的流动液体流，
控制器，其可操作以控制所转移的样品的量，
传输管，包含样品的流动液体通过该传输管被引导到在出口处具有高电场的电喷雾发射器，
在电喷雾发射器周围的膨胀气体流，在出口处产生压降，以及，
质谱仪，其用于测量从所述发射器散发的所述带电液滴产生的离子的数目；
其中所述样品在处理室和传输流体中的稀释度为100至10,000倍。
2.根据前述权利要求中任一项所述的装置，其改变被引导到处理室中的样品液滴体积。
3.根据前述权利要求中任一项所述的装置，其改变被引导到处理室中的样品液滴生成的频率。
4.根据前述权利要求中任一项所述的装置，其通过控制固体表面在液体样品中花费的时间来改变从固体表面引入到处理室中的样品的量。
5.根据前述权利要求中任一项所述的装置，其通过控制固体表面在处理流体中花费的时间来改变从固体表面引入到处理室中的样品的量。
6.根据前述权利要求中任一项所述的装置，其通过控制与处理室中的固体表面接触的处理流体的组成来改变从固体表面引入到处理室中的样品的量。
7.根据前述权利要求中任一项所述的装置，其改变处理室中的流体的流量。
8.根据前述权利要求中任一项所述的装置，其改变雾化气体的流量。
9.根据前述权利要求中任一项所述的装置，进一步操作以确定注入的样品的量和质谱仪中产生的信号之间的关系，并将其与已知的正常关系进行比较。
10.根据权利要求9所述的装置，如果样品量和信号之间的关系与正常的不同，则进一步操作以将引入处理室的样品的量调节到另一值。
11.根据权利要求9所述的装置，如果样品量和信号之间的关系与正常的不同，则进一步操作以将样品液滴频率调节到另一值。
12.根据权利要求9所述的装置，如果样品量和信号之间的关系与正常的不同，则进一步操作以将传输流量调节到另一值。
13.根据权利要求9所述的装置，如果样品量和信号之间的关系与正常的不同，则进一步操作以将雾化气体流量调节到另一值。
14.根据权利要求9所述的装置，如果样品量和信号之间的关系与正常的不同，则进一步操作以将固体样品与处理室中的流体接触的时间量调节到另一值。
15.根据权利要求9所述的装置，如果样品量和信号之间的关系与正常的不同，则进一步操作以将处理室中与固体样品接触的溶剂的组成调节到另一值。
16.一种用于调节带电液滴的组成的方法，所述带电液滴产生气相离子以补偿其组成在最佳离子生成所需的组成的范围之外的样品，所述方法通过以下步骤进行：
从液体样品产生样品液滴，
将所述样品液滴引入流动的液体流中，
将所述流动的液体流中的所述样品液滴稀释100至10,000倍，以及
将所述流动的液体流和稀释的所述样品液滴引入电喷雾电离质谱仪中，以获得代表所述样品的组分的信号。
17.根据权利要求16所述的方法，其通过增加样品液滴体积来增加引入的样品的量，并确定引入的样品的量和质谱仪信号之间的关系。
18.根据权利要求16所述的方法，其通过增加样品液滴引入的频率来增加引入的样品的量，确定引入的样品的量和质谱仪信号之间的关系。
19.根据权利要求17或18所述的方法，其将引入的样品的量和质谱仪信号之间的关系与在用于从带电液滴进行理想离子生成的溶液组成条件下预定的样品量相对信号的校准曲线进行比较。
20.根据权利要求16所述的方法，其通过降低液滴体积来减少引入的样品的量，直到引入的样品的量和质谱仪信号之间的关系等同于样品量相对信号的理想校准曲线的关系。
21.根据权利要求16所述的方法，其通过降低样品液滴引入的频率来减少引入的样品的量，直到引入的样品的量和质谱仪信号之间的关系等同于样品量相对信号的理想校准曲线的关系。
22.根据权利要求16所述的方法，其增加传输流体流量，直到引入的样品的量和质谱仪信号之间的关系等同于样品量相对信号的理想校准曲线的关系。
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